埃茲蛋白特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進展▲

李 翡 鄭 偉 嚴 謹 王燦燦 賀豐杰

(1 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科，咸陽市 712000，E-mail：13595024@qq.com；2 西安市職工大學工會干部培訓部，西安市 710068；3 陜西中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，咸陽市 712046)

綜 述

埃茲蛋白特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進展▲

李 翡1鄭 偉2嚴 謹3王燦燦1賀豐杰1

(1 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科，咸陽市 712000，E-mail：13595024@qq.com；2 西安市職工大學工會干部培訓部，西安市 710068；3 陜西中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，咸陽市 712046)

埃茲蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，本文對埃茲蛋白的結(jié)構(gòu)與分布、活化及調(diào)節(jié)等特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系進行綜述，以期能對腫瘤轉(zhuǎn)移的機制研究提供信息基礎(chǔ)，進而發(fā)現(xiàn)新的治療靶向，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移過程。

埃茲蛋白；腫瘤；轉(zhuǎn)移；綜述

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的特征之一，這一過程涉及多種復雜的生物學變化。研究發(fā)現(xiàn)，超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]，因此腫瘤轉(zhuǎn)移成為腫瘤治療的重點和難點。2005年有學者在兩個相對獨立的研究中，均發(fā)現(xiàn)埃茲(Ezrin)蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)[2]。這一發(fā)現(xiàn)讓我們對腫瘤轉(zhuǎn)移又有了更進一步的了解。Ezrin蛋白是一種膜-細胞骨架連接蛋白(Ezrin-radixin-moesin，ERM)，在人類多種腫瘤組織中的表達均增強，它通過與細胞黏附分子相互作用，調(diào)節(jié)細胞-細胞和細胞-基質(zhì)的黏附，參與腫瘤信號的轉(zhuǎn)導途徑和腫瘤細胞的吞噬作用等機制，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程。本文就Ezrin蛋白的特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系作一綜述。

1 Ezrin蛋白的結(jié)構(gòu)與分布

20世紀80年代，有學者在研究小腸黏膜細胞刷狀緣微絨毛細胞骨架的主要成分時，首次發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白；并隨后發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白與膜突蛋白、根蛋白共同組成了緊密連接蛋白家族，即ERM[3]。ERM蛋白存在于所有多細胞動物的基因組中，在已知單細胞動物的基因組中未見表達；在脊椎動物中這3種蛋白均表達，而僅有1種蛋白表達于其他物種。ERM家族成員間具有相當高的相似性，它們均具有將質(zhì)膜和肌動蛋白微絲連接起來的功能，這對于各種上皮細胞頂部結(jié)構(gòu)的形成是必需的。Ezrin蛋白是ERM家族中最重要的成員，是研究EMR家族的焦點。Ezrin蛋白是細胞骨架與細胞膜之間的連接蛋白，對細胞膜區(qū)域的整合和穩(wěn)定性起到結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控的作用，其參與了微絨毛的形成及細胞形態(tài)的維持、細胞運動及黏附、細胞骨架的重塑及細胞信號轉(zhuǎn)導過程，且可以作為膜的有機體和連接體連接細胞膜與細胞骨架。有研究表明它與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的關(guān)系甚為密切，并且一直被認為是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子[4]。

Ezrin蛋白由VIL2編碼，基因位于染色體6q25.2-q26，長約24 kb，包含13個外顯子。Ezrin蛋白由586個氨基酸組成，其分子量為81 kDa。主要由3部分組成：1個高度保守的球形氨基酸末端(N端)與膜相連，結(jié)合細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule， ICAM)-1、ICAM-2、細胞表面跨膜糖蛋白(CD44)、高度糖基化的i型跨膜糖蛋白(CD43)等細胞黏附分子；中間是伸長的a-螺旋結(jié)構(gòu)；此外是帶正電的羧基端(C端)肌動蛋白結(jié)合區(qū)域，含有1個蘇氨酸殘基(Thr567)，是Ezrin蛋白磷酸化最重要的活化位點[3]。目前已知的3種激酶，包括細胞信號轉(zhuǎn)導相關(guān)分子(Rho)激酶、蛋白激酶Ce、蛋白激酶Ca均可使蘇氨酸殘基磷酸化[5]。

Ezrin蛋白在多種類型的細胞中均呈陽性表達，但是表達量的多少與組織器官類型有關(guān)，如在肌肉、心、腦等組織中呈低表達，在骨髓、甲狀腺、淋巴結(jié)、脾臟中呈中等表達，而在胃、肺、胰腺、腎、小腸等組織中呈高表達[6]。Ezrin蛋白主要分布在細胞肌動蛋白表面結(jié)構(gòu)，如小腸細胞刷狀緣及毛細胞硬纖毛等，這些結(jié)構(gòu)一旦有缺失則會對細胞的正常功能產(chǎn)生影響[7]。在正常細胞中，Ezrin蛋白的主要與微絨毛形成、分裂時收縮環(huán)的形成、黏附定位等過程相關(guān)。在腫瘤細胞中，Ezrin蛋白可彌漫性分布在胞膜和胞漿。Ezrin蛋白亞細胞定位改變機制尚未闡明，其可能與磷酸化有關(guān)。亞細胞定位改變對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移等具有非常重要的作用。

2 Ezrin蛋白的活化與調(diào)節(jié)

Ezrin蛋白在細胞內(nèi)有多種存在形式，大多數(shù)均以單體的形式存在于細胞質(zhì)中，其羧基端與氨基端結(jié)構(gòu)域可進行分子內(nèi)交聯(lián)，產(chǎn)生一個閉合靜止的構(gòu)象。在這種存在形式下，Ezrin蛋白與膜蛋白以及肌動蛋白的結(jié)合位點被遮蓋，需要活化成開放構(gòu)象。但到目前為止，Ezrin蛋白從閉合構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放構(gòu)象的具體機制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白與磷脂酞肌醇-4，5-二磷酸結(jié)合，Ezrin蛋白C端的結(jié)合區(qū)蘇氨酸磷酸化，以及Ezrin蛋白N端酪氨酸磷酸化等方式均可使Ezrin蛋白活化。除了單體形式以外，細胞中還有Ezrin蛋白的二聚體以及寡聚體，同樣也是失活狀態(tài)[8]。

Ezrin的生理功能包括參與上皮細胞的遷移以及形態(tài)學發(fā)生、信號的傳導，以及調(diào)節(jié)細胞-基質(zhì)、細胞-細胞的黏附作用等。但Ezrin蛋白發(fā)揮作用需要“活化”，而其活化過程有賴于自身調(diào)節(jié)，其中包括磷酸化以及 Rho三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)酶反饋調(diào)節(jié)?；罨驟zrin蛋白的N端與膜蛋白相連接，C端與纖維狀肌動蛋白(fibros actin，F(xiàn)-actin)相結(jié)合，致使信號傳導通路啟動以及各種膜形態(tài)發(fā)生變化[9]。相關(guān)遺傳學研究以及體外細胞培養(yǎng)實驗均表明，Ezrin蛋白不僅參與形成上皮細胞頂部結(jié)構(gòu)，還參與此部分細胞功能；其作用方式主要為肌動蛋白細胞骨架整合以及膜蛋白傳遞作用。當前的爭議主要為Ezrin蛋白對膜蛋白的生理學功能調(diào)節(jié)[10]。我們推測，其對膜蛋白的調(diào)節(jié)作用可能不是單方面的，而Ezrin蛋白與膜蛋白的連接包括直接連接即黏附分子連接，以及非直接連接即與多種膜蛋白之間的相互作用，后者中有調(diào)節(jié)蛋白的介導，屬于Na+-H+交換的調(diào)節(jié)因子家族。

3 Ezrin蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機制

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個非常復雜的過程。惡性腫瘤細胞形成轉(zhuǎn)移灶需一系列緊密相連的步驟：脫離原發(fā)腫瘤灶；侵入周圍組織；進入血管、淋巴管或者體腔；逃避預防離巢凋亡和免疫系統(tǒng)的攻擊；逸出血管、淋巴管停留于靶器官上；在新的環(huán)境中增殖從而形成轉(zhuǎn)移灶[11]。Ezrin蛋白作為膜-細胞骨架的連接分子，不僅在結(jié)構(gòu)上起支持作用，并且參與細胞多種功能的調(diào)節(jié)，例如細胞的形態(tài)、運動、黏附、血管生成、腫瘤細胞侵襲以及轉(zhuǎn)移等。Ezrin蛋白參與腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機制如下。

3.1 Ezrin蛋白參與腫瘤信號的傳導 很多與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的分子都是通過對信號傳遞過程的影響而發(fā)揮作用的。Ezrin 作為腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，在細胞表面轉(zhuǎn)移相關(guān)分子與細胞信號傳導系統(tǒng)之間建立起重要的聯(lián)系，從而將轉(zhuǎn)移信號傳導至細胞內(nèi)，并進一步傳至核內(nèi)，參與調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移[12]。Ezrin蛋白的過度表達能夠破壞正常細胞內(nèi)的信號傳遞網(wǎng)絡平衡，主要涉及相關(guān)受體酪氨酸蛋白激酶以及Rho等傳導途徑。Ezrin蛋白的具體激活途徑是由Rho介導的，但Ezrin 蛋白在Rho的自調(diào)節(jié)反饋通路中同樣起調(diào)節(jié)作用[13]。Rho為Ezrin蛋白活性的正性調(diào)節(jié)劑，活化后的 Rho GTP酶通過激活效應激酶致使Ezrin蛋白磷酸化，同時，Ezrin蛋白對于Rho的多種功能起調(diào)節(jié)作用。Rho二磷酸鳥苷(guanosine diphosphate，GDP)為Rho活性的負調(diào)節(jié)因子，其可解離Rho GDP解離抑制因子(GDP dissociation inhibitor，GDI)，與失活狀態(tài)的Rho蛋白結(jié)合從而抑制核普酸交換；而Rho GDI與Ezrin蛋白結(jié)合后可釋放出失活的Rho，促使GDP轉(zhuǎn)化GTP，而引起Rho活化[14]。因此，Ezrin蛋白過度表達以及Rho GDI的解離，可能使膜上的轉(zhuǎn)移相關(guān)信號通過與Rho相關(guān)的信號通路得到擴大，提示與 Rho相關(guān)的細胞表面信號途徑的調(diào)節(jié)異常在腫瘤轉(zhuǎn)移中是非常重要的。研究還發(fā)現(xiàn)很多轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子參與Rho信號傳導的級聯(lián)反應，Ezrin蛋白的過度表達可解離 Rho GDI從而破壞了細胞信號的平衡，將c-Met或CD44受體等表面分子的促轉(zhuǎn)移信號放大，以促進腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移[15]。

近來有研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白與Fas也存在相關(guān)性，Ezrin蛋白介導肌動蛋白細胞骨架與Fas的連接，F(xiàn)as-Ezrin連接的改變將有助于腫瘤細胞抵抗細胞凋亡[16]。

3.2 Ezrin蛋白與黏附分子之間的相互作用 黏附分子是最重要的相關(guān)蛋白，細胞表面糖蛋白CD44是關(guān)鍵的細胞黏附分子，其可能通過促使腫瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞以及細胞外基質(zhì)的黏附、腫瘤細胞骨架蛋白的聚集和分布、腫瘤細胞向基質(zhì)侵襲等，從而干擾腫瘤細胞的運動和遷徙能力，多方面的復合作用可能影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的形成。研究結(jié)果表明，腫瘤細胞的表面有很多CD44異構(gòu)體的存在，此異構(gòu)體可能導致腫瘤的轉(zhuǎn)移[17]。Ezrin蛋白參與細胞骨架形成，CD44作為腫瘤啟動因子通過其胞漿尾部與Ezrin蛋白結(jié)合，形成一種復合物，共同參與腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導[18]，而此復合物對于正常或者不正常的細胞均能產(chǎn)生不良的影響，尤其是對腫瘤細胞的影響，能夠增加腫瘤內(nèi)皮細胞間的遷移、黏附，誘導細胞內(nèi)信號的傳遞，進而導致腫瘤進展、轉(zhuǎn)移。

3.3 核糖體S6激酶1(ribosomal protein S6 kinase 1，S6K1)、4E-結(jié)合蛋白1(4E-binding protein，4E-BP1)以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)等其他途徑 研究顯示，Ezrin蛋白的增加與惡性膠質(zhì)細胞瘤的侵襲性有關(guān)[4]。Ezrin蛋白表達的強弱能夠為星狀細胞瘤和少突星狀細胞瘤的臨床分期提供可靠依據(jù)[19]。Ezrin蛋白的增加對于乳腺癌 、前列腺癌 、子宮內(nèi)膜癌、骨癌的轉(zhuǎn)移而言，是必不可少的因素[17，20-22]。有關(guān)研究表明，Ezrin蛋白相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移行為和蛋白激酶B(Akt)依賴mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶/真核啟動因子4E-BP1的途徑之間具有明顯的相關(guān)性。使用RNA干擾(RNA interference，RNAi)和反義核酸技術(shù)來抑制Ezrin蛋白的表達，或者通過負顯性功能突變體可導致S6K1和4E-BP1表達以及磷酸化水平的降低[23]。使用MG132核糖體抑制劑從而逆轉(zhuǎn)反義核酸來介導S6K1和4E-BP1的表達，但是不能影響Ezrin蛋白對S6K1和4E-BP1的磷酸化。而使用同類物細胞周期抑制劑-779和雷帕霉素以阻斷mTOR途徑，可致使實驗性肺轉(zhuǎn)移的抑制[24]。這些結(jié)果均表明，阻斷mTOR、S6K1以及4E-BP1途徑可能將是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶點。

4 Ezrin蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移的體外研究

目前，關(guān)于Ezrin蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移的體內(nèi)、外研究資料仍較為局限。一些體外實驗結(jié)果提示，Ezrin蛋白可能為腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子。其中Chambers等[16]發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在高侵襲性鼠骨肉瘤細胞中的表達水平是低侵襲性鼠骨肉瘤細胞的3倍，通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)染全長反義Ezrin蛋白來抑制蛋白表達，絲裂原活化蛋白激酶以及Akt的磷酸化活性均降低[25]。Yu等[26]將Ezrin蛋白穩(wěn)定高表達水平的橫紋肌肉瘤細胞株轉(zhuǎn)染入裸鼠，結(jié)果顯示野生型Ezrin蛋白的表達明顯提高了肺轉(zhuǎn)移能力；相反，將Ezrin蛋白的突變體T567A轉(zhuǎn)染入高轉(zhuǎn)移細胞株RMs14并且導入裸鼠，可導致肺轉(zhuǎn)移能力下降約10倍[27]。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)Ezrin 蛋白的過表達與肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移呈正相關(guān)，且Ezrin蛋白的表達下調(diào)抑制了高轉(zhuǎn)移潛能細胞系的侵襲能力。卵巢組織中，Ezrin蛋白在正常的卵巢上皮組織呈低表達，而在卵巢癌組織中呈高表達，并且其高表達與不良預后相關(guān)[29-30]。

另有研究顯示，Ezrin蛋白的過度表達可能有助于腫瘤的進展以及轉(zhuǎn)移。其中，Chambers等[16]發(fā)現(xiàn)，兒童骨肉瘤中，Ezrin蛋白低表達的患者與高表達的患者相比，轉(zhuǎn)移復發(fā)的風險性低80%。一項有關(guān)子宮內(nèi)膜癌的研究表明，子宮內(nèi)膜癌組織中的Ezrin蛋白表達明顯高于正常對照組，同時發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白的定位也有不同，非腫瘤組織中Ezrin蛋白主要定位胞漿；而腫瘤組織中，胞膜及胞漿均有表達[31]。并且有轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞中，蛋白主要表達于胞膜，提示定位的改變與腫瘤的轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。隨后在有關(guān)結(jié)腸癌的研究中也同樣發(fā)現(xiàn)蛋白定位的改變，在正常的結(jié)腸黏膜組織中Ezrin蛋白主要定位于胞膜上，而腫瘤組織中則主要定位于胞漿[32]。Ezrin蛋白在卵巢上皮性腫瘤組織中出現(xiàn)高表達，并且在有轉(zhuǎn)移的組織中其表達水平更高[33]。Watanabe等[34]發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在多數(shù)前列腺癌中都有表達，并且被認為是不良的預后因素，然而有趣的是，Ezrin蛋白在良性的移行上皮以及儲精囊組織中也呈高水平表達，提示可能Ezrin蛋白不僅與前列腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且在良性反應過程和正常前列腺上皮中也同樣起著作用。

總之，Ezrin蛋白的過量表達已被證實與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而，Ezrin蛋白在不同腫瘤轉(zhuǎn)移中的表達不完全一致：在大多數(shù)有轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中呈高表達，但是在少數(shù)有轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中卻呈低表達，例如宮頸癌[35]。此外，Tseng等[36]發(fā)現(xiàn)，在食管癌組織中Ezrin蛋白表達水平與腫瘤細胞增殖能力呈負相關(guān)，提示可能Ezrin蛋白在食管癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起某種抑制作用，但是，這一結(jié)果與Tseng等[36]之前對食管癌細胞系中Ezrin蛋白表達情況的研究結(jié)果相悖。在活體內(nèi)，Ezrin蛋白幾乎僅表達于上皮細胞，而在體外，卻幾乎能表達于所有培養(yǎng)細胞。這說明，不同的細胞系、腫瘤組織以及活體組織中Ezrin蛋白的功能是有差異的，但是確切的機制目前尚不清楚。我們期待能在對Ezrin蛋白進一步的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的新機制，進而發(fā)現(xiàn)新的治療靶向，阻斷腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程，從而提高腫瘤患者生存率和生存質(zhì)量。

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國家自然科學基金(81173290)；陜西省咸陽市科技計劃項目(2014K04-19)；陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑研究課題(2014-09)

李翡(1985～)，男，碩士，講師、主治醫(yī)師，主要研究方向：子宮異常出血性疾病研究，腫瘤發(fā)生的研究。通信作者：賀豐杰(1958～)，男，本科，教授、主任醫(yī)師，研究方向：子宮異常出血性疾病研究，腫瘤發(fā)生的研究，E-mail：307628088@qq.com。

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0253-4304(2016)06-0829-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.06.21

2015-12-06

2016-02-21)