肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子研究進(jìn)展

李　姣，胡　群，羅　佩，李文平

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖南長沙 410128)

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肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子研究進(jìn)展

李姣△，胡群△，羅佩，李文平*

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖南長沙 410128)

摘要：目前發(fā)現(xiàn)的與肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子主要包括過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、肝X受體(LXRs)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)。這些轉(zhuǎn)錄因子通過對(duì)脂類代謝基因的調(diào)節(jié)，從而在維持機(jī)體的脂代謝平衡中起著重要作用。隨著對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的深入研究，以其為作用靶點(diǎn)的藥物相繼被開發(fā)出來，廣泛應(yīng)用于肥胖、高血脂、糖尿病等脂代謝障礙性疾病的防治，并表現(xiàn)出良好的臨床效果和應(yīng)用前景。論文通過綜述肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控靶基因、調(diào)控機(jī)制和臨床應(yīng)用，旨在促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的進(jìn)一步研究,以及臨床新藥的開發(fā)與應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：脂質(zhì)代謝；轉(zhuǎn)錄因子；激活劑

脂代謝是人體三大物質(zhì)代謝之一，主要包括甘油三酯代謝、膽固醇及其酯的代謝、磷脂和糖脂代謝等。在這些代謝過程中，有大量的蛋白酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)子等參與其中，而它們又受一些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的調(diào)控，形成了復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以維持細(xì)胞乃至整個(gè)機(jī)體的脂代謝平衡。核受體是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，在生物體內(nèi)分布廣泛，是一個(gè)大家族。它們通過激活或抑制靶基因的表達(dá)來調(diào)控脂質(zhì)代謝。至今已發(fā)現(xiàn)的與脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子有很多，包括過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、肝X受體(liver X receptor，LXR)、視黃醛受體(retinoid X receptor，RXR)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding proteins，SREBPs)、法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、糖應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein，ChREBP)、孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)及肝細(xì)胞核因子-4(hepatocyte nuclear factor 4，HNF-4)等。論文對(duì)最主要的PPARs、LXRs和 SREBPs的調(diào)控靶基因、調(diào)控過程及臨床應(yīng)用做一綜述。

1PPARs

1.1PPARs概述

PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核激素受體超家族，分為PPARα、PPARβ/δ和PPARγ3個(gè)亞型[1]。其中，PPAR-α主要在肝、腎、心臟等代謝活性較高的組織中表達(dá)，PPAR-γ主要在脂肪組織中高表達(dá)，而PPAR-β/δ分布較廣泛，無組織特異性[2]。通常，PPARs需要與配體結(jié)合后才能被激活，從而發(fā)揮其在脂肪細(xì)胞分化和脂肪酸氧化方面的調(diào)控作用。目前已知的天然配體多為不飽和脂肪酸及其衍生物，如亞油酸、花生四烯酸、環(huán)氧化酶產(chǎn)物15-脫氧前列腺素J2(15d-PGJ2)等；合成配體包括貝特類和噻唑烷酮類，如苯扎貝特、羅格列酮等[3]?；罨蟮?PPARs與RXR結(jié)合，形成異二聚體 ，釋放共抑制蛋白并結(jié)合輔激活蛋白，然后與啟動(dòng)子上游過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件結(jié)合(peroxisome proliferator response element，PPRE)，從而激活某些與脂肪代謝有關(guān)的蛋白或酶基因，起到調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。

1.2PPARs的調(diào)控機(jī)制

PPARα主要參與脂肪酸的β氧化過程，在肝臟和骨骼肌的脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。PPARα促進(jìn)脂肪酸氧化的作用機(jī)制主要包括促進(jìn)脂肪酸氧化限速酶肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine acyl transferase，CAT)的表達(dá)和促進(jìn)脂酰輔酶A合成酶(acyl-CoAsyntheta，ACS)的合成，從而催化脂肪酸活化，加速脂肪酸分解。另外， PPARα還可通過以下途徑促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。第一條途徑，PPARα通過介導(dǎo)下游基因，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein，HDL-C)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，載脂蛋白AⅠ(apolpoprotein AI，Apo-AI)的表達(dá)來調(diào)節(jié)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)；第二條途徑， PPARα 直接激活 LXRα 促進(jìn)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)的表達(dá)，從而增加膽固醇的外流。此外， PPARα可通過激活其下游基因細(xì)胞色素p450 酶體系的一些酶，產(chǎn)生羥膽固醇，作為 LXRα的內(nèi)源性配體進(jìn)一步激活LXRα，進(jìn)而激活 ABCA1[4]。PPARα還能通過抑制肝臟中載脂蛋白CⅢ(apolpoprotein CⅢ，Apo-CⅢ)的表達(dá)，促進(jìn)脂蛋白酯酶(LPL)對(duì)甘油三酯(triglyceride，TG)的水解。PPARα也可直接作用于肝臟和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)LPL基因的表達(dá)。

PPARγ主要在脂肪細(xì)胞的分化中起著關(guān)鍵的啟動(dòng)作用，同時(shí)也參與脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。有大量報(bào)道指出，PPARγ可作用于LXRα，引起LXRα的表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)ABCA1的表達(dá)。同時(shí)，PPAR-γ亦可增加Apo-AI和HDL，從而增加膽固醇的清除，抑制膽固醇酯的積聚。其作用機(jī)制與PPAR-α相似。PPARγ還可通過改善胰島β細(xì)胞功能，調(diào)控腫瘤壞死因子α(TNF-α) 和脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)的生成來抑制脂肪的生成，但活化的PPARγ又能降低TNF-α、IL-1、IL-2、IFN-γ和TGFβ等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪生成[5]。雖然PPARα與PPARγ之間存在拮抗作用，但總體來說，PPARγ主要表現(xiàn)為促進(jìn)脂質(zhì)消除和排出。

1.3PPARs的臨床應(yīng)用

PPARs除參與脂質(zhì)代謝外，還參與糖代謝，具有降血脂、降血糖、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，以其為治療靶點(diǎn)的降脂藥和抗糖尿病藥物已被大量應(yīng)用于臨床。貝特類是PPARα的合成配體，在20世紀(jì)60年代已被用于高脂血癥的治療。PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(TZDs)能有效改善胰島素抵抗，降低血糖濃度，已成為2型糖尿病的治療藥物。鄭萍[6]在對(duì)冠心病患者的基因研究中發(fā)現(xiàn)，PPARγ基因C161→T能降低冠心病的危險(xiǎn)。用PPARγ配體羅格列酮激動(dòng)劑干預(yù)心肌梗死大鼠的試驗(yàn)表明，羅格列酮能有效降低心肌細(xì)胞調(diào)亡，縮小心肌梗死面積。此外，它還能降低人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子TNF-α的表達(dá)[7]。以上數(shù)據(jù)均證實(shí)PPARγ激動(dòng)劑在抑制炎癥反應(yīng)、改善心功能方面的作用。近年來有報(bào)道指出，單純的PPAR-α或PPARγ興奮劑能引起如心血管并發(fā)癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。之后的試驗(yàn)證明了這一觀點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)PPARα/γ激動(dòng)劑不僅能避免這些不良反應(yīng)，提高安全性，還能降低肝臟TG的積蓄，抑制脂肪的生成，其作用效果優(yōu)于單用[8-9]。

2LXRs

2.1LXRs概述

LXRs是核受體超家族配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，有α、β兩種亞型。LXRα主要在肝臟、腸、腎和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在肝臟中表達(dá)最高，而LXRβ的表達(dá)無組織特異性[10]。LXRα是膽固醇代謝感受器，在膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁酸和脂肪酸合成等過程中起著十分重要的調(diào)控作用。膽固醇及其他的一些代謝產(chǎn)物如羥基固醇 24(S)，25-環(huán)氧膽固醇等為其內(nèi)源性激活劑；一些合成的化合物如TO901317和GW3965為其外源性激活劑[11]。LXRs激活后，先與RXR形成雜二聚體LXR/RXR，然后與靶基因的LXR反應(yīng)元件(LXRE)結(jié)合，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。

2.2LXRs的調(diào)控機(jī)制

LXRs在膽固醇代謝中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。激活的LXR可通過DR4 序列如 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)移子家族 (ATP binding-cassette，ABC) 、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transferprotein，CETP)、載脂蛋白E等介導(dǎo)細(xì)胞膽固醇外流[12]。此外，LXR 還可通過促進(jìn)膽汁酸合成限速酶CYP7A1的轉(zhuǎn)錄，從而降低胞內(nèi)膽固醇水平。研究表明[13]，LXRs能直接抑制膽固醇合成相關(guān)酶羊毛甾醇14α去甲基化酶(lanosterol14-ademethylase,CYP51)和鯊烯合成酶(squalena synthase)的表達(dá)，從而抑制膽固醇的生物合成。同時(shí)，LXRs還可以抑制LDLR的轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)LPL的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝臟對(duì)HDL的攝取并降低小腸對(duì)TC的吸收。LXR除參與膽固醇代謝外，LXRα還能通過調(diào)控脂肪酸生成的關(guān)鍵酶乙酰CoA羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1c)等下游基因，參與脂肪酸的合成[14]。Cha J Y等[15]研究發(fā)現(xiàn)，LXRs還可通過上調(diào)葡萄糖敏感轉(zhuǎn)錄因子ChREBP的表達(dá)，促進(jìn)肝臟中糖類向脂質(zhì)轉(zhuǎn)化。

2.3LXRs的臨床應(yīng)用

LXRs除參與脂代謝外，還參與糖代謝以及炎癥反應(yīng)。PPARs激活劑已被用于糖尿病和高脂血癥的治療，而LXRα是其靶基因，其部分功能是由LXRα實(shí)現(xiàn)，所以LXR激活劑也可能具有相似的作用。動(dòng)物體內(nèi)和體外試驗(yàn)表明[16]，LXR激活劑能促進(jìn)肝葡萄糖生成并降低血葡萄糖濃度，預(yù)示其作為治療糖尿病藥物的潛在價(jià)值。新合成的LXRs激動(dòng)劑DMHCA能有效延緩ApoE-/-小鼠粥樣斑塊的形成，且不引起肝臟脂肪變性和高三酰甘油血癥[17]。近年來，LXR在抗炎方面的作用引起了廣大學(xué)者關(guān)注，研究表明，LXR激動(dòng)劑能有效降低血管內(nèi)皮因子損傷導(dǎo)致的IL-1、IL-6、MMP-9等炎癥因子的水平[18]。另外，LXR還可通過核因子κB(nuclear factor-kappa，NF-κB)信號(hào)通路抑制由細(xì)菌、TNF-α、IL-1β刺激產(chǎn)生的一系列促炎因子，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的形成。但值得一提的是，LXR在發(fā)揮這些有益作用的同時(shí)，還提高了血漿TG水平和肝臟、肌肉中的脂含量，所以臨床上需要開發(fā)新的具有高度亞型選擇性或組織特異性的LXR激活劑來進(jìn)行選擇性治療。據(jù)最新報(bào)道[19]，LXRs-/-和LXRs激動(dòng)劑均可誘導(dǎo)ABCA1的表達(dá)，但LXRs-/-不誘導(dǎo)SREBP-1c的表達(dá)，這主要與輔阻遏物和輔激活物的參與有關(guān)，因此也可以從輔阻遏物和輔激活物方面著手開發(fā)新的激活劑。

3SREBPs

3.1SREBPs概述

SREBPs是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于bHLH-Zip超家族。目前己經(jīng)確認(rèn)的SREBPs成員有3種，即SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2。其分布具有明顯的物種特異性，大多在肝臟和脂肪組織中表達(dá)，SREBP-1a的表達(dá)很少。SREBP-1a和SREBP-1c主要調(diào)節(jié)脂肪酸、甘油三酯和葡萄糖代謝相關(guān)酶基因的表達(dá)，SREBP-2主要調(diào)控膽固醇代謝[20]。膽固醇和氧化甾醇是其內(nèi)源性激活/抑制劑，當(dāng)細(xì)胞受到低濃度刺激時(shí)，SREBPs基因被激活，并與SREBP裂解激活蛋白(SREBP-cleavage activating protein,SCAPS)結(jié)合形成CAP/SREBP復(fù)合物，被運(yùn)送到高爾基體加工。SREBPs進(jìn)行兩次蛋白水解，釋放出含有bHLH-Zip區(qū)的氨基末端活性片斷，進(jìn)入細(xì)胞核，與其靶基因啟動(dòng)子的SREs或E盒結(jié)合，并在其他輔助因子的作用下啟動(dòng)生脂基因的轉(zhuǎn)錄。

3.2SREBPs的調(diào)控機(jī)制

SREBPs在膽固醇代謝和脂肪分化中的作用不可忽視。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，SREBP-2被激活，從而增加LDLR、HMG-CoA合成酶、HMG-CoA還原酶等基因的翻譯，提高細(xì)胞對(duì)外源性膽固醇的攝取和內(nèi)源性膽固醇的合成速率，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量[21]。當(dāng)膽固醇在細(xì)胞內(nèi)累積時(shí)，Insig與SCAP結(jié)合，形成Insig-SCAP-SREBP復(fù)合物，滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使SREBP2從膜上水解釋放的反應(yīng)被限制，已經(jīng)進(jìn)入核內(nèi)的NHZ-末端區(qū)域也會(huì)被迅速降解，從而導(dǎo)致所有依賴于SREBP2的靶基因的轉(zhuǎn)錄水平下降，最終降低細(xì)胞膽固醇的含量。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的膽固醇能激活LXRα，誘導(dǎo)SREBP-1c基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸合成相關(guān)基因(如FAS、ACCD等)的轉(zhuǎn)錄，從而增加脂肪酸的合成。相反，多不飽和脂肪酸(PUFA)能和瘦素抑制SREBP-1c基因的表達(dá)和脂肪酸合成[22]。此外，SREBPs還受胰島素和葡萄糖的調(diào)控，且有報(bào)道指出，胰島素對(duì)許多基因的調(diào)控都是通過SREBP-1c介導(dǎo)[23]。

3.3SREBPs的臨床應(yīng)用

脂肪在非脂肪組織的過度積聚可引起2型糖尿病、肝臟脂肪變性、心血管疾病等的發(fā)生，而 SREBPs是調(diào)控脂肪合成的關(guān)鍵。有資料表明[24]，降血糖藥物二甲雙胍可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，降低SREBP-1cmRNA及蛋白表達(dá)，從而改善肝臟脂肪變性和血糖水平。另外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)，SREBPs可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用[25]。也有報(bào)道指出，SREBP-2的基因多態(tài)性位點(diǎn)1784G>C與高脂血癥患者的血漿膽固醇和LDL-C水平相關(guān)，同時(shí)也與冠心病等心血管疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)[26]。以上數(shù)據(jù)均能說明SREBPs可成為脂肪肝、糖尿病、心血管疾病等預(yù)防和治療的新途徑。目前雖無有關(guān)SREBPs抑制劑的新藥報(bào)道，但在基因沉默方面已取得較大進(jìn)展。房殿亮等[27]通過構(gòu)建SREBP-1c基因的miRNA干擾載體，轉(zhuǎn)染人肝細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)SREBP-1c蛋白水平明顯降低，同樣的結(jié)果也在奶牛身上得到了印證[28]。這些研究發(fā)現(xiàn)為SREBPs新藥開發(fā)提供了一條新途徑。

4小結(jié)

綜上所述，PPARs、LXRs和 SREBPs在肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥等疾病的形成中起至關(guān)重要的作用。PPAR激活劑藥物在臨床的應(yīng)用證實(shí)，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來治療相關(guān)疾病是完全可能的。但也有報(bào)道指出，這類藥物在治療疾病的同時(shí)也容易引起一些副作用，如肝毒性、心血管并發(fā)癥。所以，在研發(fā)以轉(zhuǎn)錄因子為作用靶點(diǎn)的藥物時(shí)應(yīng)考慮其作用亞型和組織特異性。隨著對(duì)PPARs、LXRs和 SREBPs等轉(zhuǎn)錄因子的深入研究，相信在不久的將來，會(huì)有更多新型、高效的藥物被研發(fā)出來，并應(yīng)用于肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂癥等疾病的防治。

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Progress on Key Transcription Factors in Liver Lipid Metabolism

LI Jiao,HU Qun,LUO Pei,LI Wen-ping

(CollegeofVeterinaryMedicine,HunanAgriculturalUniversity,Changsha,Hunan,410128,China)

Abstract:So far,the transcription factors related hepatic lipid metabolism mainly include the following three categories:Peroxisomal proliferator activated receptors (PPARs),liver X receptors (LXRs) and sterol regulatory element binding proteins(SREBPs).These transcription factors play an important role in maintaining the balance of lipid metabolism by regulating lipid metabolism genes.With the in-depth study of transcription factors,targeting drugs have been developed, which is widely used in the prevention and treatment of obesity,hyperlipidemia,diabetes and other lipid metabolic disorders,and show good clinical effects and application prospect.In this paper,the author summarized the key transcription factor target genes,regulatory mechanisms and clinical applications,aimed to promote the further research of the key transcription factors in liver lipid metabolism,and new drugs' development and application.

Key words:lipid metabolism;transcription factor;activator

文章編號(hào):1007-5038(2016)04-0090-04

中圖分類號(hào):S852.21

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

作者簡介：李姣(1993-)，女，湖南益陽人，碩士研究生，主要從事動(dòng)物源性中藥材開發(fā)與利用研究。胡群(1990-)，男，湖南常德人，本科生，主要從事小動(dòng)物疾病研究?！魍蓉暙I(xiàn)作者。*通訊作者

基金項(xiàng)目：湖南省大學(xué)生研究性學(xué)習(xí)和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目(DFCXS201303)

收稿日期：2015-10-09