皮膚衰老與微小RNA

馬文涓 姜敏 項(xiàng)蕾紅

皮膚衰老與微小RNA

馬文涓 姜敏 項(xiàng)蕾紅

皮膚衰老是機(jī)體衰老的表現(xiàn)之一，由于表皮和真皮內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能以及細(xì)胞外基質(zhì)組分的變化所致。微小RNA是一組內(nèi)源性非編碼小分子RNA，研究表明，微小RNA與表皮、真皮的衰老以及紫外線誘導(dǎo)的皮膚衰老相關(guān)。在真皮中，微小RNA可以靶向作用于細(xì)胞外基質(zhì)組分和細(xì)胞黏附分子，或調(diào)控細(xì)胞周期、端粒酶活性、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路及氧化應(yīng)激等影響成纖維細(xì)胞的衰老。在表皮中，微小RNA可通過(guò)染色質(zhì)重塑和p63途徑參與角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老，或靶向作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β依賴或非依賴的途徑影響朗格漢斯細(xì)胞的衰老。而在紫外線誘導(dǎo)的皮膚衰老中，微小RNA在組蛋白甲基化、細(xì)胞周期調(diào)控因子以及轉(zhuǎn)錄激活因子等層面參與皮膚衰老過(guò)程。此外，有一些微小RNA如微小RNA125b參與皮膚衰老的機(jī)制可能與表皮干細(xì)胞相關(guān)。

皮膚衰老；微RNAs；真皮；角蛋白細(xì)胞；紫外線；郎格爾漢斯細(xì)胞

衰老是復(fù)雜的細(xì)胞凋亡過(guò)程，伴隨著機(jī)體正常生理結(jié)構(gòu)完整性的喪失及功能的下降，增加了患病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。López?Otín等［1］介紹了衰老過(guò)程中可能的共同標(biāo)記，包括基因組完整性的改變、聚集的DNA損傷導(dǎo)致DNA修復(fù)減少、染色體端?？s短、通過(guò)表觀遺傳改變和選擇性剪接引起基因表達(dá)的變化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的丟失（蛋白質(zhì)泛素化、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)異常）、線粒體功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的改變等，這一復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)幾乎涉及到每一個(gè)細(xì)胞及生物學(xué)功能途徑。

微小RNA（miRNA，miR）是一組內(nèi)源性非編碼短鏈小分子RNA，包含18～25個(gè)核苷酸序列，與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體相關(guān)，通過(guò)與靶mRNA 3′UTR的結(jié)合，降解靶mRNA或抑制靶mRNA的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miRNA的成熟需要在細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)RNA聚合酶的作用轉(zhuǎn)錄生成前體miRNA，再由Drosha酶切割形成長(zhǎng)70個(gè)核苷酸大小的具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體miRNA，隨后前體miRNA在輸出蛋白5的作用下輸送到細(xì)胞質(zhì)，再由Dicer剪切成雙鏈miRNA。其中成熟的miRNA裝載到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體中并與靶mRNA結(jié)合參與基因的表達(dá)調(diào)控，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖分化、衰老等過(guò)程中發(fā)揮作用［2?3］。

1 與真皮衰老相關(guān)的miRNA

皮膚的衰老伴隨著真皮成纖維細(xì)胞的改變以及細(xì)胞外基質(zhì)組分的異常重塑。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，miRNA可通過(guò)靶向作用于細(xì)胞外基質(zhì)組分和細(xì)胞黏附分子或調(diào)控細(xì)胞周期、端粒酶活性、DNA甲基化、氧化應(yīng)激等參與皮膚衰老。

1.1 靶向作用于細(xì)胞外基質(zhì)組分：R?ck等［4］在衰老的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，miR?23a?3p的表達(dá)明顯增加，并證實(shí)透明質(zhì)酸合成酶2是其靶點(diǎn)，小干擾RNA介導(dǎo)的透明質(zhì)酸合成酶下調(diào)，可以減少真皮水合和黏著彈性。Kwok等［5］研究表明，miR?25可直接抑制Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，用人參皂苷Rb1處理成纖維細(xì)胞可通過(guò)下調(diào)miR?25的水平減少這種抑制作用。同樣，miR?181a在衰老的皮膚成纖維細(xì)胞中表達(dá)增加，其過(guò)表達(dá)足以誘導(dǎo)早期傳代成纖維細(xì)胞的衰老，其靶點(diǎn)為COL16A1的3’UTR［6］。Kim等［7］發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR?526b能使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）1的mRNA表達(dá)下調(diào)，且MMP1 3’UTR的377?383區(qū)域是miR?526b的關(guān)鍵靶點(diǎn)。此外，與新生兒相比，成人真皮成纖維細(xì)胞中miR?526b的表達(dá)下降，MMP1 mRNA的表達(dá)則升高。這些均提示miRNA可能通過(guò)改變細(xì)胞外基質(zhì)組分參與皮膚衰老。

1.2 作用于細(xì)胞黏附分子：miR?152在衰老的成纖維細(xì)胞中表達(dá)增加，通過(guò)抑制整合素A5的表達(dá)，減少細(xì)胞黏附來(lái)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的衰老［6］。

1.3 作用于細(xì)胞周期蛋白：Hackl等［8］通過(guò)對(duì)基因芯片的分析，發(fā)現(xiàn)miR?17在衰老的細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。陳燕等［9］發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR?17可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1，下調(diào)p21蛋白抑制原代成纖維細(xì)胞的衰老。

1.4 與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路相關(guān)：Wang等［10］發(fā)現(xiàn)，在自然衰老的成纖維細(xì)胞中，miR?138表達(dá)增高，用非對(duì)稱二甲基精氨酸處理體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，可引起成纖維細(xì)胞衰老且miR?138的表達(dá)亦逐漸升高；當(dāng)同時(shí)用miR?138抑制劑和非對(duì)稱二甲基精氨酸處理成纖維細(xì)胞后，其衰老相關(guān)β半乳糖苷酶染色率以及細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶1和p16的表達(dá)下降。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)提示非對(duì)稱二甲基精氨酸可能是通過(guò)活化絲裂素活化蛋白激酶信號(hào)通路調(diào)控miR?138的表達(dá)來(lái)促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞的衰老。

1.5 影響端粒活性：Bonifacio和 Jarstfer［11］通過(guò)分析年輕和衰老的包皮成纖維細(xì)胞，以及早期和晚期階段可穩(wěn)定表達(dá)人端粒反轉(zhuǎn)錄酶亞基的成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在年輕包皮成纖維細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)miR?143可以誘導(dǎo)生長(zhǎng)阻滯，但在穩(wěn)定表達(dá)人反轉(zhuǎn)錄酶亞基的成纖維細(xì)胞中，miR?143則不能誘導(dǎo)生長(zhǎng)阻滯，且部分miRNA隨著時(shí)間的增加在穩(wěn)定表達(dá)反轉(zhuǎn)錄酶亞基的成纖維細(xì)胞中顯著上調(diào)，如miR?146a和miR?155。其中miR?146a的上調(diào)可能是由于激活Wnt蛋白和炎癥信號(hào)所致，miR?155可能與激活蛋白1的增加相關(guān)。表明miRNA可受端粒反轉(zhuǎn)錄酶基因的表達(dá)影響。除此之外，Dreesen等［12］研究發(fā)現(xiàn)，miR?23a在衰老的人成纖維細(xì)胞中表達(dá)增加，核纖層蛋白（LMNB1）是miR?23a的靶點(diǎn)，其表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)，過(guò)表達(dá)miR?23a，可阻斷LMNB1的翻譯。但LMNB1的降低僅作為衰老標(biāo)記出現(xiàn)，并不能直接導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的衰老，相反的，LMNB1過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，這種衰老可通過(guò)抑制p53或表達(dá)人反轉(zhuǎn)錄酶亞基來(lái)挽救，表明LMNB1的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致端粒特異性DNA損傷。這些均提示miRNA可能通過(guò)影響端粒酶的活性參與皮膚衰老。

1.6 與氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)：Waaijer等［13］通過(guò)檢測(cè)92例人真皮成纖維細(xì)胞株分析應(yīng)激條件和非應(yīng)激條件下miR?663的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激條件下，miR?663的表達(dá)水平隨年齡逐漸升高，且在老年組中的升高比率最大，而非應(yīng)激條件下，miR?663與年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示miR?663與衰老及氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)。

2 與角質(zhì)形成細(xì)胞衰老相關(guān)的miRNA

角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要細(xì)胞，占表皮的80%以上，其衰老可表現(xiàn)為表皮更新速度下降、細(xì)胞增殖能力減退、角蛋白分泌減少，從而引起皮膚中表皮的萎縮變薄、水合能力下降、細(xì)胞間黏附力減弱等。miRNA在衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞中同樣出現(xiàn)差異性表達(dá)，其參與衰老的機(jī)制尚未完全闡明，但大多認(rèn)為與染色質(zhì)重塑和p63相關(guān)。

2.1 與組蛋白修飾及p63相關(guān)：有學(xué)者在衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)miR?138、181a、?181b、130b表達(dá)上調(diào)。在增殖細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)miR?138、?181a和181b，可誘導(dǎo)衰老，并證實(shí)sirt1是其靶點(diǎn)，而ΔNp63的表達(dá)則被miR?130b抑制。ΔNp63α通過(guò)直接結(jié)合到位于靠近角質(zhì)形成細(xì)胞miRNA基因座的p63反應(yīng)元件抑制miR?138、181a、181b和130b的表達(dá)，通過(guò)小干擾RNA沉默Sirt1或p63可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老［14］。也有學(xué)者通過(guò)檢測(cè)胎兒皮膚組織樣本發(fā)現(xiàn)，在第14周的組織中，幾乎檢測(cè)不到miR?203，其表達(dá)量從第17周開(kāi)始明顯增加，并且證實(shí)miR?203可能的靶點(diǎn)為p63和SOCS?3［15］。Chen等［16］的研究顯示，Galectin?7可以正向或負(fù)向作用于miR?203，并通過(guò)JNK1?miR?203?p63途徑調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化。由此推測(cè)，miR?203可能與角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老相關(guān)。Lena等［17］研究表明，SATB1和CDK6 3’UTRs是miR?191的兩個(gè)直接靶點(diǎn)，過(guò)表達(dá)miR?191或通過(guò)小干擾RNA沉默SATB1和CDK6后，可以觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老，使細(xì)胞周期阻滯在G1期，且沉默SATB1可反向作用于p63，預(yù)示著miR?191至少通過(guò)兩種方式，抑制增殖和通過(guò)染色質(zhì)重塑改變基因表達(dá)。

2.2 與DNA損傷及p53相關(guān)：Shin等［18］通過(guò)分析年輕組和衰老組角質(zhì)形成細(xì)胞中miRNA的水平，發(fā)現(xiàn)126個(gè)衰老相關(guān)的miRNA，其中117個(gè)表達(dá)上調(diào)（93%）、9個(gè)表達(dá)下調(diào)（7%）。而miR?137和miR?668在衰老機(jī)體以及傳代衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，且在5 Gy電離輻射誘導(dǎo)的早衰角質(zhì)形成細(xì)胞中，其表達(dá)仍顯著上調(diào)。過(guò)表達(dá)miR?137和miR?668可以明顯增加β半乳糖苷酶活性以及衰老標(biāo)記物，如p16INK4A和p53。他們還檢測(cè)到在人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中miR?137和miR?668表達(dá)下調(diào)，發(fā)現(xiàn)這兩種miR?RNA參與抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，可能與DNA損傷及p53相關(guān)。

3 與UV誘導(dǎo)的皮膚衰老相關(guān)的miRNA及其他

近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，miRNA可通過(guò)調(diào)控成纖維細(xì)胞對(duì)UV反應(yīng)，參與衰老的發(fā)生。

3.1 與組蛋白的甲基化相關(guān)：miR?15a、miR?20a、miR?20b、miR?93和miR?101與UVB誘導(dǎo)的皮膚衰老相關(guān)，miR?101的靶基因?yàn)镋ZH2，但下調(diào)miR?101并不能阻斷UVB誘導(dǎo)的衰老，提示可能存在UVB誘導(dǎo)衰老過(guò)程中，其余途徑參與調(diào)控miR?101的表達(dá)上調(diào)［19］。

3.2 與細(xì)胞周期調(diào)控因子相關(guān)：Zhou等［20］研究發(fā)現(xiàn)，miR?34c?5p在UVB誘導(dǎo)的早衰成纖維細(xì)胞中表達(dá)顯著增加，E2F3是其下游靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)控p53?p21通路影響細(xì)胞周期參與皮膚衰老。

3.3 與轉(zhuǎn)錄激活因子相關(guān)：Song等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在UVA所致的光老化中，miR?155的表達(dá)下降，且證實(shí)其靶點(diǎn)為c?Jun基因。UVA可在mRNA和蛋白水平使c?Jun表達(dá)上調(diào)，但miR?155僅在轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)c?Jun蛋白的表達(dá)。此外，c?Jun是轉(zhuǎn)錄激活因子激活蛋白1的組成部分，激活蛋白1可使MMP?1、MMP?3和MMP?9表達(dá)增加，Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)受抑。由此推測(cè)，miR?155是UVA所致光老化中保護(hù)性miRNA，是一個(gè)潛在的治療光老化的靶點(diǎn)。

4 與朗格漢斯細(xì)胞衰老相關(guān)的miRNA及其他

朗格漢斯細(xì)胞作為重要的免疫細(xì)胞在皮膚免疫及免疫衰老中發(fā)揮作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，衰老可導(dǎo)致朗格漢斯細(xì)胞的數(shù)量減少，成熟度下降，吞噬抗原能力增高，但抗原提呈功能缺陷。miRNA在朗格漢斯細(xì)胞的發(fā)育和功能中也發(fā)揮重要作用。

Xu等［22］在C57BL/6J小鼠中，發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞在衰老小鼠中成熟率下降，但Langerin的表達(dá)以及吞噬右旋糖酐的能力高于幼鼠組。與之有關(guān)聯(lián)的miR?709、miR?449、miR?9隨朗格漢斯細(xì)胞的衰老而表達(dá)上調(diào)，miR?200c、miR?10a卻表達(dá)下調(diào)。這些miRNA通過(guò)靶向作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β依賴或非依賴的途徑，影響朗格漢斯細(xì)胞的衰老。除此之外，Toyokuni等［23］通過(guò)原位雜交技術(shù)檢測(cè)年老和年輕個(gè)體曝光與非曝光部位的皮膚組織中miR?125b陽(yáng)性的表皮干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR?125b陽(yáng)性的表皮干細(xì)胞在表皮基底層被檢測(cè)到，其密度與年齡呈負(fù)相關(guān)，而與光暴露無(wú)明顯相關(guān)性。提示miR?125b有望成為表皮細(xì)胞潛在的標(biāo)記物，而且可能參與皮膚衰老，其機(jī)制很可能與表皮干細(xì)胞相關(guān)。

5 展望

通過(guò)研究miRNA及其相互作用的分子將會(huì)為皮膚衰老、衰老相關(guān)疾病的理解和治療提供新的視角：①在調(diào)控衰老過(guò)程中涉及到miRNA與其他內(nèi)源性RNA，包括假基因和長(zhǎng)非編碼RNA等的相互作用，更好的理解這些分子間的相互作用有助于未來(lái)對(duì)衰老機(jī)制的研究［24］；②miRNA可在循環(huán)血中和絡(luò)合蛋白如Argonaute蛋白或在微泡中存在，使miRNA有望成為未來(lái)健康皮膚老化的生物標(biāo)記物［25］；③miRNA在皮膚衰老過(guò)程中出現(xiàn)差異表達(dá)，這些結(jié)果或許和因遺傳缺陷導(dǎo)致的早衰，如著色性干皮病、兒童早老癥相關(guān)，為理解和治療衰老相關(guān)的疾病提供了新思路［15］；④通過(guò)對(duì)miRNA表達(dá)譜的分析和詳細(xì)的基因研究將會(huì)為機(jī)體衰老和衰老相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制的分子網(wǎng)絡(luò)提供新內(nèi)容。

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Skin aging and microRNAs

Ma Wenjuan,Jiang Min,Xiang Leihong.Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Xiang Leihong,Email:flora_xiang@vip.163.com

Skin aging,a manifestation of body senescence,is caused by changes of cellular structures and functions,as well as extracellular matrix（ECM）components in the epidermis and dermis.MicroRNAs（miRNAs）,a kind of small non?coding endogenous RNA molecule,have been demonstrated to be related to senescence of the epidermis and dermis as well as ultraviolet（UV）?induced skin aging.In the dermis,miRNAs can affect the senescence of fibroblasts by targeting ECM components and cellular adhesion molecules,or by regulating cell cycle,telomerase activity,intracellular signaling pathways,oxidative stress,and so on.In the epidermis,miRNAs play a role in the senescence of keratinocytes through chromatin remodeling and the P63 pathway,and affect the senescence of Langerhans cells by targeting the transforming growth factor?β?dependent/independent pathway.In UV?induced skin aging,miRNAs participate in the process of skin aging via histone methylation,cell cycle regulators,transcriptional activitors,and so on.In addition,some miRNAs such as miR?125b participate in skin aging likely through epidermal stem cells.

Skin aging;MicroRNAs;Dermis;Keratinocytes;Ultraviolet rays;Langerhans cells

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.013

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

項(xiàng)蕾紅，Email：flora_xiang@vip.163.com

本文主要縮寫：miRNA/miR：微小RNA，MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶，DNMT：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，LMNB1：核纖層蛋白

2015?12?22）