白細胞介素36與銀屑病

胡瑩瑩 尹志強

白細胞介素36與銀屑病

胡瑩瑩 尹志強

白細胞介素36主要分布在皮膚、支氣管上皮和腦組織中，通過與受體復合體（白細胞介素36受體和白細胞介素1受體輔助蛋白）結合作用于上皮細胞、免疫細胞等，在固有免疫和適應性免疫中發(fā)揮重要作用。白細胞介素36通過誘導促炎癥細胞因子、抗菌肽、趨化因子等促進炎癥反應以抵御外界病原微生物。同時由于促炎癥細胞因子及趨化因子等釋放，誘發(fā)銀屑病等自身免疫性疾病或免疫相關的炎癥性疾病。白細胞介素36受體廣泛低表達，且未被高度調控，在皮膚中能與分布廣泛的白細胞介素36發(fā)揮其免疫學效應，因此，抗白細胞介素36受體的抗體可成為銀屑病的潛在治療。

銀屑??；白細胞介素36；上皮細胞；免疫；抗體

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81301387）

白細胞介素36（IL?36）家族包括激動性配體IL?36α（IL?1F6）、IL?36β（IL?1F8）、IL?36γ（IL?1F9）和受體拮抗劑IL?36Ra（IL?1F5、IL?36RN）均是IL?1家族成員。3個激動性配體共用異二聚體受體，包括IL?36受體（IL?36R）和IL?1受體輔助蛋白，并引起相同的信號級聯(lián)反應，激活核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶，進而招募和激活各種免疫細胞促進炎癥反應［1］。IL?36通過誘導上皮細胞和免疫細胞特別是角質形成細胞產生多種細胞因子、趨化因子和抗微生物蛋白，在抵御外界病原微生物的同時，還會引起自身免疫性疾病及免疫相關的炎癥性疾病，如銀屑病、SLE、類風濕性關節(jié)炎［2］。

1 IL?36α與銀屑病

IL?36α是IL?36家族中的重要成員，其基因同其他IL?36家族成員一樣位于2號染色體，與IL?1Ra有24%的同源性［2］，主要在銀屑病患者的皮膚中，由角質形成細胞和骨髓來源的樹突細胞分泌［1］。IL?36的結構均有一個疏水核心和典型的β三葉草結構，并且都缺少信號肽和半胱天冬酶1切割位點，因此，不能直接被引導到內質網(wǎng)上分泌［3］。IL?1β和腫瘤壞死因子（TNF）α刺激人類角質形成細胞后，IL?36R和IL?36α表達顯著上調。TNF?α和IL?17A刺激角質形成細胞也可以產生IL?36α，IL?22可以增強這種作用，反之IL?36α在人類上皮細胞中又可刺激抗菌肽和基質金屬蛋白酶的產生。脂多糖也可以刺激脂肪組織相關的巨噬細胞表達IL?36α mRNA，并提高其表達水平。IL?36α在成熟脂肪細胞中可引發(fā)炎癥基因表達。有學者構建的皮膚內IL?36α過度表達的轉基因小鼠出現(xiàn)了與人類銀屑病皮損相似的病變，證明了銀屑病皮損的維持需要IL?36持續(xù)表達。小鼠模型也表明，IL?36在銀屑病皮損中而非關節(jié)中發(fā)揮著促炎作用［4］。最新的轉錄組分析發(fā)現(xiàn)，在銀屑病皮損中IL?36、IL?37、IL?38等細胞因子被放松調控，因此加重銀屑病患者的皮損［5］。銀屑病患者皮損中，CXCL1表達增多，IL?36α可刺激角質形成細胞表達CXCL1。在小鼠中，IL?36α可以引起 CXCL1的水平明顯增高［3］。用 IL?36α 刺激CD11c+T細胞可以上調中性粒細胞趨化因子CXCL1和CXCL2以及TNF?α和CD40，且CD11c+可以誘導CD4+T細胞的增殖［6］。研究發(fā)現(xiàn)，IL?36α的表達強烈依賴于IL?1α，且未經過處理的IL?36α與IL?1α會形成一個自我放大的炎癥環(huán)路，二者的相互作用在銀屑病發(fā)病中起顯著作用［7］。

2 IL?36β與銀屑病

IL?36β主要由樹突細胞（DC）和T淋巴細胞表達，γδT細胞在一定情況下也能產生IL?36β［8］。表皮生長因子可以調節(jié)IL?36α和IL?36β在皮膚內的表達，在成纖維細胞生長因子受體缺陷的小鼠中，其皮膚屏障的缺陷會激活角質形成細胞和γδT細胞，并在表皮中大量表達IL?36β。IL?36β可以促進自身分泌，形成一個類似于IL?1自分泌或旁分泌環(huán)境［4］。微生物和外界環(huán)境因素可以通過Toll樣受體激活DC，使其釋放IL?12和IL?23，兩種炎癥因子可以促進T細胞極化為效應T細胞，并分泌TNF?α、IFN?γ、IL?17和（或）IL?22，這些炎癥因子相互協(xié)作刺激角質形成細胞，產生大量生長因子和炎癥介質，最終形成一個病理性的惡性循環(huán)［9］。在人類單核細胞來源的樹突細胞中，IL?36β可以提高IL?12和IL?18的表達水平，同時導致能產生IFN?γ的Th1細胞增殖，這在固有免疫中發(fā)揮重要作用［10］。Th1細胞在銀屑病中占主要優(yōu)勢并抑制Th2增殖，兩種T細胞的失衡對銀屑病發(fā)病起到重要作用［11］。同時IL?36β可通過提高細胞表面主要組織相容性復合體Ⅱ和CD83、CD86的表達而促進單核細胞來源的樹突細胞成熟。在IL?1基因座發(fā)現(xiàn)包括編碼IL?36β和IL?38基因的單核苷酸多態(tài)性與銀屑病性關節(jié)炎有較高的易感性相關［12］。

3 IL?36γ與銀屑病

IL?36γ與IL?1Ra只有20%的同源性［2］。銀屑病皮損中IL?36γ的mRNA水平明顯升高［13］。角質形成細胞受到TNF?α和IFN?γ的刺激后，IL?36γ的表達增加并通過IL?1Rap2激活核因子κB通路。在過度表達IL?1Rrp2的Jurkat T淋巴細胞中，IL?36Ra可抑制IL?36γ激活核因子κB［14］。有學者提出，IL?36γ的釋放和轉錄具有半胱天冬氨酸酶1依賴性。外周血單核細胞在煙曲霉的培養(yǎng)下，可誘發(fā)產生IL?36γ和IL?36Ra，且IL?36γ的產生依賴于dectin?1/Syk和Toll樣受體4信號通路［15］。IL?36γ可誘導抗菌肽LL37產生，而LL37在人類表皮角質形成細胞中可作為警報素，因LL37可引起多種細胞因子的產生，如CXCL2、CXCL8（IL?8）、CXCL10（IP10）和CXCL20（MIP3a）［16］。在用抗TNF治療Crohn病患者所引起的銀屑病樣皮損時，IL?36γ和IL?17C可以協(xié)同形成并維持一個促炎自擴環(huán)。在角質形成細胞中，成熟的IL?36γ能夠建立一個炎癥基因表達譜，提高TNF?α、CCL20、S100A7、誘導型一氧化氮合酶以及IL?36γ自身的mRNA表達水平。在骨髓細胞中，IL?36γ可作為固有轉錄因子T?bet靶［17］。近期通過免疫組化分析，IL?36γ可作為銀屑病患者重要的生物標記，不僅可用于疾病診斷而且可用于臨床上對疾病活動性的評估［18］。

4 IL?36Ra與銀屑病

IL?36Ra是與IL?1Ra擁有最高同源性的IL?36家族成員，其同源性達到了52%，因而其是繼IL?1α、IL?1β、IL?1Ra和IL?18發(fā)現(xiàn)后，首先被發(fā)現(xiàn)的IL?36成員。IL?36Ra主要由角質形成細胞表達，IL?36Ra與IL?1Ra有很高的同源性，卻無類似IL?1Ra的生物活性。IL?36Ra需經去除N?端甲硫氨酸才能獲得完全的生物拮抗活性，但發(fā)揮此作用的酶尚未被發(fā)現(xiàn)［3，8］。IL?36Ra通過與IL?36R的結合來阻止第二受體IL?1受體輔助蛋白的招募［3］，在IL?36Ra存在時，IL?17和IL?22的表達水平會出現(xiàn)下調［4］。泛發(fā)性膿皰性銀屑病是一種威脅生命的類型，有學者在突尼斯銀屑病患者中，發(fā)現(xiàn)了由IL?36Ra突變導致產生少量不穩(wěn)定的與IL?36R親和力降低的IL?36Ra，因此，不能抑制IL?36R介導的炎癥反應。但并非所有泛發(fā)性膿皰性銀屑病患者的IL?36Ra都會發(fā)生突變，特別是伴尋常性銀屑病患者［19?20］。最近，有學者指出，單獨的泛發(fā)性膿皰性銀屑病是一種不同的亞型，特別是在病因學上應區(qū)別于泛發(fā)性膿皰性銀屑病伴尋常性銀屑病的患者，且單發(fā)的泛發(fā)性膿皰性銀屑病大部分病因是IL?36Ra突變導致的IL?36Ra不足［12］。日本學者研究表明，半胱天冬酶招募區(qū)家族成員14短臂的基因突變所產生的變體是泛發(fā)性膿皰性銀屑病伴隨尋常性銀屑病的易感因素，且在患泛發(fā)性膿皰性銀屑病的日本人中并未發(fā)現(xiàn)半胱天冬酶招募區(qū)家族成員的突變［21］。

5 IL?36R與銀屑病

IL?36R表達在單核細胞和DC細胞表面，且DC細胞占絕大部分。IL?36R廣泛低水平表達，且未被高度調節(jié)［1］。人類T細胞和中性粒細胞不表達IL?36R，因而T細胞和中性粒細胞對IL?36不產生效應，因此，IL?36并不直接作用于CD4+T細胞、CD8+T細胞與中性粒細胞。DC和單核細胞表達IL?36R可被IL?36激活，產生生物學效應，表達和產生炎癥細胞因子。IL?36R除了能與以上4種配體結合之外，最新發(fā)現(xiàn)的IL?1家族成員IL?1F10（IL?38）同樣能與其結合，并發(fā)揮著與IL?36Ra相似的生物學拮抗效應［22］。IL?36α 、IL?36β與IL?36γ均可通過IL?36R和IL?1受體輔助蛋白激活核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶、ERK1/2與JNK通路而靶向作用于IL?8，導致了IL?6、IL?12與IL?18的分泌［3］。近年來，已研發(fā)出抗IL?36R抗體的藥物以治療銀屑病，這正是利用了IL?36R在銀屑病病程中的信號傳導作用［23］。

綜上所述，IL?36家族各成員在調節(jié)銀屑病炎癥和銀屑病的維持過程中起重要作用，目前對IL?36的研究越來越深入，特別是在調節(jié)皮膚疾病的炎癥過程中的作用。隨著IL?36在銀屑病發(fā)病中的作用被逐步闡明，針對IL?36特別是抗IL?36R的抗體的生物制劑，將很可能成為銀屑病治療的新希望。

［1］Gabay C,Towne JE.Regulation and function of interleukin?36 cytokines in homeostasis and pathological conditions［J］.J Leukoc Biol,2015,97（4）:645?652.DOI:10.1189/jlb.3RI1014?495R.

［2］Gresnigt MS,van de Veerdonk FL.Biology of IL?36 cytokines and their role in disease［J］.Semin Immunol,2013,25（6）:458?465.DOI:10.1016/j.smim.2013.11.003.

［3］Towne JE,Renshaw BR,Douangpanya J,et al.Interleukin?36（IL?36）ligands require processing for full agonist（IL?36α,IL?36β,and IL?36γ）or antagonist（IL?36Ra）activity［J］.J Biol Chem,2011,286（49）:42594?42602.DOI:10.1074/jbc.M111.267922.

［4］Dietrich D,Gabay C.Inflammation:IL?36 has proinflammatory effects in skin but not in joints［J］.Nat Rev Rheumatol,2014,10（11）:639?640.DOI:10.1038/nrrheum.2014.156.

［5］Keermann M,K?ks S,Reimann E,et al.Expression of IL?36 family cytokines and IL?37 but not IL?38 is altered in psoriatic skin［J］.J Dermatol Sci,2015,80（2）:150?152.DOI:10.1016/j.jdermsci.2015.08.002.

［6］Ramadas RA,Ewart SL,Iwakura Y,et al.IL?36α exerts pro?inflammatory effects in the lungs of mice［J/OL］.PLoS One,2012,7（9）:e45784.［2012 ?09 ?20］.http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0045784 DOI:10.1371/journal.pone.0045784.

［7］Milora KA,Fu H,Dubaz O,et al.Unprocessed interleukin?36α regulates psoriasis?like skin inflammation in cooperation with interleukin?1［J］.J Invest Dermatol,2015,135（12）:2992?3000.DOI:10.1038/jid.2015.289.

［8］Yang J,Meyer M,Müller AK,et al.Fibroblast growth factor receptors 1 and 2 in keratinocytes control the epidermal barrier and cutaneous homeostasis［J］.J Cell Biol,2010,188（6）:935?952.DOI:10.1083/jcb.200910126.

［9］Nestle FO,Di MP,Qin JZ,et al.Skin immune sentinels in health and disease［J］.Nat Rev Immunol,2009,9（10）:679?691.DOI:10.1038/nri2622.

［10］Mutamba S,Allison A,Mahida Y,et al.Expression of IL?1Rrp2 by human myelomonocytic cells is unique to DCs and facilitates DC maturation by IL?1F8 and IL?1F9［J］.Eur J Immunol,2012,42（3）:607?617.DOI:10.1002/eji.201142035.

［11］田晗,鄭捷.銀屑病與免疫分子調控網(wǎng)絡［J］.國際皮膚性病學雜 志,2006,32（1）:26?29.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2006.01.010.

［12］Sugiura K,Takemoto A,Yamaguchi M,et al.The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin ?36 receptor antagonist［J］.J Invest Dermatol,2013,133（11）:2514 ?2521.DOI:10.1038/jid.2013.230.

［13］Debets R,Timans JC,Homey B,et al.Two novel IL?1 family members,IL?1 delta and IL?1 epsilon,function as an antagonist and agonist of NF?kappa B activation through the orphan IL?1 receptor?related protein 2［J］.J Immunol,2001,167（3）:1440?1446.

［14］Vigne S,Palmer G,Lamacchia C,et al.IL?36R ligands are potent regulators of dendritic and T cells［J］.Blood,2011,118（22）:5813?5823.DOI:10.1182/blood?2011?05?356873.

［15］Gresnigt MS,R?sler B,Jacobs CW,et al.The IL?36 receptor pathway regulates aspergillus fumigatus?induced Th1 and Th17 responses［J］.Eur J Immunol,2013,43（2）:416 ?426.DOI:10.1002/eji.201242711.

［16］Li N,Yamasaki K,Saito R,et al.Alarmin function of cathelicidin antimicrobial peptide LL37 through IL?36γ induction in human epidermal keratinocytes［J］.J Immunol,2014,193（10）:5140?5148.DOI:10.4049/jimmunol.1302574.

［17］Bachmann M,Scheiermann P,H?rdle L,et al.IL?36γ/IL?1F9,an innate T ?bet target in myeloid cells［J］.J Biol Chem,2012,287（50）:41684?41696.DOI:10.1074/jbc.M112.385443.

［18］D′Erme AM,Wilsmann?Theis D,Wagenpfeil J,et al.IL?36γ（IL?1F9） is a biomarker for psoriasis skin lesions［J］.J Invest Dermatol,2015,135（4）:1025?1032.DOI:10.1038/jid.2014.532.

［19］Marrakchi S,Guigue P,Renshaw BR,et al.Interleukin?36?receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis［J］.N Engl J Med,2011,365（7）:620 ?628.DOI:10.1056/NEJMoa1013068.

［20］Farooq M,Nakai H,Fujimoto A,et al.Mutation analysis of the IL36RN gene in 14 Japanese patients with generalized pustular psoriasis［J］.Hum Mutat,2013,34（1）:176?183.DOI:10.1002/humu.22203.

［21］Sugiura K.The genetic background of generalized pustular psoriasis:IL36RN mutations and CARD14 gain ?of?function variants［J］.J Dermatol Sci,2014,74（3）:187 ?192.DOI:10.1016/j.jdermsci.2014.02.006.

［22］van de Veerdonk FL,Stoeckman AK,Wu G,et al.IL?38 binds to the IL?36 receptor and has biological effects on immune cells similar to IL?36 receptor antagonist［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2012,109（8）:3001?3005.DOI:10.1073/pnas.1121534109.

［23］Wolf J,Ferris LK.Anti?IL?36R antibodies,potentially useful for the treatment of psoriasis:a patent evaluation of WO2013074569［J］.Expert Opin Ther Pat,2014,24（4）:477?479.DOI:10.1517/13543776.2014.881473.

Interleukin?36 and psoriasis

Hu Yingying,Yin Zhiqiang.Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Yin Zhiqiang,Email:yzq2802@sina.com

Interleukin?36（IL?36）is mainly expressed in the skin,bronchial epithelium and brain tissues,and plays an important role in innate immunity and adaptive immunity by acting on epithelial cells and immune cells via binding to a heterodimer receptor comprised of IL?36 receptor（IL?36R）and IL?1 receptor accessory protein.IL?36 can induce the expressions of pro?inflammatory cytokines,antimicrobial peptides and chemokines to defend against pathogens in the environment.The release of pro?inflammatory cytokines and chemokines can also cause the occurrence of autoimmune diseases or immune?related inflammatory diseases,such as psoriasis.IL?36R,which is widely expressed at low levels and does not seem to be highly regulated,exerts immunological effects via binding to widely distributed IL?36.Therefore,anti?IL?36R antibodies are expected to be a potential therapy for psoriasis.

Psoriasis;Interleukin?36;Epithelial cells;Immunity;Antibodies

國家自然科學基金（81301387）

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.006

210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科

尹志強，Email:yzq2802@sina.com

2015?12?01）