SET結(jié)合蛋白調(diào)控SET表達(dá)的機(jī)制及意義

徐嗣亮，朱倩，劉嘉茵，崔毓桂

SET結(jié)合蛋白調(diào)控SET表達(dá)的機(jī)制及意義

徐嗣亮，朱倩，劉嘉茵，崔毓桂△

【摘要】Set（patient SE translocation）在1992年以set-can融合基因的形式為人們所知，其參與調(diào)控DNA復(fù)制、核小體裝配、組蛋白修飾、DNA轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞凋亡等多個(gè)生物過(guò)程，并作為原癌基因促腫瘤發(fā)生。SET蛋白在多種組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)；在腎上腺及性腺的類(lèi)固醇合成細(xì)胞中，能夠通過(guò)抑制蛋白磷酸酶2 （PP2A），正向調(diào)控細(xì)胞色素P450 17α羥化酶（P450c17）的裂解酶活性，最終促進(jìn)雄激素的合成。SET蛋白的絲氨酸（Ser）位點(diǎn)磷酸化介導(dǎo)SET的胞質(zhì)聚集，并增強(qiáng)SET與下游蛋白的結(jié)合力，在阿爾茨海默?。ˋD）、腫瘤發(fā)生等多種病理過(guò)程中發(fā)揮作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的SET結(jié)合蛋白，功能涉及代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、核酸轉(zhuǎn)錄及翻譯等多種生物學(xué)過(guò)程。已有很多研究著眼于SET結(jié)合蛋白，從而發(fā)現(xiàn)了SET新的生物學(xué)功能。多種腫瘤抑制劑通過(guò)與SET結(jié)合使SET蛋白失活，提高PP2A活性，最終抑制肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。綜述SET蛋白結(jié)構(gòu)、磷酸化及SET相互作用蛋白，并總結(jié)以SET為靶向標(biāo)記的抗腫瘤藥物。

【關(guān)鍵詞】氧化磷酸化；藥物相互作用；腫瘤標(biāo)記，生物學(xué)；SET

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：37-41）

SET（patient SE translocation）基因以融合基因的形式最早發(fā)現(xiàn)于急性未分化型白血病患者。作為原癌基因，SET在乳腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等多種腫瘤組織中高表達(dá)[1-3]。SET蛋白在進(jìn)化過(guò)程中具有高度保守的結(jié)構(gòu)，參與調(diào)控包括細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖凋亡、基因轉(zhuǎn)錄以及表觀遺傳等在內(nèi)的多個(gè)生物過(guò)程。在卵母細(xì)胞第二次減數(shù)分裂中，SET蛋白參與調(diào)控姊妹染色單體的準(zhǔn)確分離，其過(guò)表達(dá)會(huì)引起姊妹染色單體的第一次減數(shù)分裂提前[4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，①在卵巢中SET蛋白表達(dá)于卵泡膜細(xì)胞與卵母細(xì)胞，通過(guò)抑制蛋白磷酸酶2 （PP2A）增強(qiáng)細(xì)胞色素P450 17α羥化酶（P450c17）的裂解酶活性，最終促進(jìn)卵巢雄激素生成；多囊卵巢綜合征（PCOS）患者卵巢高表達(dá)SET蛋白，是其高雄激素血癥的病理機(jī)制之一[5-6]。②在男性生精小管中SET蛋白表達(dá)于精原細(xì)胞和精母細(xì)胞，在青春期前和成年期的單倍體細(xì)胞和四倍體細(xì)胞中表達(dá)量最高，在圓形精子細(xì)胞和成熟精子細(xì)胞中幾乎沒(méi)有表達(dá)，提示SET蛋白在精子生成中發(fā)揮著重要作用；在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中同樣有SET蛋白的表達(dá)，提示SET參與調(diào)節(jié)男性睪丸雄激素合成[7]。綜述SET蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其細(xì)胞生物學(xué)功能，并總結(jié)SET結(jié)合蛋白對(duì)SET的調(diào)控及由此衍生的抗腫瘤藥物。

1　SET蛋白

1.1SET蛋白的分類(lèi)及結(jié)構(gòu)SET基因位于人類(lèi)9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)4號(hào)帶，共含2 936個(gè)堿基。其轉(zhuǎn)錄剪切產(chǎn)生2個(gè)異構(gòu)體，即模板活化因子Ⅰα（template activating factorⅠα，TAF-Ⅰα）和TAF-Ⅰβ，分別編碼290個(gè)及277個(gè)氨基酸。兩者只在氨基末端存在差異，羧基末端完全一致，共有的酸性尾由53個(gè)氨基酸組成，具有抑制乙酰轉(zhuǎn)移酶、裝配核小體、促進(jìn)腺病毒DNA復(fù)制以及參與染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄的作用。與SET/ TAF-Ⅰα相比，SET/TAF-Ⅰβ具有如下特性：①表達(dá)更加廣泛，如急性未分化白血病T細(xì)胞只表達(dá)SET/ TAF-Ⅰβ；在小鼠卵巢、睪丸和爪蟾卵中，SET/TAF-Ⅰβ為主要存在形式；②在不同組織細(xì)胞中SET/ TAF-Ⅰβ表達(dá)量相對(duì)恒定；③SET/TAF-Ⅰβ促進(jìn)DNA復(fù)制、染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄及解聚的活性均明顯高于SET/TAF-Ⅰα。因此，SET/TAF-Ⅰβ是SET蛋白發(fā)揮生物學(xué)活性的主要形式[8]。

SET蛋白的酸性羧基末端是其重要的功能域：①羧基末端具有染色體去凝集活性。SET蛋白和人小頭腦基因（Microcephalin 1，MCPH1）蛋白的氨基端直接結(jié)合，兩者共同作用使得染色體去凝集，確保有絲分裂過(guò)程中DNA準(zhǔn)確分離，又在染色質(zhì)組裝后促進(jìn)染色質(zhì)模板轉(zhuǎn)錄[9]。②羧基末端的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（INHAT）結(jié)構(gòu)域具有INHAT抑制活性，參與DNA的修復(fù)。在正常狀態(tài)下，核內(nèi)的SET蛋白通過(guò)羧基末端的INHAT結(jié)構(gòu)域和編號(hào)Ku70/80的DNA修復(fù)核蛋白結(jié)合，阻礙該蛋白向DNA雙鏈斷裂點(diǎn)募集；而一旦DNA雙鏈斷裂，該核蛋白乙?；cSET分離并進(jìn)一步募集到DNA斷裂位點(diǎn)參與DNA修復(fù)[10]。因此，SET是DNA損傷應(yīng)答的調(diào)節(jié)因子。敲除SET基因，能夠增強(qiáng)類(lèi)放射性藥物作用下DNA的修復(fù)能力。

1.2SET蛋白的細(xì)胞內(nèi)分布及磷酸化調(diào)節(jié)在正常的非磷酸化狀態(tài)下，SET蛋白以二聚體的形式聚集于核中。Ser9位點(diǎn)磷酸化使SET二聚體解聚并在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中重新分布。在阿爾茨海默病（AD）、氧化應(yīng)激、腫瘤發(fā)生等病理情況下，SET蛋白從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用。核轉(zhuǎn)移因子α/β（importinα/β）與核定位信號(hào)（NLS）結(jié)合，形成SET/importin-α/ importin-β核轉(zhuǎn)位復(fù)合物，介導(dǎo)SET蛋白入核?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，SET蛋白的NLS有2種：①位于SET蛋白羧基端核小體裝配蛋白區(qū)域（NAP）的168KRSSQTQNKASRKR181[11]。②位于SET蛋白氨基末端的6AKVSKK11。Ser9恰好位于氨基末端NLS的6AKVSKK11，該位點(diǎn)的磷酸化將干擾核轉(zhuǎn)位復(fù)合物的形成，使SET蛋白積聚于胞質(zhì)，為AD時(shí)SET蛋白胞質(zhì)聚集的病理基礎(chǔ)[12]。在AD，天冬酰胺肽鏈內(nèi)切酶（AEP）選擇性激活，使SET蛋白于N175處截?cái)啵瑯哟龠M(jìn)SET蛋白核質(zhì)轉(zhuǎn)移。

SET蛋白為絲/蘇氨酸激酶的底物，存在多個(gè)絲氨酸磷酸化位點(diǎn)。其中Ser9和Ser24位點(diǎn)可被蛋白激酶C（PKC）和酪蛋白激酶Ⅱ（CKⅡ）磷酸化，Ser9位點(diǎn)磷酸化后，SET的氨基末端片段（aa1～175）和羧基末端片段（aa176～277）與下游PP2A催化亞基c結(jié)合能力增強(qiáng)，提高其對(duì)PP2A活性的抑制，從而促進(jìn)包括雄激素合成、AD相關(guān)微管蛋白（microtubule-associated protein，tau）磷酸化[12]及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖等多種生物學(xué)過(guò)程。此外，SET蛋白羧基末端的酸性結(jié)構(gòu)域和氨基末端的Val92也對(duì)其與PP2A結(jié)合至關(guān)重要。當(dāng)SET蛋白的Ser171被蛋白激酶D2（PDK2）磷酸化后，SET對(duì)PP2A的抑制作用消失[11]。SET蛋白亦可被磷脂酰肌醇3激酶γ（PI3Kγ）磷酸化，參與心力衰竭（心衰）時(shí)心肌功能調(diào)節(jié)[13]。PI3Kγ屬于PI3Ks家族成員，經(jīng)G蛋白偶聯(lián)受體激活，具有蛋白激酶及酯酶作用。心衰時(shí)PI3Kγ活性顯著增高，PI3Kγ通過(guò)磷酸化SET蛋白的Ser9、Ser93位點(diǎn)，增強(qiáng)SET蛋白與PP2Ac的結(jié)合力，抑制PP2A活性，從而恢復(fù)雄激素受體β（ARβ）磷酸化水平使ARβ復(fù)敏，最終保護(hù)心肌功能。

2　SET蛋白的結(jié)合蛋白

蛋白質(zhì)之間相互作用以及通過(guò)相互作用形成的蛋白復(fù)合物是細(xì)胞各種基本功能的主要完成者。SET蛋白與其他蛋白的相互作用，參與多種重要生命活動(dòng)。

Vera等[14]用親和層析法聯(lián)合質(zhì)譜分析，從小鼠肝臟中獲得了36種與SET蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)。進(jìn)一步生物信息學(xué)分析顯示，這些蛋白質(zhì)的功能涉及蛋白代謝、糖代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、核酸轉(zhuǎn)錄及翻譯過(guò)程。通過(guò)蛋白質(zhì)印跡（Western blotting）及免疫共沉淀證實(shí)，SET蛋白與真核起始因子2α（eIF2α）、糖原磷酸酶活性形式（GP-B）及復(fù)合物多肽1-β（TCP1-β）在體內(nèi)存在蛋白間的相互作用，并涉及如下功能：①TCP1-β作為伴侶蛋白，可防止新生多肽鏈發(fā)生錯(cuò)誤折疊而聚合成非功能結(jié)構(gòu)。SET蛋白與TCP1-β結(jié)合，幫助新生肽鏈形成正確折疊。②GP-B作為SET蛋白的結(jié)合蛋白質(zhì)，參與調(diào)節(jié)糖分解，部分解釋了腫瘤時(shí)異常糖代謝水平。③在轉(zhuǎn)錄起始階段，起始因子eIF2調(diào)控甲硫氨酰轉(zhuǎn)移核糖核酸與核糖體的結(jié)合，SET蛋白與eIF2結(jié)合，在特定情況下（如氧化應(yīng)激，熱休克，UV輻射或能量缺失）參與細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激顆粒（stress granules）的形成。

繼Vera之后，SET蛋白的許多結(jié)合蛋白質(zhì)又陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，其在細(xì)胞中發(fā)揮了不同生物學(xué)功能，總結(jié)如下：（1）與細(xì)胞增殖/凋亡調(diào)控相關(guān)。①小分子三磷酸鳥(niǎo)苷酶結(jié)合蛋白（Rac1）。其屬于Ras相似物三磷酸鳥(niǎo)苷酶（RhoGTPases），是Ras超家族的成員，Rac1通過(guò)自身多變的羧基端結(jié)合于SET蛋白的NAP區(qū)域。在惡性細(xì)胞，胞質(zhì)中的Rac1從復(fù)合體解聚后與磷酸化的SET蛋白結(jié)合并向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移，激活下游激酶?jìng)鲗?dǎo)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及損傷修復(fù)[11]。②p53。SET/TAF-Ⅰβ與p53結(jié)合并抑制其乙酰化，通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)p53的活性，抑制p53靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻礙應(yīng)激狀態(tài)下p53引起的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡[15]。③Forkhead轉(zhuǎn)錄因子（FoxO1）。SET/TAF-Ⅰβ與FoxO1乙?；稽c(diǎn)結(jié)合，增強(qiáng)FoxO1轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)下游因子p21的轉(zhuǎn)錄，正向調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激下FoxO1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[16]。（2）與雄激素生成調(diào)控相關(guān)。在垂體促性腺激素細(xì)胞，SET蛋白與促性腺激素釋放激素受體（GnRH-R）的66KRKK69和246RK247結(jié)合，激活GnRH-R下游環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路，促進(jìn)促性腺激素細(xì)胞釋放促性腺激素（Gn），后者促進(jìn)性腺細(xì)胞合成雄激素[17]。（3）與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控相關(guān)。①KRAB相關(guān)共抑制因子（KAP1）。SET蛋白與KAP1結(jié)合，募集KAP1和異染色質(zhì)蛋白1（HP1）于染色質(zhì)處，促進(jìn)染色質(zhì)凝集，抑制DNA末端切除、DNA損傷應(yīng)答以及同源重組的DNA修復(fù)[18]。②組蛋白H1。H1是哺乳動(dòng)物細(xì)胞核內(nèi)的連接組蛋白，SET作為H1經(jīng)典的伴侶蛋白，與H1結(jié)合后調(diào)節(jié)染色質(zhì)的可塑性[19]。SET與酸性核磷蛋白32A（ANP32A）在核內(nèi)組成復(fù)合體后與H1結(jié)合，掩蓋了H1上乙酰轉(zhuǎn)移酶p300/CBP和PCAF（p300/CBP關(guān)聯(lián)因子）的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制組蛋白H1乙?；l(fā)揮了轉(zhuǎn)錄抑制作用。

通過(guò)以上信息可以看出，SET蛋白涉及生物功能的方方面面，其結(jié)合蛋白眾多，無(wú)法一一列舉。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的提高，新的SET結(jié)合蛋白一定會(huì)被不斷發(fā)現(xiàn)，隨之而來(lái)的是對(duì)SET蛋白功能的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，并最終形成一個(gè)復(fù)雜的SET蛋白調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

3　SET上游調(diào)節(jié)蛋白

3.1生理狀態(tài)下SET上游調(diào)節(jié)蛋白正常生理?xiàng)l件下，多種促生長(zhǎng)作用蛋白可以增加SET表達(dá)量。Gα12是異源三聚體G12蛋白的α亞基，在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞系（NIH3T3）中，Gα12通過(guò)增加SET蛋白表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖。環(huán)境因素對(duì)SET蛋白的表達(dá)同樣具有調(diào)節(jié)作用。雙酚A是一種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，有弱雌激素樣活性，可以抑制睪丸膽固醇合成酶3β羥類(lèi)固醇脫氫酶（3β-HSD）、CYP17A1及17β羥類(lèi)固醇脫氫酶（17β-HSD）的活性[20]，其對(duì)雄激素合成的調(diào)節(jié)作用與SET蛋白相反。給產(chǎn)前ICR（Institute of Cancer Research）小鼠喂食雙酚A，可使產(chǎn)后3周小鼠各個(gè)組織器官中的SET蛋白表達(dá)下降，尤以腎臟SET蛋白下降顯著。由此推測(cè)，雙酚A可能作為SET直接或間接的上游調(diào)節(jié)因子影響體內(nèi)雄激素的合成[21]。這一推論，尚需更多的研究來(lái)證實(shí)。

在生理狀態(tài)下，SET蛋白同樣參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。當(dāng)細(xì)胞被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）攻擊時(shí)，SET蛋白被顆粒酶A切割而喪失活性，即顆粒酶A通過(guò)SET參與免疫調(diào)控。而在自然殺傷（NK）細(xì)胞，SET蛋白通過(guò)抑制PP2A增加顆粒酶B的表達(dá)，提升NK細(xì)胞抗體依賴性的細(xì)胞毒性作用，參與免疫應(yīng)答[22]。

3.2病理狀態(tài)下SET上游調(diào)節(jié)蛋白及其臨床應(yīng)用在白血病細(xì)胞增殖和克隆形成的過(guò)程中，酪氨酸激酶Jak2作為SET蛋白的上游調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)高表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)原癌基因c-Myc表達(dá)，加快白血病進(jìn)程。Samanta等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲磺酸伊馬替尼藥物抵抗的慢性髓系白血?。–ML）細(xì)胞，給予Jak2抑制劑，能夠顯著抑制SET蛋白表達(dá)而增加PP2A絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶活性，同時(shí)抑制SHP1酪氨酸磷酸酶活性，引起白血病細(xì)胞凋亡并減少白血病細(xì)胞克隆形成，而正常的造血細(xì)胞不受影響，即在CML發(fā)病中Jak2是SET蛋白的上游調(diào)控因子。但是該結(jié)果并未在其他細(xì)胞系中得到證實(shí)。

在腫瘤病理進(jìn)程中，SET蛋白高表達(dá)以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。將SET蛋白作為抗腫瘤藥物靶向標(biāo)記物以抑制SET蛋白表達(dá)，理論上可以在不增加患者病死率的同時(shí)發(fā)揮廣譜的抗腫瘤作用。其共有的抗腫瘤機(jī)制為通過(guò)抑制SET蛋白，促進(jìn)SET下游PP2A活性。PP2A作為經(jīng)典腫瘤抑制因子，以多種方式抑制腫瘤進(jìn)程：①可激活受體相互作用蛋白1激酶（RIPK1）通路誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；②負(fù)性調(diào)節(jié)包括絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（MAPK/ERK），PI3K/蛋白激酶B（Akt），核因子κB （NF-κB）以及Wnt在內(nèi)的多條促細(xì)胞增殖的信號(hào)通路；③阻斷SET的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤藥物，均可通過(guò)與SET蛋白結(jié)合，阻斷SET蛋白與PP2A的結(jié)合位點(diǎn)，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[24]。需要注意的是，這部分SET上游調(diào)控蛋白同樣屬于SET結(jié)合蛋白，其通過(guò)與SET不同位點(diǎn)結(jié)合以抑制SET活性。因其對(duì)SET的上游調(diào)控作用為其臨床抗腫瘤運(yùn)用的基礎(chǔ)，在此作為SET上游調(diào)節(jié)蛋白加以介紹。

3.2.1神經(jīng)酰胺與芬戈莫德（FTY720）神經(jīng)酰胺是SET蛋白的上游因子。SET蛋白與神經(jīng)酰胺的結(jié)合具有結(jié)構(gòu)特異性，并且與長(zhǎng)碳鏈神經(jīng)酰胺的結(jié)合能力更強(qiáng)，兩者結(jié)合于SET蛋白7位螺旋結(jié)構(gòu)的VIK207～209氨基酸殘基，K209對(duì)兩者結(jié)合至關(guān)重要[24]。當(dāng)神經(jīng)酰胺與組蛋白去乙?；敢种苿乓志睾嫌脮r(shí)，更可抑制卵巢癌與胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)?，F(xiàn)已證實(shí)，柔毛霉素、長(zhǎng)春新堿及吉西他濱等抗腫瘤藥均是通過(guò)神經(jīng)酰胺發(fā)揮促腫瘤細(xì)胞凋亡作用[25]。

FTY720是合成的多球殼菌素鞘氨醇類(lèi)似物，可以模擬神經(jīng)酰胺與SET蛋白的K209及Y122的結(jié)合，抑制SET蛋白，恢復(fù)PP2A活性。FTY720已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療難治性多發(fā)性硬化癥。近年研究發(fā)現(xiàn)，該藥物通過(guò)SET蛋白路徑激活PP2A通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的程序化死亡，可以有效抑制肺癌及胃腸道基質(zhì)腫瘤（GISTs）的細(xì)胞生長(zhǎng)[26]。

3.2.2COG112和COG449載脂蛋白E（apoE）的受體結(jié)合區(qū)域決定了apoE具有抗炎特性并且可以抑制一氧化氮（NO）產(chǎn)生，由該區(qū)域衍生出的apoE模擬肽COG133，同樣具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)功能，并可與SET蛋白羧基端aa177～277結(jié)合并抑制SET蛋白功能[27]。COG133與果蠅觸角足蛋白傳導(dǎo)域融合以增強(qiáng)COG133的生物活性，由此形成COG112，COG112二聚化形成COG449（也稱(chēng)為OP449）。COG449的肽段及apoE衍生部分均可與SET蛋白結(jié)合并抑制SET蛋白功能，進(jìn)而增加PP2A活性。

COG112在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的生物活性，毒性較小，在腫瘤細(xì)胞逃避自然免疫監(jiān)控的情況下，COG112可以模仿CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，有望成為治療人類(lèi)腫瘤的新型藥物。COG449作為COG112二聚化后的衍生藥物，具有更強(qiáng)的生物活性。在T細(xì)胞淋巴瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，COG449可以有效抑制SET超表達(dá)淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但對(duì)SET低表達(dá)的正常細(xì)胞沒(méi)有影響[28]；在胰腺癌，COG449也被證實(shí)可以有效抑制腫瘤患者來(lái)源癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[29]，提示COG449具有潛在的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值。

4　展望

SET蛋白結(jié)構(gòu)及質(zhì)核分布的研究已較為透徹，其過(guò)表達(dá)及胞質(zhì)聚集常見(jiàn)于腫瘤發(fā)生、AD、高雄激素血癥等多種病理狀態(tài)。作為多任務(wù)蛋白，SET在細(xì)胞內(nèi)與不同的蛋白結(jié)合形成蛋白復(fù)合物，參與調(diào)控DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成和代謝等多種重要生物學(xué)過(guò)程。完善SET上下游蛋白調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將有助于進(jìn)一步闡明SET蛋白在生殖配子發(fā)生、激素合成及磷酸化tau蛋白形成中的作用，推動(dòng)SET相關(guān)藥物的臨床運(yùn)用。已有學(xué)者推測(cè)作為調(diào)節(jié)雄激素合成的關(guān)鍵因子，黃體生成激素（LH）可能通過(guò)EKR1/EKR2通路調(diào)控SET表達(dá)，并且證實(shí)了EKR1/EKR2不是SET蛋白的下游調(diào)節(jié)因子，但LH及EKR1/EKR2相關(guān)信號(hào)通路與SET蛋白的關(guān)系仍未有明確報(bào)道?；仡櫼酝难芯靠梢园l(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下SET基因的表觀遺傳學(xué)研究鮮有報(bào)道。SET/TAF-Ⅰβ作為其發(fā)揮生物學(xué)功能的主要形式，以基因啟動(dòng)子序列分析為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控研究意義重大，但少有報(bào)道；SET上游調(diào)節(jié)通路亦不清楚，這些研究成果對(duì)AD及腫瘤的治療有指導(dǎo)性作用，將成為今后對(duì)SET進(jìn)行深入研究的方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Li J，Yang XF，Ren XH，et al. Stable SET knockdown in breast cell carcinoma inhibits cell migration and invasion[J]. Biochem Biophys Res Commun，2014，453（1）：7-12.

[2]Sobral LM，Sousa LO，Coletta RD，et al. Stable SET knockdown in head and neck squamous cell carcinoma promotes cell invasion and the mesenchymal -like phenotype in vitro, as well as necrosis, cisplatin sensitivity and lymph node metastasis in xenograft tumor models[J]. Mol Cancer，2014，13：32.

[3]Mukhopadhyay A，Tabanor K，Chaguturu R，et al. Targeting inhibitor 2 of protein phosphatase 2A as a therapeutic strategy for prostate cancer treatment [J]. Cancer Biol Ther，2013，14（10）：962-972.

[4]Qi ST，Wang ZB，Ouyang YC，et al. Overexpression of SETβ, a protein localizing to centromeres, causes precocious separation of chromatids during the first meiosis of mouse oocytes [J]. J Cell Sci，2013，126（Pt 7）：1595-1603.

[5]Xu B，Gao L，Cui Y，et al. SET protein up-regulated testosterone production in the cultured preantral follicles [J]. Reprod Biol Endocrinol，2013，11：9.

[6]Gao LL，Liu XQ，Xu BQ，et al. SET/PP2A system regulates androgen production in ovarian follicles in vitro [J]. Mol Cell Endocrinol，2013，374（1/2）：108-116.

[7]Dai XN，Liu S，Shao L，et al. Expression of the SET protein in testes of mice at different developmental stages [J]. Asian J Androl，2014，16（5）：689-693.

[8]González -Arzola K，Díaz -Moreno I，Cano -González A，et al.Structural basis for inhibition of the histone chaperone activity of SET/TAF-Iβ by cytochrome c [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112（32）：9908-9913.

[9]Leung JW，Leitch A，Wood JL，et al. SET nuclear oncogene associates with microcephalin/MCPH1 and regulates chromosome condensation[J]. J Biol Chem，2011，286（24）：21393-21400.

[10]Kim KB，Kim DW，Park JW，et al. Inhibition of Ku70 acetylation by INHAT subunit SET/TAF-Iβ regulates Ku70-mediated DNA damage response[J]. Cell Mol Life Sci，2014，71（14）：2731-2745.

[11]Lam BD，Anthony EC，Hordijk PL. Cytoplasmic targeting of the proto -oncogene SET promotes cell spreading and migration [J]. FEBS Lett，2013，587（2）：111-119.

[12]Yu G，Yan T，F(xiàn)eng Y，et al. Ser9 phosphorylation causes cytoplasmic detention of I2PP2A/SET in Alzheimer disease [J]. Neurobiol Aging，2013，34（7）：1748-1758.

[13]Vasudevan NT，Mohan ML，Gupta MK，et al. Inhibition of protein phosphatase 2A activity by PI3Kγ regulates β-adrenergic receptor function[J]. Mol Cell，2011，41（6）：636-648.

[14]Vera J，Estanyol JM，Canela N，et al. Proteomic analysis of SET-binding proteins[J]. Proteomics，2007，7（4）：578-587.

[15]Kim JY，Lee KS，Seol JE，et al. Inhibition of p53 acetylation by INHAT subunit SET/TAF-Iβ represses p53 activity [J]. Nucleic Acids Res，2012，40（1）：75-87.

[16]Chae YC，Kim KB，Kang JY，et al. Inhibition of FoxO1 acetylation by INHAT subunit SET/TAF -Iβ induces p21 transcription [J]. FEBS Lett，2014，588（17）：2867-2873.

[17]Avet C，Garrel G，Denoyelle C，et al. SET protein interacts with intracellular domains of the gonadotropin -releasing hormone receptor and differentially regulates receptor signaling to cAMP and calcium in gonadotrope cells[J]. J Biol Chem，2013，288（4）：2641-2654.

[18]Kalousi A，Hoffbeck AS，Selemenakis PN，et al. The nuclear oncogene SET controls DNA repair by KAP1 and HP1 retention to chromatin[J]. Cell Rep，2015，11（1）：149-163.

[19]Kadota S，Nagata K. Silencing of IFN-stimulated gene transcription is regulated by histone H1 and its chaperone TAF-I [J]. Nucleic Acids Res，2014，42（12）：7642-7653.

[20]Yu CJ，F(xiàn)ang QQ，Tai FD. Pubertal BPA exposure changes central ERα levels in female mice[J]. Environ Toxicol Pharmacol，2015，40 （2）：606-614.

[21]Lee HS，Pyo MY，Yang M. Set, a putative oncogene, as a biomarker for prenatal exposure to bisphenol A [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（6）：2711-2715.

[22]Trotta R，Ciarlariello D，Dal Col J，et al. The PP2A inhibitor SET regulates granzyme B expression in human natural killer cells[J]. Blood，2011，117（8）：2378-2384.

[23]Samanta AK，Chakraborty SN，Wang Y，et al. Jak2 inhibition deactivates Lyn kinase through the SET -PP2A -SHP1 pathway, causing apoptosis in drug-resistant cells from chronic myelogenous leukemia patients[J]. Oncogene，2009，28（14）：1669-1681.

[24]Switzer CH，Cheng RY，Vitek TM，et al. Targeting SET/I(2)PP2A oncoprotein functions as a multi -pathway strategy for cancer therapy[J]. Oncogene，2011，30（22）：2504-2513.

[25]Mukhopadhyay A，Tabanor K，Chaguturu R，et al. Targeting inhibitor 2 of protein phosphatase 2A as a therapeutic strategy for prostate cancer treatment [J]. Cancer Biol Ther，2013，14（10）：962-972.

[26]Saddoughi SA，Gencer S，Peterson YK，et al. Sphingosine analogue drug FTY720 targets I2PP2A/SET and mediates lung tumour suppression via activation of PP2A-RIPK1-dependent necroptosis [J]. EMBO Mol Med，2013，5（1）：105-121.

[27]Christensen DJ，Ohkubo N，Oddo J，et al. Apolipoprotein E and peptide mimetics modulate inflammation by binding the SET protein and activating protein phosphatase 2A [J]. J Immunol，2011，186（4）：2535-2542.

[28]Fujiwara N，Kawasaki H，Yabe R，et al. A potential therapeutic application of SET/I2PP2A inhibitor OP449 for canine T -cell lymphoma[J]. J Vet Med Sci，2013，75（3）：349-354.

[29]Farrell AS，Allen-Petersen B，Daniel CJ，et al. Targeting inhibitors of the tumor suppressor PP2A for the treatment of pancreatic cancer [J]. Mol Cancer Res，2014，12（6）：924-939.

[本文編輯秦娟]

SET Expression was Regulated by the SET-related Proteins

XU Si-liang，ZHU Qian，LIU Jia-yin，CUI Yu-

gui.
Center of Clinical Reproductive Medicine，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China
Corresponding author：CUI Yu-gui，E-mail：cuiygnj@njmu.edu.cn

【Abstract】Set was firstly described as a part of the set -can fusion gene associated with acute undifferentiated leukemia in 1992. The Set protein (SET) expressed widely in human tissues is a multifunctional protein in regulating DNA replication, nucleosome assembly, histone modification, gene transcription and cell apoptosis. It participates in the regulation of testosterone biosynthesis by inhibiting PP2A activity and further activating the lyase activity of P450c17 in those steroidogenetic cells in gonadal system and adrenal gland. Phosphorylation of ser causes cytoplasmic detention of SET which aggravates the protein-protein interaction and then triggers Alzheimer′s disease（AD）pathogenesis and oncogenesis. The SET-binding proteins refer to many major functional groups like metabolism, signal transduction, transcription and translation. Study on the SET-binding proteins revealed new SET functions. Many kinds of bioactive tumor suppressors inhibit SET activation by binding PP2A and activating PP2A function. SET suppressor could be a beneficial approach to prevent cancer growth and metastasis, including prostate cancer, lung cancer and so on. This review will focus on the structure, phosphorylation regulation, regulatory proteins and binding proteins of SET, and summarize the potential antineoplastic drugs targeted on SET.

【Keywords】Oxidative phosphorylation；Drug interactions；Tumor markers，biological；SET

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81370754，81070465），973項(xiàng)目（2012 CB944703），江蘇省衛(wèi)生婦幼保健重點(diǎn)學(xué)科（FXK201221）

作者單位：210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科

通信作者：崔毓桂，E-mail：cuiygnj@njmu.edu.cn

收稿日期：（2015-09-23）