國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病有效性和安全性分析

董毅，朱太崗，李月紅，曾慶曙，夏瑞祥，葛健，馬圣宇

?

國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病有效性和安全性分析

董毅1，朱太崗1，李月紅1，曾慶曙2，夏瑞祥2，葛健2，馬圣宇3

[摘要]目的:觀察國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病(CML)的有效性與安全性。方法:來自三所醫(yī)院30例CML慢性期(CP)患者給予國產(chǎn)伊馬替尼治療，觀察其血液學、細胞遺傳學、分子學反應以及不良反應、總生存和無病生存情況。結(jié)果:隨訪至2015年4月，可評價患者28例，2例失訪。CML-CP患者3月總完全血液學緩解率92.9%(26/28)，微小細胞遺傳學反應75.0%(21/28)，6月部分遺傳學反應53.6%(15/28)，微小遺傳學反應32.1%(9/28),12月完全遺傳學反應71.4%(20/28),其中主要分子學反應5例，完全分子學反應3例。3例患者進展至CML-AP，加量治療后回至CML-CP，達到部分遺傳學反應。28例患者疾病進展死亡2例，總生存92.9%，無進展生存為75.0%。無Ⅴ級血液學不良事件，Ⅲ-Ⅳ級中性粒細胞減少21.4%(6/28)，血小板減少25.0%(7/28)，貧血10.7%(3/28)；無Ⅲ-Ⅳ級非血液學不良事件。結(jié)論：國產(chǎn)伊馬替尼治療CML-CP患者，有較高的完全血液學緩解率和細胞遺傳學緩解率，發(fā)生Ⅲ-Ⅳ級血液學及非血液學毒性少，患者有較好的藥物耐受性。

[關(guān)鍵詞]髓細胞白血病，慢性；國產(chǎn)伊馬替尼；有效性；安全性

慢性髓細胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是一種起源于多能造血干細胞的血液系統(tǒng)惡性疾病，國內(nèi)發(fā)病率為0.39~0.55/10萬，在成人白血病中約占15%，發(fā)病年齡45~50歲，Ph染色體是CML患者特征性的改變，形成BCR-ABL融合基因，此致病基因可以通過轉(zhuǎn)錄等過程產(chǎn)生融合蛋白P210，后者具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激異常白細胞增殖，導致白血病的發(fā)生。伊馬替尼治療CML，臨床應用廣泛，療效確切，安全性好，但價格昂貴，相當數(shù)量的患者無法承受，從而喪失治療機會。國產(chǎn)伊馬替尼因價格適中，購買方便，更多的CML患者能及時接受治療，因為治療的早晚與患者的生存期有直接關(guān)系[1]。但是，國產(chǎn)伊馬替尼仍缺少大宗有關(guān)治療CML患者有效性與安全性的資料。本文對國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病患者的有效性和安全性進行了探討，旨在為國產(chǎn)伊馬替尼臨床廣泛使用提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料收集安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院、宿州市立醫(yī)院血液科2013年8月-2015年4月30例CML慢性期(chronic phase,CP)患者(中國慢性髓性白血病診斷與治療指南2013版)[2]，男20例，女10例，中位年齡41(18~65)歲。從確診到服用伊馬替尼治療的中位時間14(0.3~120)個月。曾接受口服羥基脲者4例。觀察截止至2015年4月，中位隨訪時間15(12.0~20.0)個月。所有患者簽署知情同意書，治療方案經(jīng)倫理委員會批準。

1.2入選標準(1)年齡大于12周歲。(2)按中國CML診斷標準明確診斷CML-CP患者。(3)ECOG PS評分：0-2分。(4)主要臟器功能正常。

1.3排除標準(1)妊娠期婦女。(2)未得到控制的嚴重疾病或感染。(3)有精神病史。(4)對本類制劑過敏。

1.4治療反應定義完全血液學緩解(complete hematologic response,CHR)：外周血計數(shù)和分類恢復正常，PLT<450×109/L；患者的癥狀、體征，可觸及肝脾腫大消失。細胞遺傳學緩解(cytogenetics response,CyR)：CCyR為分裂相中Ph陽性細胞為0，PCyR為Ph陽性細胞為1%~35%；微小CyR為Ph陽性細胞36%~90%。分子學緩解(molecular response,MR)：CMR為未檢測到BCR-ABL融合基因，MMR為BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本較基線至少下降3個數(shù)量級。

1.5治療反應評價標準3個月達到CHR基礎(chǔ)上至少達到微小CyR或BCR-ABL≤10%為最佳反應；達到CHR但未達到微小CyR或BCR-ABL>10%為次佳反應；無任何CyR為治療失敗。6個月至少達到PCyR或BCR-ABL≤10%為最佳反應,達到微小CyR但未達到PCyR或BCR-ABL>10%為次佳反應，未達到微小CyR為治療失敗。12個月達到CCyR或BCR-ABL≤1%為最佳反應,BCR-ABL>1%為次佳反應，未達到CCyR為治療失敗。

1.6治療方法國產(chǎn)伊馬替尼劑量為400 mg/d持續(xù)口服，治療過程中根據(jù)患者血象和藥物不良反應嚴重程度及時調(diào)整藥物劑量或暫時停藥，同時不用其它抗白血病藥物。

1.7檢測指標治療初期，每周檢查血常規(guī)和外周血WBC分類，1個月后每月復查上述指標1次，每1～3個月復查血液生化指標，在3，6，12月復查骨髓細胞形態(tài)學和染色體和BCR-ABL基因。

1.8安全性評估根據(jù)NCI/NIH毒性標準分級，確定患者的血液學及非血液學毒性[3]。

1.9應急預案對血液學不良反應Ⅲ-Ⅳ級患者給予對癥支持治療，對嚴重者可短暫減量或短暫停藥,同時監(jiān)測血象，待中性粒細胞恢復大于1.0×109/L 后，繼續(xù)給予標準劑量服用。非血液學不良反應Ⅲ-Ⅳ級患者如重度惡心、嘔吐者可用5- 羥色胺受體阻滯劑加以處理；腹瀉程度嚴重者可短期減藥或停藥，包括進低纖維、高蛋白食物和補充足夠液體，避免進食刺激性食物，多休息，用止瀉藥物，需要時靜脈補充液體和電解質(zhì)；浮腫可通過暫時停藥和/ 或使用利尿劑和/ 或適當?shù)闹С织煼ň徑猓桓闻K損害者可減量或停藥并予保肝治療；對有心臟疾病的患者應嚴密監(jiān)測，老年患者或有心臟疾病史的患者，應全面評估，并根據(jù)臨床癥狀進行相應治療。

1.10統(tǒng)計學方法應用SPSS14.0軟件，數(shù)據(jù)均以中位值表示。率的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier曲線進行生存分析。

2結(jié)果

2.1有效性評價隨訪至2015年4月，可評價患者28例，2例失訪。3月總CHR92.9%(26/28)，微小CyR 75.0%(21/28),6月PCyR53.6%(15/28)，微小CyR 32.1%(9/28),12月CCyR 71.4%(20/28),其中MMR5例，CMR3例。3例患者進展至CML-AP，加量治療后回至CML-CP，達到PCyR。

2.2安全性評價血液學不良事件：無Ⅴ級不良事件，Ⅲ-Ⅳ級中性粒細胞減少21.4%(6/28)，血小板減少25.0%(7/28)，貧血10.7%(3/28)。Ⅰ-Ⅱ級中性粒細胞減少35.7%(10/28)，血小板減少39.3%(11/28)，貧血21.4%(6/28)。非血液學不良事件：無Ⅲ-Ⅳ級不良事件，Ⅰ-Ⅱ級不良事件中浮腫50.0%(14/28)，乏力17.9%(5/28)，肌肉骨骼疼痛14.3%(4/28)，腹瀉10.7%(3/28)，口腔潰瘍10.7%(3/28)，皮膚過敏7.1%(2/28)。

2.3生存期評價隨訪至2015年4月，28例患者疾病進展死亡2例，總生存(OS)92.9%，無進展生存(PFS)為75.0%。

3討論

伊馬替尼是首個被批準應用于一線治療CML的酪氨酸激酶抑制劑,慢性期CML首選治療方案為伊馬替尼，每日1次，口服400 mg,顯示了其卓越的臨床療效，10年生存率達85%~90%，因此目前伊馬替尼逐步取代造血干細胞移植成為首選一線方案[4-7]。報道CML-CP患者應用伊馬替尼治療3個月時97.8%獲得CHR；用藥1年后，79.4%獲得CCyR，5.9%獲得PCyR，2.9%獲得Minor CR，5.9%獲得Minimal CR，5.9%未獲得遺傳學反應，CML-CP患者應用伊馬替尼治療1，2，3年總生存率分別為100%，97%和91.6%，1，2，3年疾病無進展生存率(PFS)分別為100%，85.3%和73.1%[8]。周勵等結(jié)果示伊馬替尼400 mg/d,36個月時CCyR率為89%，中位CCyR時間為6個月，MMR為68%，中位隨訪38個月，無死亡病例，36個月時PFS率為79%。非血液學不良反應多為1~2級。血液學不良反應大多為1~2級，3~4級不良反應發(fā)生率較低，經(jīng)停藥或減低藥物劑量后大多能在短期內(nèi)恢復，少數(shù)需要給予G-CSF、血小板輸注和紅細胞懸液輸注[9]。另報道95例Ph陽性CML-CP患者持續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼400 mg/d；中位追蹤15個月，獲得的總CHR率為97.8%，PCyR率為80.0%，CCyR率為73.6%。其中早CP患者(<12個月)緩解率分別為98.2%，91.0%，80.3%：晚CP患者(≥12個月)分別為97.4%，64.1%，56.4%。治療中Ⅲ級WBC和Plt減少總的發(fā)生率分別為15.8%，24.2%。Ⅲ～IV級非血液學不良反應很少發(fā)生[10]。鐘健生等分析117例伊馬替尼治療CML患者，隨訪中位時間24個月，獲得CCyR的患者共82.1%，在3~6個月時達到CCyR占75.0%。其中67例檢測了骨髓細胞BCR-ABL融合基因，28.4%獲得MMR，7.5%獲CMR。47.9%出現(xiàn)不良反應，21.4%出現(xiàn)3級血小板減少，17.9%出現(xiàn)3級白細胞減少，其余為惡心嘔吐、浮腫、體重增加、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹及肝功能異常等，均為1～2級，大多可耐受，而且隨用藥時間推移而逐漸減輕或消失[11]。血液學不良反應是伊馬替尼治療CML中常見的不良反應，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少(14%)、血小板減少(14%)和貧血(11%)，通常發(fā)生于伊馬替尼治療CML后6~15 d，其嚴重程度與用藥劑量和CML的病期有關(guān)。非血液學不良反應:消化系統(tǒng)異常、水腫和水鈉潴留、肝膽系統(tǒng)異常、皮膚和皮下組織異常、心臟異常、頭痛、頭暈、乏力、肌肉痙攣、骨骼疼痛等[1]。

本研究對可評價的28例CML-CP患者接受國產(chǎn)伊馬替尼治療的療效和安全性資料進行了總結(jié)和比較。患者中位年齡41(18~65)歲，從確診到服用伊馬替尼治療的中位時間14(0.3~120)個月，曾接受口服羥基脲者4例。觀察截止至2015年4月，隨訪時間14(12.0~20.0)個月。截止隨訪時間，12個月累計CCyR率71.4%,其中MMR5例，CMR3例。同時發(fā)現(xiàn)獲得CCyR時間越早，獲得MMR或CMR的機率越大、越早。診斷后服藥時間越早，CCyR率越高。

國產(chǎn)伊馬替尼治療的主要不良反應為血液學不良事件，表現(xiàn)為白細胞和血小板在短時間內(nèi)明顯下降，甚至出Ⅲ-Ⅳ級中性粒細胞、血小板減少。在該研究中發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級中性粒細胞、血小板減少的發(fā)生率分別為21.4%和25.0%，同時發(fā)現(xiàn)50%以上的患者都有不同程度的中性粒細胞、血小板減少。一般在用藥半年內(nèi)發(fā)生率較高，隨著用藥時間延長，耐受性越來越好。同時配合升白細胞和血小板藥物可以減少降低劑量及停藥時間，減少耐藥的發(fā)生率。非血液學不良事件一般為Ⅰ-Ⅱ級，浮腫最常見，沒有因非血液學不良事件停藥的患者，但有因不良反應減量的患者，其中一患者因肌肉痙攣而服用300 mg/d后好轉(zhuǎn)。對于伊馬替尼不能耐受的患者，應加強對癥支持治療，以期獲得較好的效果。

截止目前，服用國產(chǎn)伊馬替尼治療的患者2例死亡病例，其中1例為診斷CML10年的患者，另1例患者診斷CML7年，之前一直服用羥基脲治療。有7例患者出現(xiàn)病情進展，4例患者進入到加速期，2例在服用國產(chǎn)伊馬替尼3個月后出現(xiàn)CML急變。同時發(fā)現(xiàn)治療效果較差者，一般為服用伊馬替尼較晚的患者，因此建議CML診斷確立后，盡早服用伊馬替尼。對于進展期的患者建議復查各項指標，特別是耐藥基因的篩查，必要時換用二代酪氨酸激酶抑制劑或造血干細胞移植。

綜上分析，國產(chǎn)伊馬替尼一線治療CML-CP患者具有較好的療效，其不良反應可以耐受，可以作為CML-CP患者的一線治療選擇。國產(chǎn)伊馬替尼對患者的一線治療數(shù)據(jù)還有待于大宗多中心臨床研究進一步證實，其長期療效和安全性也有待于進一步的隨訪資料驗證。

[參考文獻]

[1]Quintas CA,Kantarjian H，Jones D,et al.Delayed achievement of cytogenetic and molecular response is associated with increased risk of progression among patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase receiving high-dose or standard-dose imatinib therapy[J].Blood，2009,113(25)：6315-6321.

[2]王建祥，沈志祥，黃曉軍,等.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2013版)[J]．中華血液學雜志，2013,34(5)：464-470．

[3]陳旭艷,馮亮華,肖萍萍，等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性髓系白血病慢性期療效及不良反應分析[J].臨床合理用藥,2011,4(6):63-65．

[4]Cortes J，Quintas CA，Jones D，et al.Immune modulation of minimal residual disease in early chronic phase chronic myelogenous leukemia：a randomized trial of frontline high-dose imatinib mesylate with or without pegylated interferon alpha-2b and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor[J].Cancer，2011，117(3):572-580．

[5]Castagnetti F，Testoni N Luatti S，et al.Deletions of the derivative chromosome 9 do not influence the response and the outcome of chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with imatinib mesylate：GIMEMA CML working party analysis[J].J Clin Oncol，2010，28(16)：2748-2754．

[6]王一，方美云.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病的遠期療效觀察[J]．實用癌癥雜志，2012,27(2)：181-192．

[7]吳曉丹.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病臨床效果分析[J]．中國實用醫(yī)藥，2012,7(5)：135-136．

[8]雷媚，趙洪國，楊頡.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病有效性和安全性觀察[J]．齊魯醫(yī)學雜志，2012,27(1)：11-16．

[9]周勵,王建祥,黃曉軍等.達沙替尼與伊馬替尼治療初發(fā)慢性髓性白血病的療效及安全性初步比較[J]．中華血液學雜志，2013,34(2)：93-97

[10]繆華緯，曾慶曙，楊明，等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病122例療效評價[J]．安徽醫(yī)科大學學報，2009,44(2)：273-276．

[11]鐘健生，孟凡義，徐丹，等.伊馬替尼治療慢性期慢性粒細胞白血病的隨訪觀察[J]．實用醫(yī)學雜志，2012,28(5)：811-813．

[作者單位] 1.蚌埠醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院 血液科,安徽 宿州 234011;2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 血液科,230022;3.安徽省宿州市立醫(yī)院 血液科，234000

·論著研究·

Efficacy and safety of domestic imatinib used on patients with chronic myeloid leukemia

DONGYi,ZHUTai-gang,LIYue-hong,etal.

(DepartmentofHematology,TheThirdAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Suzhou,Anhui234011,China)

[Abstract]Objective：To observe the efficacy and safety of domestic imatinib used on patients with chronic myeloid leukemia(CML).Methods：30 CML patients were treated with domestic imatinib.The responses in hematology,cytogenetics,molecules as well as overall survival and disease-free survival were observed.Results：Followed up until April 2015,28 patients were evaluable,but two cases were lost.CML-CP patients with total complete hematologic remission (CHR) were 92.9% (26/28),minor cytogenetic response (CyR) 75.0% (21/28) in 3 months;partial cytogenetic response (PCyR) was 53.6%(15/28)，and minor CyR 32.1%(9/28)after 6 months.CCyR reached 71.4% (20/28) after 12 months.3 patients progressed to CML-AP.After added treatment they went back to CML-CP and reached PCyR.Among the 28 patients,2 patients died of disease progression.Overall survival was 92.9% and progression-free survival was 75.0 %.No gradeⅤ hematologic adverse events occurred.Grades Ⅲ-Ⅳ neutropenia was 21.4%(6/28), thrombocytopenia was 25.0% (7/28),anemia 10.7% (3/28);no grade Ⅲ-Ⅳ non-haematological adverse events occurred.Conclusion：CML-CP patients have a higher rate of complete hematologic remission and cytogenetic response rates when treated in domestic imatinib therapy.Less grades Ⅲ-Ⅳ hematologic and non-hematologic toxicity occurred.The patients have a better drug tolerance.

[Key words]Myeloid leukemia,chronic；Imatinib,domestic；Efficacy; Safety

收稿日期：(2015-10-01)

[中圖分類號]R 733.712

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-7044(2016)01-0026-04

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.010

[作者簡介]董毅(1971-)，男，主任醫(yī)師，研究生。