吡柔比星術(shù)后即刻膀胱灌注與常規(guī)灌注預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的對照研究

蘇祥 師磊 李帥 宋東奎

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450052)

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吡柔比星術(shù)后即刻膀胱灌注與常規(guī)灌注預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的對照研究

蘇祥1師磊2李帥3宋東奎4

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450052)

目的 對照研究吡柔比星術(shù)后即刻膀胱灌注與常規(guī)灌注對非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。方法 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2015年12月收治的58例接受TURBT術(shù)治療的患者，根據(jù)灌注時間不同分為觀察組(30例，于術(shù)后24 h即開始行吡柔比星膀胱灌注)和對照組(28例，于術(shù)后1～2周開始吡柔比星灌注)，評價隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率及毒副作用。結(jié)果 觀察組和對照組2年復(fù)發(fā)率分別為6.7%(2/30)和14.2%(4/28)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 吡柔比星早期膀胱灌注可降低非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，毒性反應(yīng)較小。

吡柔比星；膀胱灌注；非肌層浸潤性膀胱癌；復(fù)發(fā)

膀胱腫瘤以非肌層浸潤性膀胱癌居多，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)一般可治愈，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，術(shù)后1 a內(nèi)即會復(fù)發(fā)，3～5年復(fù)發(fā)率接近90%。對于非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)，膀胱內(nèi)灌注治療是主要的治療手段，不過不同的灌注時機對復(fù)發(fā)、藥物毒副作用有著一定的影響[1]。本文以吡柔比星作為灌注藥物，對照研究吡柔比星術(shù)后即刻灌注與常規(guī)灌注對患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，以探討膀胱灌注的合適時機。

1 資料與方法

1.1 一般資 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2015年12月收治的58例接受TURBT術(shù)治療的患者，全部經(jīng)MRI和病理學(xué)檢查證實，排除合并泌尿系統(tǒng)感染、嚴(yán)重肝腎等臟器功能不全等患者。其中單發(fā)32例，多發(fā)26例；腫瘤直徑為0.6～2.8 cm；UICC分期：Tis期5例，Ta期9例，T1期34例，T2期10例。根據(jù)灌注時間將所有患者分為觀察組(30例)和對照組(28例)。觀察組中男19例，女11例；年齡為22～54歲，平均(42.4±3.0)歲。對照組中男17例，女11例；年齡為23～55歲，平均(41.5±3.2)歲。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組于術(shù)后1周給予30 mg吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg/支)，混入5%葡萄糖溶液50 ml，搖勻后經(jīng)尿道口置尿管入膀胱后灌入，留置膀胱內(nèi)40 min確保溶液與膀胱充分接觸。按照仰臥、左側(cè)臥、俯臥、右側(cè)臥位每5 min更換1次體位，1次/周，連續(xù)8周，之后改為1次/月，至術(shù)后2 a。觀察組于術(shù)后24 h即開始膀胱灌注，劑量、配制方法及使用方法同對照組，同樣至術(shù)后2 a。

1.3 評價指標(biāo) 通過復(fù)診和電話隨訪2 a，58例患者全部獲得隨訪，隨訪期內(nèi)定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝、腎功能，詳細(xì)記錄用藥期間的不良反應(yīng)。根據(jù)隨訪結(jié)果評估腫瘤復(fù)發(fā)率、毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損及神經(jīng)性反應(yīng)等，并參照抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。定性資料采用率表示，組間比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)情況 術(shù)后隨訪2 a，隨訪期內(nèi)無死亡病例。觀察組和對照組1年復(fù)發(fā)率分別為3.3%(1/30)和3.6%(1/28)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對照組2年復(fù)發(fā)率分別為6.7%(2/30)和14.2%(4/28)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪期內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)患者術(shù)前均為多發(fā)性膀胱癌，最大直徑為2.4 cm；對照組5例復(fù)發(fā)，其中1例單發(fā)，其余均為多發(fā)，最大直徑為3.6 cm。

2.2 不良反應(yīng) 觀察組中膀胱炎2例，經(jīng)抗炎處理后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；對照組膀胱炎2例，血尿1例，尿路刺激征1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.2%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

術(shù)后復(fù)發(fā)是始終困擾非肌層浸潤性膀胱癌治療效果的并發(fā)癥問題，目前臨床關(guān)于其復(fù)發(fā)率的報道不一，不過比例普遍較高。如何預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)一直是臨床研究的難題。膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的原因主要有原發(fā)病灶未切凈、尿內(nèi)致癌物質(zhì)的刺激、腫瘤細(xì)胞脫落種植等，綜合來看，與膀胱內(nèi)環(huán)境密不可分，這也為防治復(fù)發(fā)提供了新思路。

吡柔比星即刻灌注與常規(guī)灌注對預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的效果存在差異。膀胱灌注被證實為預(yù)防膀胱癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)最有效的手段。目前用于膀胱內(nèi)灌注治療的藥物分為具有細(xì)胞毒性的化療藥物和免疫制劑。比較理想的灌注藥物應(yīng)對腫瘤細(xì)胞敏感性強，能在膀胱上皮內(nèi)迅速達(dá)到有效藥物濃度且毒性反應(yīng)小。目前臨床上普遍選用吡柔比星，其具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果[2]。

對于藥物膀胱灌注的開始時間，至今仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有報道術(shù)后早期(6 h內(nèi))即開始灌注的預(yù)防效果可能更為明顯[3]。國外有對照研究術(shù)后6 h內(nèi)灌注與術(shù)后1～2周后再行灌注對腫瘤復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示早期灌注患者腫瘤復(fù)發(fā)率更低。本文中觀察組選擇術(shù)后24 h開始灌注，結(jié)果2年復(fù)發(fā)率明顯低于術(shù)后1～2周行灌注治療的對照組(P<0.05)，結(jié)果與上述結(jié)論一致，原因可能是越早灌注越利于抑制殘留病灶組織生長，進而減少電切原位的復(fù)發(fā)率。

研究還發(fā)現(xiàn)，膀胱刺激癥狀與藥物存續(xù)濃度及時間有關(guān)，藥物留存時間越長，抗癌效果越好，不過毒副作用可能越大[4-5]。因此，選擇合適的灌注時間直接影響到用藥的安全性。本文研究結(jié)果表明，術(shù)后24 h開始灌注的毒副反應(yīng)發(fā)生率要低于術(shù)后1～2周灌注，提示膀胱癌術(shù)后24 h行吡柔比星灌注是安全可行的，至于是否還可進一步提前，還需要進一步研究驗證。

[1] 鄧汪東,盧善明,楊峰濤,等.吡柔比星聯(lián)合維拉帕米膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(13):2256-2257.

[2] 梁宇,沈群山,李海波,等.吡柔比星與羥基喜樹堿膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及安全性比較[J].山東醫(yī)藥,2014,58(47):68-70.

[3] 鐘錦衛(wèi).表淺膀胱癌術(shù)后膀胱灌注吡柔比星與絲裂霉素的療效對比[J].西部醫(yī)學(xué),2013,25(2):220-221,224.

[4] 劉寧,謝斌,劉世學(xué).等劑量不同濃度吡柔比星即刻膀胱灌注療效及安全性分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(1):72-73,76.

[5] 安瑞,趙玉寶,高平.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后膀胱灌注吡柔比星治療淺表性腫瘤的療效觀察[J].中國藥物與臨床,2012,12(z1):38-40.

R 737.14

10.3969/j.issn.1004-437X.2016.11.122

2016-03-25)