抗苗勒管激素在卵巢功能及相關(guān)疾病中的應(yīng)用進展

劉云，胡衛(wèi)華

·綜述·

抗苗勒管激素在卵巢功能及相關(guān)疾病中的應(yīng)用進展

劉云，胡衛(wèi)華△

【摘要】抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是睪丸支持細胞和卵巢顆粒細胞分泌的一種由二硫鍵連接兩個相同亞基的二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，具有調(diào)節(jié)兩性生殖細胞發(fā)育的功能。在卵巢功能方面，AM能夠調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育，參與卵泡生長過程，還能早期評估卵巢儲備情況，及早預(yù)測絕經(jīng)年齡，更能早期發(fā)現(xiàn)卵巢疾病并評估疾病發(fā)展及預(yù)后，在輔助生殖技術(shù)中亦起到重要作用。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，AMH濃度的測量更加簡便和精確，而且與其他生物學指標比較，AMH濃度相對穩(wěn)定，所以AMH已成為近年來的研究熱點之一。就近年來AMH與卵巢功能及相關(guān)疾病的關(guān)系綜述如下。

【關(guān)鍵詞】抗苗勒管激素；卵泡；卵巢；卵巢疾?。簧臣夹g(shù)，輔助；絕經(jīng)期

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：65-69）

抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是Jost于1947年首先在睪丸支持細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，因其在雄性胎兒發(fā)育過程中可引起苗勒管退化，也叫做苗勒管抑制物。AMH是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的生長和分化的反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的一個成員。人類AMH基因位于19號染色體短臂（19p13.3），長2.4～2.8 kb，有5個外顯子，能編碼560個氨基酸。AMH受體（AMHR）為絲氨酸/蘇氨酸受體，有兩種受體：Ⅰ型受體（AMHRⅠ）和Ⅱ型受體（AMHRⅡ）。AMHR基因總長7.6 kb，位于12號染色體長臂（12q12～13q）。AMH主要通過AMHRⅡ發(fā)揮作用。AMHRⅡ位于苗勒管周圍的間充質(zhì)細胞和兩性性腺。AMH與AMHRⅡ連接成一個復(fù)合體，磷酸化后激活A(yù)MHRⅠ，而后AMHRⅠ磷酸化下游的Smads蛋白，磷酸化的Smads與Smad4結(jié)合形成復(fù)合物進入細胞核，調(diào)節(jié)蛋白表達。

1　AMH與卵泡發(fā)育

1.1AMH抑制始基卵泡的起始募集Weenen等[1]研究顯示AMH在直徑＜4 mm的小竇卵泡中表達最強，在直徑＞8 mm的竇卵泡中幾乎無表達，在直徑4～8 mm的小竇卵泡中表達介于上述兩者之間。Durlinger等[2]對敲除AMH基因小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)其出生時始基卵泡池正常，后來閉鎖卵泡比野生型多，并伴隨始基卵泡減少，這可能是因為AMH缺失引起卵泡發(fā)育過度。出生25 d的AMH基因敲除小鼠的卵巢有大量生長卵泡，13個月大時幾乎檢測不到始基卵泡，這可能是由于缺乏AMH，原始卵泡大量募集并發(fā)育，從而導(dǎo)致始基卵泡過度消耗。Carlsson 等[3]將卵巢皮質(zhì)組織活檢標本切成小塊，并分別置于放有0，10，30或100 ng/mL培養(yǎng)基中培養(yǎng)7 d，開始觀察到幾乎所有培養(yǎng)基中的卵泡均顯著生長，但與非培養(yǎng)的對照組織相比，原始卵泡顯著生長比例較?。?4%～26% vs. 56%）。不同濃度的AMH培養(yǎng)基中原始卵泡的存活率差異無統(tǒng)計學意義，表明培養(yǎng)基組織中原始卵泡存活率不受AMH濃度影響。綜合上述實驗及相關(guān)研究，卵泡發(fā)育與AMH相互作用關(guān)系為：因為基礎(chǔ)AMH抑制始基卵泡發(fā)育，卵泡池中一部分始基卵泡的顆粒細胞轉(zhuǎn)化為單層立方顆粒細胞，即始基卵泡發(fā)育為初級卵泡，此時AMH分泌開始增加，而后顆粒細胞增殖，AMH進一步增加，初級卵泡發(fā)育為次級卵泡，初級卵泡及次級卵泡階段統(tǒng)稱竇前卵泡。此過程由于AMH的抑制作用而緩慢進行，需時9個月，同時AMH又可抑制更多始基卵泡發(fā)育成竇前卵泡，即抑制了始基卵泡的起始募集。

1.2AMH通過抑制卵泡刺激素（follicle -stimulating hormone，F(xiàn)SH）從而抑制卵泡發(fā)育有研究加入不同濃度AMH，比較各組間小鼠顆粒細胞上FSH受體（FSHR）的mRNA表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨AMH濃度的增加，小鼠顆粒細胞上FSHR mRNA的表達量反而減少[4]。FSH是由垂體分泌的一種糖蛋白激素，主要作用是促進顆粒細胞增生分化，并通過與卵泡表面的FSHR結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)卵泡作用，而AMH能夠拮抗FSH對卵泡生長的促進作用，也就是AMH間接通過FSH發(fā)揮其對卵泡發(fā)育的抑制作用。Chang等[5]研究人類粒層-葉黃素細胞（hGL）中AMH 對FSH誘導(dǎo)的細胞色素P450芳香化酶和雌二醇（E2）的作用。該研究顯示原代培養(yǎng)的hGL添加AMH后，細胞色素P450芳香化酶和E2的表達量降低，而未添加AMH的原代培養(yǎng)的hGL內(nèi)細胞色素P450芳香化酶和E2基本無變化。對AMH處理組細胞研究發(fā)現(xiàn)AMH是通過抑制FSH誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）影響細胞色素P450芳香化酶和E2的表達。敲除AMHRⅡ基因后，hGL添加AMH不影響細胞色素P450芳香化酶和E2的表達量。這說明AMH是通過AMHRⅡ抑制FSH誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的激活以及芳香化酶的表達和E2的產(chǎn)生。因此推測竇前卵泡的顆粒細胞內(nèi)出現(xiàn)FSHR，AMH作用于AMHR抑制FSH，使受FSH誘導(dǎo)產(chǎn)生的cAMP減少，從而細胞色素P450芳香化酶和E2產(chǎn)生減少，最終抑制卵泡的生長發(fā)育。但目前仍缺乏更多的證據(jù)，尚需大量研究證實。

1.3AMH參與卵泡老化過程Kedem等[6]發(fā)現(xiàn)中老年組卵丘細胞中表達AMH蛋白的mRNA含量高于年輕組（P＜0.01），而中老年組卵泡液中AMH蛋白水平顯著低于年輕組，這表明AMH可能參與卵泡的老化過程。但該項研究數(shù)據(jù)有限，目前沒有更多證據(jù)表明AMH參與卵泡老化過程。AMH與卵泡老化之間的關(guān)系尚待進一步深入研究。

2　AMH與卵巢儲備功能

卵巢儲備功能是指卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，其決定卵巢皮質(zhì)區(qū)形成可受精卵母細胞的功能，是衡量女性卵巢功能和生育能力的重要指標。通常采用月經(jīng)第2天或第3天FSH、E2、抑制素B（INHB）及陰道超聲測量月經(jīng)第2天或第3天卵巢基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)（bAFC）來反映原始卵泡庫存情況。最近AMH成為一項新的評估卵巢儲備功能的檢測指標。AMH與舊的檢測指標比較有以下優(yōu)點：①研究發(fā)現(xiàn)AMH水平與早期竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)，可相對真實地反映原始卵泡庫存情況，而且避免了超聲下計數(shù)AFC的繁瑣和人為誤差，結(jié)果更加客觀、準確。②AMH和年齡變化關(guān)系密切，且較其他指標更早反映各年齡期間的生殖內(nèi)分泌變化，其中INHB、FSH、E2隨年齡變化不明顯，F(xiàn)SH、E2在卵巢老化末期才有變化，并不能早期評估卵巢功能[7]。③多項研究表明AMH具有周期穩(wěn)定性，在整個月經(jīng)期無明顯波動[8]。然而也有一些研究表明AMH有周期波動性，在卵泡期和黃體期水平有差異[9]。目前臨床上較多贊同AMH在月經(jīng)周期中有波動，但波動非常小。因此在月經(jīng)周期的任意一天檢測AMH均有臨床意義，較其他檢測指標應(yīng)用更加廣泛。當然，尚需大量臨床研究來鑒定AMH在月經(jīng)周期中的變化情況。④與舊的檢測指標相比，血清中AMH濃度不受口服避孕藥的影響[8]，但也仍需大量臨床研究證實。

3　AMH與卵巢疾病

3.1AMH與多囊卵巢綜合征（PCOS）PCOS臨床上主要表現(xiàn)為卵泡發(fā)育障礙的排卵障礙及內(nèi)分泌紊亂（表現(xiàn)為高胰島素及高雄激素血癥）。其在臨床發(fā)病率達5%～10%，已經(jīng)成為影響女性健康的重要疾病之一。

有研究表明AMH可以較為準確地診斷PCOS[10]。AMH主要在竇狀卵泡中產(chǎn)生。PCOS患者的卵泡發(fā)育停留在竇前和小竇卵泡階段，卵泡成熟發(fā)生障礙，這可能是導(dǎo)致PCOS患者AMH水平高的原因之一。而且PCOS患者主要的內(nèi)分泌特征是高胰島素和高雄激素血癥，由此猜測這兩種激素可能與PCOS患者AMH升高有關(guān)。研究表明PCOS患者卵巢局部AMH的高表達與高胰島素血癥及高雄激素有關(guān)，PCOS患者血清中AMH水平與血清中雄激素水平及胰島素水平呈正相關(guān)[11]。但是有研究發(fā)現(xiàn)AMH與雄激素的關(guān)系尚不能確定。多項研究結(jié)果顯示，一方面PCOS患者高胰島素水平促進了卵泡的募集，而募集的卵泡增加會引起竇卵泡數(shù)量增加，AMH主要由竇狀卵泡產(chǎn)生，最終AMH水平增加。AMH會抑制原始卵泡的募集及卵泡發(fā)育，這可能是PCOS患者原始卵泡募集增多但是卵泡成熟障礙的原因之一。另一方面，雄激素可刺激竇卵泡產(chǎn)生，也就是AMH的產(chǎn)生會增加，而AMH又會阻止卵泡發(fā)育，這與胰島素作用類似，可以用來解釋PCOS患者排卵障礙及高胰島素及高雄激素血癥。然而，AMH與PCOS及PCOS相關(guān)激素之間相互作用的關(guān)系仍需要更多的實驗研究證實。

Sir-Petermann等[12]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者女兒在嬰幼兒及兒童期血清AMH水平顯著增高，由此推測PCOS的發(fā)病機制可能與遺傳有關(guān)，也就是與基因相關(guān)。Yoshida等[13]對80例日本婦女的外周血進行DNA測序以期了解AMHRⅡ單核苷酸多態(tài)性（SNPs），發(fā)現(xiàn)AMHRⅡ-482A＞G多態(tài)性可能與PCOS患者的卵泡發(fā)育障礙有關(guān)。Sproul等[14]在證實了上述觀點的同時發(fā)現(xiàn)PCOS患者AMH基因表型以T/T為主，而正常女性以G/T為主，說明PCOS與AMH基因多態(tài)性密切相關(guān)。Georgopoulos等[15]對PCOS患者與健康女性進行比較研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者AMHRⅡ-482A＞G多態(tài)性明顯增加，同時PCOS患者伴有低LH和低LH/ FSH以及低泌乳素（PRL）者純合AMHR2-482＞G基因多態(tài)性（GG）更常見。目前AMH基因與PCOS之間的具體關(guān)系仍不能明確，只能說明PCOS與AMH基因多態(tài)性有關(guān)，但具體與某一個基因或一組基因的關(guān)系尚待大量研究發(fā)現(xiàn)。

3.2AMH與卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）POF是指女性40歲以前卵巢功能衰竭，主要特征為閉經(jīng)、促性腺激素水平升高、雌激素水平降低，是導(dǎo)致女性不孕的主要原因之一。臨床上用FSH及E2來診斷POF，經(jīng)此診斷的患者大都已絕經(jīng)，對患者造成嚴重影響。所以臨床醫(yī)生一直致力于發(fā)現(xiàn)更敏感的指標，期望能更早地診斷POF。POF發(fā)病多由于原始卵泡儲備過少，卵泡閉鎖或耗竭。AMH可以影響卵泡發(fā)育，同時AMH也是評價卵巢儲備功能的敏感指標，所以通過AMH診斷早期POF成為近年來的研究熱點。Knauff等[16]研究發(fā)現(xiàn)有25%的早期卵巢功能障礙患者血清AMH濃度較正常排卵女性低5%，而過渡期卵巢功能障礙患者中有66%；有7%的早期卵巢功能障礙患者血清中檢測不到AMH，而在過渡期卵巢功能障礙患者中有52%。有學者認為檢測AMH能夠早期預(yù)測卵巢功能的變化，尤其對那些有FSH升高的年輕患者診斷較為敏感。所以在臨床上可以通過檢測AMH水平評估卵巢功能，一旦血清中幾乎檢測不到AMH便可以診斷為POF，此時無論患者年齡及情況，有生育要求者需采取積極有效的助孕方式。

國內(nèi)首次報道檢測100例POF患者中有1例患者AMH基因114位核苷酸由G突變?yōu)锳，導(dǎo)致372位氨基酸由丙氨酸替換為酪氨酸[17]。雖然以上報道僅1例，但是可以推測POF可能與患者AMH基因突變有關(guān)，這樣就可以從基因水平研究治療POF的方法。當然，AMH與POF的關(guān)系仍需大量研究證實。

3.3AMH與卵巢顆粒細胞瘤（granulosa cell tumor of ovary，GCT）GCT是一種惡性的性索間質(zhì)腫瘤。臨床上預(yù)后較好，5年生存率達80%以上，但有晚期復(fù)發(fā)傾向。所以臨床需要一個敏感的指標進行監(jiān)測，希望能更早地發(fā)現(xiàn)。由于AMH在卵巢顆粒細胞中產(chǎn)生，所以猜測AMH可以作為一個檢測卵巢GCT的指標。F?rkkil?等[18]發(fā)現(xiàn)血清AMH檢測出GCT的敏感度為92%，特異度為81%，是GCT敏感和特異的標記物；研究同時還發(fā)現(xiàn)AMH聯(lián)合INHB顯著提高了GCT的檢出率。總之，血漿AMH濃度可能是診斷GCT的一個更可靠的和敏感的生物指標。同時125I標記的AMH與卵巢GCT細胞能特異性地進行連接，這為運用125I-AMH抗體對GCT進行放射性免疫診斷和治療提供了可行性的依據(jù)。

4　AMH與輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）

4.1AMH為ART的個性化治療提供可靠證據(jù)近年來ART發(fā)展迅猛，但是其成功率卻一般。臨床上想要成功妊娠需要有一定數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵細胞，因此需要對患者的卵巢儲備功能加以了解，并對卵泡池中的卵子數(shù)量與質(zhì)量及卵巢反應(yīng)性進行評估，從而制定個體化方案以提高獲卵率及臨床妊娠率。有研究發(fā)現(xiàn)AMH在ART前能準確地預(yù)測卵巢反應(yīng)性，為制定個體化刺激方案提供可靠依據(jù)。同時AMH是體外受精（IVF）治療中卵巢反應(yīng)性的最佳檢測指標，AMH濃度高通常卵巢反應(yīng)性高，僅需給予小劑量FSH，而AMH濃度低通常卵巢反應(yīng)低，需要大劑量FSH。將AMH為2.97 ng/mL作為臨界值預(yù)測卵巢低反應(yīng)的敏感度為100%，特異度為89.6%[19]。又有研究表明控制性超排卵周期卵泡發(fā)育早期（促排卵5 d）的血清AMH水平較基礎(chǔ)AMH水平能更好地預(yù)測卵巢反應(yīng)性[20]。這說明可以將AMH的定量指標運用到ART中，預(yù)測卵巢儲備功能，評估及預(yù)測妊娠結(jié)局，甚至可以在早期對患者進行干預(yù)以提高ART成功率。

4.2AMH與卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）OHSS是ART的主要并發(fā)癥，在促排卵和IVF中的發(fā)生率為1%～4%。Ocal等[21]研究發(fā)現(xiàn)血清AMH水平和AFC可以預(yù)測行IVF/胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）患者的OHSS發(fā)生，其中將AMH為3.3 ng/mL作為臨界值預(yù)測行IVF/ ICSI患者發(fā)生OHSS的敏感度為90%，特異度為71%。而后趙義清等[22]初次對AMHRⅡ基因與OHSS的關(guān)系進行研究，結(jié)果顯示OHSS患者AMH基因第1號外顯子的146位G＞T、第2號外顯子的134位G＞A均存在突變，且這2個突變點正處于AMH的氨基端編碼區(qū)域。但是OHSS的發(fā)生與突變的相關(guān)關(guān)系及具體作用過程尚待進一步研究。

5　AMH與絕經(jīng)年齡

AMH與年齡變化關(guān)系密切，女性出生時，血清幾乎檢測不到AMH，出生后幾周血清AMH濃度開始緩慢上升，至生育年齡期間血清濃度達高峰，絕經(jīng)前15年～絕經(jīng)前5年AMH水平呈對數(shù)級下降，之后低至不可測，絕經(jīng)后無法檢測到[7]。AMH是最早隨年齡增長發(fā)生變化的卵巢功能評估指標，更能準確反映卵巢生殖功能的下降和預(yù)測絕經(jīng)過渡期的到來。有研究發(fā)現(xiàn)通過母親絕經(jīng)年齡和圍絕經(jīng)期來預(yù)測子代絕經(jīng)年齡有一定的臨床意義。在發(fā)現(xiàn)AMH與絕經(jīng)年齡關(guān)系密切后，有學者通過觀察多對母女絕經(jīng)年齡以及AMH發(fā)現(xiàn)，通過AMH預(yù)測絕經(jīng)年齡比目前使用的利用患者卵巢功能或母親絕經(jīng)年齡預(yù)測子代絕經(jīng)年齡的預(yù)測效果更佳，而且利用女性的年齡與AMH共同預(yù)測絕經(jīng)年齡對預(yù)測絕經(jīng)年齡效果最佳，但加上利用母親絕經(jīng)年齡來預(yù)測子代絕經(jīng)年齡并不能明顯增加預(yù)測準確率[23]。目前仍需大量研究證實AMH與絕經(jīng)年齡的關(guān)系并加以數(shù)據(jù)化分析后才能運用于臨床。

6　結(jié)語

綜上所述，AMH、bAFC及FSH在預(yù)測卵巢功能中有著極其重要的作用，目前已受到極度關(guān)注與應(yīng)用。但AMH與卵泡老化之間的關(guān)系有待進一步研究，AMH在血清中的變化是否不受口服避孕藥等其他藥物的影響仍需大量臨床研究證實，AMH與卵巢疾病的關(guān)系罕有報道。同時AMH在預(yù)測OHSS的發(fā)生及與其相關(guān)性和具體作用過程有待進一步闡述。已有大量研究證實AMH可以很好地預(yù)測絕經(jīng)年齡，但仍需要更進一步地對其進行數(shù)據(jù)分析，以更好地指導(dǎo)臨床。總之，AMH在卵巢功能方面有著極其重要的作用，有望作為臨床常用的預(yù)測卵巢功能的生化指標，且在生殖領(lǐng)域中也有著廣闊的應(yīng)用前景。

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[本文編輯王昕]

Function of Anti-Mullerian Hormone in Ovary-related Diseases

LIU Yun，HU Wei-hua.
Department of

Reproductive Medicine，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui Province，China Corresponding author：HU Wei-hua，E-mail：wnmchwh@163.com

【Abstract】Anti -Mullerian hormone (AMH), a disulfide -linked dimer of two identical subunits of glycoprotein, is secreted by immature testicular Sertoli cell and ovarian granulosa cells, belonging to the transforming growth factor β super -family. One of main physiological functions is regulating the germ cell development. AMH participates in regulating follicular development and growth. AMH has been used to assess ovarian reserve and to predict menopause age. It can be used to detect early ovarian disease and to assess progression and prognosis of disease. In the area of assisted reproductive technology (ART), the application of AMH gets more and more recognition. With the development of analysis technics, AMH test gets more simple and accurate. Compared with other biological indicators, AMH is relatively stable in the different day of menstrual cycle. Now, AMH, as well as its application in ART, has become a hot-topic in recent years. In this paper, we summarized the function of AMH and its clinical application in ovary-related diseases.

【Keywords】Anti -Mullerian hormone；Ovarian follicle；Ovary；Ovarian diseases；Reproductive techniques，assisted；Menopause

基金項目：皖南醫(yī)學院重點科研項目培育基金（WK2012ZF01）

作者單位：241001安徽省蕪湖市，皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院生殖醫(yī)學中心

通信作者：胡衛(wèi)華，E-mail：wnmchwh@163.com

收稿日期：（2015-06-17）