肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張馳豪，羅蒙

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·文獻(xiàn)綜述·

肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張馳豪，羅蒙

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 普外科，上海 201999）

［摘 要］肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是指在嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的腎衰竭，但腎臟本身并無(wú)器質(zhì)性損害，故又稱功能性腎衰竭。Sherlock和Epstein等早在20世紀(jì)50年代至70年代陸續(xù)闡述了HRS的發(fā)病機(jī)制主要是全身血流動(dòng)力學(xué)的改變，表現(xiàn)為外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張，心輸出量相對(duì)不足和有效循環(huán)血容量減少。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被進(jìn)一步激活，最終導(dǎo)致腎皮質(zhì)血管強(qiáng)烈收縮，腎小球?yàn)V過(guò)率減少。自此以后，針對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制方面的研究也逐漸深入，這為臨床上給予HRS患者更為針對(duì)性的治療提供了可靠的理論基礎(chǔ)。但目前關(guān)于HRS的發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚，研究主要集中于外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張、心功能下降、腹腔內(nèi)高壓、肝腎反射和腎上腺功能不全等方面。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)就肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制作一綜述。

［關(guān)鍵詞］肝腎綜合征；高血壓，門靜脈；肝硬化；動(dòng)脈擴(kuò)張；發(fā)病機(jī)制

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是終末期肝病患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由于腎臟本身并無(wú)器質(zhì)性改變，故又稱功能性腎衰竭［1-2］。經(jīng)調(diào)查，大約有35%～40%終末期肝硬化伴腹水的患者將會(huì)并發(fā)肝腎綜合征［3］。其臨床特點(diǎn)包括肝、腎功能衰竭，全身循環(huán)系統(tǒng)紊亂，內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)激活。HRS的直接致病因素是腎血管的強(qiáng)烈收縮，而這種改變?cè)缭诟尾〕跗诰鸵呀?jīng)出現(xiàn)。研究顯示，經(jīng)多普勒超聲提示腎動(dòng)脈存在收縮的患者，在隨訪期間更容易發(fā)生HRS［4］。至于腎臟血管收縮的具體原因，過(guò)去我們認(rèn)為是由外周血管擴(kuò)張所致，但目前發(fā)現(xiàn)心功能異常也發(fā)揮了部分的作用。現(xiàn)就HRS發(fā)病機(jī)制方面作一綜述。

1 外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張

Schrier等［5］認(rèn)為肝腎綜合征是內(nèi)臟動(dòng)脈過(guò)度擴(kuò)張的嚴(yán)重后果，并且加快了病程的進(jìn)展。肝硬化初期，門靜脈壓力輕度升高，導(dǎo)致多種血管擴(kuò)張因子產(chǎn)生，比如一氧化氮、一氧化碳、內(nèi)源性大麻素等。在此基礎(chǔ)上，全身血管阻力輕度下降，但很快通過(guò)提高心輸出量得以代償，由此將動(dòng)脈血壓和有效循環(huán)血容量控制在正常范圍［1，6］。隨著疾病的進(jìn)展和門脈壓力的持續(xù)升高，腸道黏膜的屏障作用逐漸減弱，腸道細(xì)菌出現(xiàn)了轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子和內(nèi)毒素激活一氧化氮合酶，促使外周血管進(jìn)一步擴(kuò)張［5］。除此之外，門體分流將一部分舒血管因子經(jīng)側(cè)支循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)中，使其直接作用于外周血管。另外，VEGF、PDGF等促血管增生介質(zhì)的釋放可通過(guò)誘導(dǎo)肝內(nèi)、肝外新生血管生成進(jìn)一步加重外周血管的擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少、血壓降低，從而激活位于頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓上的壓力感受器激活，反射性地興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血壓恢復(fù)或接近正常，同時(shí)伴有水鈉潴留和腹水的形成［4］。疾病的后期抗利尿激素也開(kāi)始分泌，出現(xiàn)了稀釋性低鈉血癥［7-8］。但此時(shí)血壓和有效血容量的維持是高度依賴于上述的代償機(jī)制，且機(jī)體對(duì)這些縮血管介質(zhì)的敏感性也大大下降。動(dòng)脈血壓只能通過(guò)收縮腎臟、皮膚、骨骼肌等臟器的血管進(jìn)行維持［8］。腎血管的長(zhǎng)期收縮將導(dǎo)致腎臟低灌注，嚴(yán)重影響腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟的排鈉能力，臨床上表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥和血肌酐升高。

2 心功能下降

高動(dòng)力血流狀態(tài)是終末期肝硬化病理生理發(fā)展過(guò)程中的一大特點(diǎn)，表現(xiàn)為：心排出量增加，外周阻力血管擴(kuò)張以及平均動(dòng)脈血壓降低。這種高動(dòng)力循環(huán)作為一種代償機(jī)制，在一定程度上可以緩解體內(nèi)有效血容量不足所帶來(lái)的不利影響。但是在肝硬化的后期，盡管交感神經(jīng)系統(tǒng)較前有了進(jìn)一步激活，患者的心率卻并未有明顯地加快［9］。另外，臨床上發(fā)現(xiàn)肝硬化并發(fā)HRS的患者一旦感染自發(fā)性腹膜炎，其心輸出量與未合并HRS的患者相比顯著減少［（5.7±0.9）L/min vs （7.4± 1.9）L/min］，即使感染得到糾正，這部分患者的心輸出量依舊低于正常范圍［（4.6±0.7）L/min vs （6.8±2.0）L/min］［10］。究其原因，可能與心肌細(xì)胞自身的損害有關(guān)，而這種損傷在一定程度上又可能與心肌細(xì)胞表面的β1受體下調(diào)導(dǎo)致的傳導(dǎo)

3 腹腔內(nèi)高壓

臨床上發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腹腔內(nèi)的腹水若得不到及時(shí)處理，會(huì)造成腹腔內(nèi)壓不斷增加。當(dāng)腹腔內(nèi)壓高于15 mmHg即可出現(xiàn)少尿；當(dāng)壓力繼續(xù)升高，超過(guò)30 mmHg時(shí)，患者就會(huì)表現(xiàn)出無(wú)尿等癥狀［12］。但如果在疾病早期進(jìn)行有效地腹腔減壓，可以大大地改善患者的腎臟功能，并提高預(yù)后的生存率［13］。動(dòng)物研究表明，向肝硬化老鼠和對(duì)照組老鼠腹腔內(nèi)注射白蛋白（30 g/L）和生理鹽水，造成不同程度的腹內(nèi)壓（0、5、10 和20 cmH2O），隨著壓力持續(xù)增高，兩組老鼠的血氨和血肌酐都有相對(duì)應(yīng)地升高，且在同一壓力水平下，兩者之間并未表現(xiàn)出明顯的差異。腎臟組織學(xué)檢查也同樣證實(shí)了持續(xù)升高的腹內(nèi)壓對(duì)腎功能的重要影響［14］?？梢?jiàn)肝硬化所致的門靜脈高壓和肝功能異常在HRS病理生理學(xué)機(jī)制中并非起著直接的推動(dòng)作用，而是通過(guò)腹腔內(nèi)高壓間接起作用。至于腹腔內(nèi)壓如何參與HRS的形成，目前有很多可能的機(jī)制，比如通過(guò)影響靜脈回心血量來(lái)降低心輸出量，或者直接壓迫腎實(shí)質(zhì)造成局部缺血，甚至可以壓迫腎臟動(dòng)脈或靜脈引起血流障礙［15］。

4 肝腎反射

大量文獻(xiàn)已報(bào)道肝臟可以通過(guò)肝腎反射影響腎臟的功能，其中可涉及多種不同的感受器。Kostreva等［16］已證實(shí)肝血竇壓力感受器的激活可經(jīng)反射興奮腎交感神經(jīng)，導(dǎo)致腎動(dòng)脈收縮，從而降低腎血漿流量和腎小球?yàn)V過(guò)率。其依據(jù)是用氣囊阻塞門靜脈的主要分支造成門脈壓力升高，與此同時(shí)，腎臟血管阻力也隨之增加。而阻滯腎臟周圍的神經(jīng)，可以暫時(shí)緩解腎臟功能［17］。這與我們臨床上觀察到的肝硬化所致的門靜脈高壓的患者，腎臟血管收縮，灌注量減少的表現(xiàn)是一致的。另外，門靜脈血漿滲透壓升高同樣可以通過(guò)肝腎反射引起腎臟排鈉能力增加，而切除肝臟迷走神經(jīng)亦可消除這一作用。與之相比，體循環(huán)滲透壓的改變對(duì)腎臟排鈉能力的影響相對(duì)減弱很多［18］。

5 相對(duì)腎上腺功能不全

Arabi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化易于繼發(fā)細(xì)菌感染，伴感染性休克的患者，并發(fā)相對(duì)腎上腺功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）的機(jī)會(huì)較高，可達(dá)到76%。最近一項(xiàng)研究表明，RAI的患者體內(nèi)血漿腎素和去甲腎上腺素濃度雖然高于對(duì)照組人群，但有趣的是，他們的平均動(dòng)脈血壓明顯降低，且腎功能檢查提示這類患者的腎小球?yàn)V過(guò)率和排鈉能力也同樣下降，并發(fā)1型HRS的概率明顯高于腎上腺功能正常的人群（16% vs 3%）［20］。然而，應(yīng)用氫化可的松后，機(jī)體提高了對(duì)兒茶酚胺的敏感性，使血壓恢復(fù)正?；蚪咏＃I功能也得到了一定的緩解。上述發(fā)現(xiàn)揭示了相對(duì)腎上腺功能不全與HRS之間存在著密切的聯(lián)系，且提示腎上腺可能通過(guò)影響機(jī)體對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性來(lái)調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，并借此間接影響腎臟灌注量和正常功能。另外，“腎上腺功能不全相關(guān)心肌病”的假說(shuō)則認(rèn)為體內(nèi)低水平的糖皮質(zhì)激素能夠下調(diào)心肌細(xì)胞表面的β受體，并引起心臟毒性的纖維化，最終因心臟收縮能力下降，循環(huán)障礙等原因促使HRS的發(fā)生［21］。

目前關(guān)于肝硬化伴嚴(yán)重感染的患者并發(fā)腎上腺功能不全的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能跟以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）血液中內(nèi)毒素或其他細(xì)菌產(chǎn)物的累積，引起體內(nèi)大量促炎因子產(chǎn)生，造成腎上腺激素合成障礙；（2）膽固醇是腎上腺激素合成的底物，肝功能衰竭使肝臟合成膽固醇的能力下降；（3）肝硬化中存在的循環(huán)障礙使得腎上腺血流低灌注，由此影響其正常功能［22］。

6 腎臟自調(diào)功能失常

正常情況下，人體的血壓處于一個(gè)正常波動(dòng)范圍，但是每分鐘流經(jīng)腎臟的血流量卻能相對(duì)保持恒定，這有賴于腎臟本身自我的調(diào)節(jié)能力。但與此同時(shí)，腎臟的自身調(diào)節(jié)也有一定限度。研究發(fā)現(xiàn)，失代償肝硬化的患者的腎臟自我調(diào)節(jié)曲線出現(xiàn)了向右和向下的位移，意味著在同一血壓值的基礎(chǔ)上，肝硬化患者的腎臟血流量較正常時(shí)減少。經(jīng)TIPS治療后，腎臟自我調(diào)節(jié)曲線向上和向左進(jìn)行了移動(dòng)，腎功能也在一定程度上得到了好轉(zhuǎn)。其中的機(jī)制可能與治療后門脈壓力下降所導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮抑制有關(guān)［23-25］。另外，腎臟局部產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)在血流調(diào)節(jié)方面同樣發(fā)揮了重要的作用。肝硬化失代償?shù)某跗?，由于腎臟局部的擴(kuò)血管因子（主要是前列腺素）的作用，使得腎臟血流得以勉強(qiáng)維持。隨著疾病的進(jìn)展，腎臟本身所釋放的各種縮血管物質(zhì)的含量明顯增加，其活性超過(guò)了擴(kuò)血管物質(zhì)，最終迫使腎臟灌注量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降。

7 二次打擊學(xué)說(shuō)

臨床上發(fā)現(xiàn)并不是所有肝功能嚴(yán)重異常的患者均會(huì)發(fā)展成HRS。因此提出“二次打擊”的學(xué)說(shuō)，其認(rèn)為竇性門脈高壓和肝功能失代償作為“第一次打擊”，引起全身外周血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血容量減少，在此基礎(chǔ)上，任何加重血流動(dòng)力學(xué)的誘因（比如上消化道出血、過(guò)度利尿、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、大量抽取腹水等），即“第二次打擊”，可促進(jìn)HRS的形成［26］?？梢?jiàn)，肝腎綜合征是由上述多種因素共同作用的結(jié)果。

8 總結(jié)

HRS是肝臟疾病發(fā)展至終末期的主要死亡原因之一，而循環(huán)系統(tǒng)紊亂，腹腔內(nèi)高壓，腎上腺功能不全等等會(huì)加快病情發(fā)展。另外，肝臟損傷和門靜脈高壓容易導(dǎo)致自發(fā)性感染，會(huì)進(jìn)一步加重高動(dòng)力血流循環(huán)狀態(tài)和腎臟功能?？梢?jiàn)，HRS的發(fā)病不是單純一個(gè)或幾個(gè)因素疊加作用的結(jié)果，而是一個(gè)由多種機(jī)制共同參與的復(fù)雜過(guò)程。在過(guò)去的30年余年里，針對(duì)HRS治療手段非常有限，肝移植是唯一可以治愈的方法。但隨著人們對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制的逐漸了解，內(nèi)科方面的治療取得了很大的進(jìn)展。尤其是近年來(lái)，聯(lián)合使用以特列加壓素為代表的血管收縮藥和以白蛋白為代表的擴(kuò)容劑，患者的預(yù)后有了很大的提高。我們相信，隨著對(duì)HRS病理生理過(guò)程的了解更加深入，HRS的治愈不再是難題。

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（本文編輯：魯翠濤）

［中圖分類號(hào)］R575.2

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.04.025

［收稿日期］2016-02-25

［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81370548）。

［第一作者簡(jiǎn)介］張馳豪（1991-），男，浙江寧波人，在讀碩士。

［通訊作者簡(jiǎn)介］羅蒙，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Email：luotysy@sina.com。功能異常有關(guān)。一項(xiàng)研究則根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和病情的嚴(yán)重程度對(duì)88名肝硬化的患者進(jìn)行了分組研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并HRS的患者血漿NT-proBNP水平明顯升高，且血漿NT-proBNP濃度分別與反映心功能的QT間期和反映肝功能的Child-Pugh評(píng)分存在正性相關(guān)的聯(lián)系，而與反映腎功能的半胱氨酸C清除率則表現(xiàn)出負(fù)性的關(guān)系［11］。以上研究顯示HRS患者血漿高水平的NT-proBNP，一方面反映了患者肝腎功能損害的程度，另一方面作為心功能不全的指標(biāo)，可以提示患者潛在的心功能下降的可能。因此，在臨床上我們更應(yīng)該提倡綜合治療HRS，除了保肝，腎臟替代治療等對(duì)癥治療以外，心功能的監(jiān)測(cè)和防治也是必不可少的。