影響早期妊娠藥物流產(chǎn)結(jié)局相關(guān)因素的臨床研究進(jìn)展

楊畢康，侯淑萍

影響早期妊娠藥物流產(chǎn)結(jié)局相關(guān)因素的臨床研究進(jìn)展

楊畢康，侯淑萍△

米非司酮配伍米索前列醇因其高效性、安全性以及可接受性而廣泛應(yīng)用于終止早期妊娠，但其臨床結(jié)局中仍會(huì)出現(xiàn)不全流產(chǎn)和繼續(xù)妊娠。研究發(fā)現(xiàn)多種因素會(huì)對(duì)藥物終止早期妊娠的結(jié)局產(chǎn)生影響，如單用米索前列醇，米非司酮或米索前列醇給藥劑量不足，米非司酮與米索前列醇序貫用藥間隔時(shí)間過(guò)短，米索前列醇口服給藥，妊娠時(shí)間增加或孕囊直徑過(guò)大，既往生育史產(chǎn)次增加，既往剖宮產(chǎn)史，子宮前屈位或后屈位以及人為因素不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)等都將影響藥物終止早期妊娠的效果，降低完全流產(chǎn)率。對(duì)影響藥物流產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)影響因素具體機(jī)制的探索，有助于臨床上更加合理安全有效地用藥，進(jìn)一步提高藥物流產(chǎn)的有效性和安全性。

米非司酮；米索前列醇；妊娠初期；流產(chǎn)，人工

【Abstract】Mifepristone combined with misoprostol has been widely applied in medical abortion for terminating first trimester pregnancy due to its effectiveness，safety and acceptability.However，there are some unfavourable problems，such as incomplete abortion and ongoing pregnancy.Several factors have been found to be related to the clinical outcomes ofmedical abortion，such as singlemisoprostol，the insufficient dose ofmifepristone ormisoprostol，the short interval time of twomedicines，oral administration ofmisoprostol，the increased pregnancy time，the oversized pregnancy sac diameter，themultiple parous history，the history of cesarean section，the uterine anteflexion or retroflexion and the inappropriate intervention.Those factors related to the outcomes of medical abortion，as well as the mechanism，are discussed in this review，which is helpful for the clinic to improve the effectiveness and safety ofmedical abortion.

【Keyw ords】Mifepristone；Misoprostol；Pregnancy trimester，first；Abortion，induced

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：433-436）

米非司酮（mifepristone）作為一種孕激素受體拮抗劑，臨床廣泛應(yīng)用于終止早期妊娠、中期妊娠，緊急避孕，異位妊娠以及子宮肌瘤和子宮腺肌病等治療。在終止早期妊娠方面，米非司酮配伍米索前列醇的不同給藥方案的完全流產(chǎn)率為85%～98%［1］。然而，仍有不全流產(chǎn)、繼續(xù)妊娠以及流產(chǎn)后較長(zhǎng)時(shí)間出血的發(fā)生，需采用手術(shù)清宮或負(fù)壓吸宮術(shù)終止妊娠。因此，提高藥物終止早期妊娠的完全流產(chǎn)率，減少手術(shù)干預(yù)和其他不良反應(yīng)對(duì)藥物流產(chǎn)女性造成的傷害，是目前臨床研究的主要方向。臨床研究發(fā)現(xiàn)，影響藥物終止早期妊娠結(jié)局的因素主要包括米索前列醇劑量、米非司酮與米索前列醇給藥間隔以及米索前列醇給藥途徑，妊娠時(shí)間（孕周），生育史及既往分娩史，子宮位置以及其他相關(guān)因素?，F(xiàn)對(duì)上述相關(guān)影響因素進(jìn)行綜述。

1　米非司酮和米索前列醇的應(yīng)用方法

1.1米非司酮和米索前列醇的藥物劑量2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）［2］推介藥物終止早期妊娠標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為口服200mg米非司酮配伍36～48 h后0.8 mg米索前列醇陰道給藥。國(guó)內(nèi)給藥方案為150～200 mg米非司酮配伍36～48 h后0.6mg米索前列醇口服。最近有研究報(bào)道，孕齡＜35 d的早期妊娠，口服≤150mg米非司酮配伍0.2mg米索前列醇終止妊娠，完全流產(chǎn)率在98%左右，且流產(chǎn)后陰道出血較常規(guī)用藥方案顯著減少［3］。Kulier等［4］回顧性分析顯示，將米非司酮口服劑量從200mg增加到600mg，不會(huì)對(duì)藥物終止早期妊娠的完全流產(chǎn)率產(chǎn)生明顯影響（RR=1.07，95%CI：0.87～1.32）。其原因可能與口服米非司酮＞200mg時(shí)，血藥濃度與藥物劑量的增加不呈線性關(guān)系有關(guān)。

目前大量研究主要集中于米索前列醇的應(yīng)用。米索前列醇是人工合成前列腺素E（PGE）類似物［5］，具有興奮子宮平滑肌，增加子宮收縮和宮內(nèi)壓的作用，與米非司酮配伍使用可有效增強(qiáng)妊娠子宮自發(fā)收縮的頻率和幅度。研究顯示米索前列醇應(yīng)用于藥物流產(chǎn)，與＜0.8mg比較，0.8mg所致完全流產(chǎn)率最高，繼續(xù)妊娠或不全流產(chǎn)率最低。米索前列醇的臨床效力與劑量呈線性相關(guān)，但使用高劑量的米索前列醇常伴隨著較高的并發(fā)癥（如腹痛等）發(fā)生率［6］。因此，提高流產(chǎn)率的同時(shí)能否降低不良反應(yīng)發(fā)生率是今后臨床研究的新方向。

1.2米非司酮配伍米索前列醇或單用米索前列醇米非司酮不僅能直接作用于絨毛、蛻膜組織使其發(fā)生凋亡壞死，還能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對(duì)前列腺素的反應(yīng)性，所以聯(lián)合應(yīng)用米索前列醇和米非司酮比單用米索前列醇終止早期妊娠更為有效。2011年Ngoc等［7］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，單用口服0.8mg米索前列醇與0.8mg米索前列醇配伍200mg米非司酮終止早期妊娠比較，完全流產(chǎn)率分別為76.2%和96.5%（RR=0.79，95%CI：0.73～0.86），不全流產(chǎn)率分別為16.6%和1.5%（RR=1.62，95%CI：0.68～3.90），而兩者的不良反應(yīng)幾乎相同，進(jìn)一步證實(shí)米索前列醇聯(lián)合米非司酮在終止早孕方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1.3米非司酮配伍米索前列醇序貫用藥的間隔時(shí)間WHO推薦和目前國(guó)內(nèi)使用的米非司酮配伍米索前列醇終止早期妊娠的用藥方案，兩藥間隔為36～48 h。然而有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)米非司酮與米索前列醇的用藥間隔為0～72 h時(shí)，早期妊娠藥物完全流產(chǎn)率并未改變［8］。但是，Chen等［9］的研究顯示，米非司酮與米索前列醇的用藥間隔為24～48 h與間隔為＜24 h相比，完全流產(chǎn)率明顯升高（94.2%vs.96.8%，P＜0.001）。同樣，Tendler等［10］對(duì)兩藥不同給藥間隔終止早期妊娠的研究發(fā)現(xiàn)，2 h與48 h給藥間隔比較，2 h間隔組的不全流產(chǎn)率高于48 h給藥間隔組（26%vs. 10%，P=0.031）。因此，可以初步推測(cè)24～72 h為相對(duì)安全有效的用藥間隔。

1.4米索前列醇的給藥途徑米索前列醇給藥途徑主要有口服、舌下含服、口腔頰黏膜含服、陰道以及肛內(nèi)。舌下用藥產(chǎn)生的宮內(nèi)壓高于口服給藥，與陰道給藥相比無(wú)差異。舌下給藥增強(qiáng)子宮張力的作用比陰道給藥快，但由于藥物代謝快，所以舌下用藥的有效率略低于陰道用藥［11］。與口服給藥相比，陰道給藥所致的藥效時(shí)間長(zhǎng)，其完全流產(chǎn)率高于口服用藥，且不良反應(yīng)少［12］。米索前列醇口服較陰道給藥失敗率高（RR=3.00，95%CI：1.44～6.24），同時(shí)伴有更頻繁的不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐）。頰黏膜含服與陰道給藥相比完全流產(chǎn)率相似，然而頰黏膜含服給藥惡心、嘔吐和腹痛等不良反應(yīng)明顯高于陰道給藥（R R= 2.93，95%CI：1.69～5.06）［13］，藥物流產(chǎn)后出血量以及出血持續(xù)時(shí)間并無(wú)明顯差異。但在臨床應(yīng)用時(shí)，因陰道給藥不方便，而舌下頰黏膜給藥不良反應(yīng)嚴(yán)重，所以口服給藥對(duì)于大多數(shù)婦女可接受性更高。

2　妊娠時(shí)間（孕周）

大量研究認(rèn)為隨著孕周的增加，藥物流產(chǎn)的不全流產(chǎn)率和失敗率也增加。Sanhueza Smith等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與孕周≤8周相比，孕周＞8周的完全流產(chǎn)率明顯下降（94.9%vs.90.5%，P=0.01），持續(xù)妊娠率明顯升高（0.6%vs.3.4%，P＜0.01）。藥物流產(chǎn)前根據(jù)超聲檢查確定孕周，譚艷麗等［15］發(fā)現(xiàn)孕囊平均直徑＜8mm或＞21mm的完全流產(chǎn)率不足60%，而孕囊直徑為9～20mm的完全流產(chǎn)率最高（超過(guò)85.8%）。孕囊直徑＜8mm完全流產(chǎn)率低的原因可能是妊娠初期孕酮受體與米非司酮結(jié)合能力低；妊娠時(shí)間短，子宮平滑肌對(duì)米索前列醇收縮敏感性低；孕囊過(guò)小排出易被忽視，誤診為不全流產(chǎn)。隨著妊娠時(shí)間的延長(zhǎng)，絨毛、蛻膜等組織增多，孕激素受體增加，米非司酮拮抗能力會(huì)出現(xiàn)下降，常規(guī)給藥方式的藥物濃度不足以對(duì)孕激素進(jìn)行有效的拮抗，從而導(dǎo)致藥物流產(chǎn)失敗率升高［16］。

3　生育史以及既往分娩方式

3.1生育史許多研究認(rèn)為產(chǎn)次可能會(huì)對(duì)藥物終止早期妊娠造成影響。年輕未生育女性的子宮內(nèi)膜能更有效地接受前列腺素產(chǎn)生更強(qiáng)的宮縮。Lefebvre等［17］對(duì)妊娠≤49 d的婦女使用米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的完全流產(chǎn)率為97.1%，未產(chǎn)婦與經(jīng)產(chǎn)婦比較，失敗率分別為1.4%和4.3%（P＜0.000 2）。當(dāng)妊娠次數(shù)在4次以上時(shí)，其失敗率是未產(chǎn)婦的6倍左右。有學(xué)者認(rèn)為產(chǎn)次增加會(huì)導(dǎo)致蛻膜中侵入的滋養(yǎng)細(xì)胞增多，取代螺旋動(dòng)脈中血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)生血管重塑，降低對(duì)前列腺素的反應(yīng)性，最終對(duì)藥物流產(chǎn)結(jié)果產(chǎn)生影響［18］。

3.2既往分娩方式2005—2015年中國(guó)的剖宮產(chǎn)率增加了46.2%，瘢痕子宮的流產(chǎn)安全問(wèn)題越來(lái)越受到廣大學(xué)者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)史對(duì)藥物流產(chǎn)結(jié)局的影響，可能與米非司酮的作用無(wú)關(guān)，而主要與米索前列醇作用有關(guān)［19］，剖宮產(chǎn)會(huì)造成子宮肌層損傷，破壞其完整性，從而降低早孕時(shí)子宮肌層正常生理性伸展。此外，子宮峽部的瘢痕也可能會(huì)限制或阻止妊娠組織從宮頸處的排出。Au等［20］對(duì)有剖宮產(chǎn)史的妊娠婦女子宮峽部瘢痕處肌層的缺損與藥物流產(chǎn)成功率的關(guān)系進(jìn)行研究，根據(jù)超聲檢查子宮瘢痕處殘留子宮內(nèi)膜厚度與鄰近正常子宮內(nèi)膜厚度之比分為＜30%、30%～70%以及＞70%3組，3組的藥物流產(chǎn)失敗率分別為57.1%、25.0%和18.2%，提示剖宮產(chǎn)瘢痕缺陷與流產(chǎn)失敗率有關(guān)（OR=3.32，95%CI：1.63～6.75），而且缺損率和失敗率呈線性相關(guān)（P=0.015）。同樣Chien等［21］應(yīng)用米非司酮配伍口服米索前列醇終止早期妊娠時(shí)發(fā)現(xiàn)，有剖宮產(chǎn)史的早孕婦女藥物流產(chǎn)失敗率約是未產(chǎn)婦的9倍；而對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦，有剖宮產(chǎn)史的婦女藥物流產(chǎn)失敗率約是經(jīng)陰道分娩的3倍。

2015年Dehlendorf等［22］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用米非司酮配伍0.8mg米索前列醇頰黏膜給藥終止早期妊娠（孕齡≤63 d），流產(chǎn)失敗率為4.5%。有剖宮產(chǎn)史與未產(chǎn)婦的失敗率分別為6.5%和3.7%（校正OR= 1.79，95%CI：0.83～3.87），經(jīng)產(chǎn)婦與未產(chǎn)婦的失敗率分別為4.7%和3.7%（校正OR=1.07，95%CI：0.54～2.14）。將剖宮產(chǎn)史者、經(jīng)產(chǎn)婦與未產(chǎn)婦比較，三者間失敗率無(wú)明顯關(guān)系。鑒于Chien等［21］和Dehlendorf等［22］的研究中米索前列醇的服藥劑量和給藥途徑不同，Chien等［21］的研究中（口服米索前列醇）藥物流產(chǎn)失敗率較高（9%），3組的失敗率之間有明顯差異；而Dehlendorf等［22］研究中（頰黏膜給予米索前列醇）藥物流產(chǎn)失敗率較低（4.5%），3組間失敗率也無(wú)明顯差異。因此，今后仍需進(jìn)一步行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證既往分娩史是否與藥物流產(chǎn)失敗率有關(guān)。

4　子宮位置

根據(jù)子宮體軸與人體縱軸的關(guān)系將子宮分為前傾位、前屈位、水平位、后傾位、后屈位。子宮位置可能是導(dǎo)致流產(chǎn)失敗以及藥物流產(chǎn)后持續(xù)出血一個(gè)不可忽視的因素。王菊英［23］分析子宮位置與藥物流產(chǎn)成功率關(guān)系，藥物流產(chǎn)2周后胎物殘留在不同子宮位置的比例分別是子宮前傾位1.24%，子宮后傾位3.25%，子宮前屈位27.72%，子宮后屈位65.67%，結(jié)果顯示子宮前傾、后傾位不全流產(chǎn)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.39，P＞0.05），而子宮前屈、后屈位與子宮前傾、后傾位不全流產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，子宮后屈位不全流產(chǎn)率最高（χ2=45.39，P＜0.01），子宮前屈位次之（χ2=139.68，P＜0.01）。研究者認(rèn)為上述現(xiàn)象可能是子宮前屈或后屈位時(shí)，由于宮腔最低點(diǎn)低于宮頸口，小部分絨毛、蛻膜組織滯留在宮腔內(nèi)，形成不全流產(chǎn)，導(dǎo)致流產(chǎn)失敗率升高和陰道出血時(shí)間延長(zhǎng)。

5　預(yù)測(cè)藥物流產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)內(nèi)容

Tzeng等［24］發(fā)現(xiàn)藥物流產(chǎn)2周后子宮內(nèi)膜厚度≥10mm時(shí)，失敗率會(huì)明顯高于子宮內(nèi)膜厚度＜10mm（OR=3.69，P=0.001）。在早孕藥物流產(chǎn)后，血人絨毛膜促性腺激素（hCG）值會(huì)在短期內(nèi)迅速下降。與流產(chǎn)前血hCG的基礎(chǔ)值比較，流產(chǎn)后5 d hCG值下降86.2%（95%CI：81.3～91.1），但目前沒(méi)有研究證實(shí)hCG下降速度與完全流產(chǎn)的關(guān)系［25］。近年研究顯示，藥物流產(chǎn)后婦女可在家中通過(guò)對(duì)自我癥狀評(píng)估結(jié)合尿妊娠檢測(cè)判斷流產(chǎn)結(jié)局［26］。自我癥狀評(píng)估主要包括陰道出血減少情況，早孕反應(yīng)是否存在以及對(duì)妊娠的自我感覺(jué)。醫(yī)務(wù)人員可對(duì)藥物流產(chǎn)婦女進(jìn)行電話隨訪，幫助其判斷流產(chǎn)結(jié)局。同時(shí)通過(guò)在家對(duì)自我癥狀進(jìn)行評(píng)估可以減少藥物流產(chǎn)隨訪中因反復(fù)來(lái)醫(yī)院復(fù)診行超聲檢查所產(chǎn)生的費(fèi)用，以及復(fù)診就醫(yī)的不便，降低醫(yī)療成本，提高米非司酮終止早孕的可接受性和成功率。

6　其他因素

國(guó)內(nèi)外藥物終止早孕的有效率存在差異，原因可能是：①給藥方案的不同。與WHO以及國(guó)外終止早孕的給藥方案有所不同，國(guó)內(nèi)多采取米非司酮配伍口服米索前列醇0.6mg，而WHO則是米非司酮配伍陰道給藥0.8mg米索前列醇。Ngo等［27］將使用藥物終止早孕的婦女分為WHO給藥方案組和國(guó)內(nèi)給藥方案組2組，WHO給藥方案組的完全流產(chǎn)率明顯高于國(guó)內(nèi)給藥方案組（91.0%vs.77.7%，P＜0.001），國(guó)內(nèi)給藥方案組的陰道出血量也明顯增多（12.5mL vs.18.5mL，P＜0.001）。研究者認(rèn)為導(dǎo)致這種差異的主要原因是米索前列醇給藥途徑和劑量的不同。②錯(cuò)誤或不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)。因?yàn)樵心以诜幒笪茨芗磿r(shí)排出，以及隨訪過(guò)程中由于諸多不便或流產(chǎn)后長(zhǎng)時(shí)間陰道出血，導(dǎo)致流產(chǎn)婦女要求或者醫(yī)師不恰當(dāng)?shù)奶幚矶^(guò)早行手術(shù)干預(yù)，人為因素導(dǎo)致流產(chǎn)失敗率升高。因此，如何使流產(chǎn)后隨訪過(guò)程簡(jiǎn)化、減少手術(shù)干預(yù)、降低失敗率仍是今后的研究方向。

針對(duì)以上相關(guān)因素，在目前藥物終止早期妊娠有效性和安全性得到保障的基礎(chǔ)上，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探討如何對(duì)藥物流產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)化。Chong等［28］將妊娠63 d以下需要應(yīng)用米非司酮配伍米索前列醇藥物終止妊娠的婦女分為2組，一組在醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)督下服藥，另一組選擇在家中服藥。結(jié)果顯示，在家服藥組與在醫(yī)療中心服藥組，藥物流產(chǎn)成功率分別為96.3%和97.9%（P=0.75）。因此，在能保證安全、住宅距醫(yī)療機(jī)構(gòu)較近的情況下，選擇在家中服藥可提高藥物流產(chǎn)的可接受性和便利性，降低流產(chǎn)女性在門診觀察期間的焦躁不安情緒所致的過(guò)早要求手術(shù)終止妊娠，降低藥物流產(chǎn)失敗率。

7　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，米非司酮與米索前列醇的用藥方案、妊娠時(shí)間（孕周）、生育史、既往分娩史和子宮位置以及人為不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)等因素均可能影響藥物流產(chǎn)結(jié)局。因而在選擇藥物流產(chǎn)前，應(yīng)綜合考慮流產(chǎn)女性的各方面因素，根據(jù)具體情況選擇藥物流產(chǎn)。目前已知藥物終止早期妊娠具體機(jī)制主要是作為孕激素受體拮抗劑的米非司酮使早孕蛻膜發(fā)生變性、壞死，導(dǎo)致絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡而終止妊娠。但對(duì)于妊娠時(shí)間、生育史和既往分娩史對(duì)流產(chǎn)結(jié)局影響的機(jī)制研究尚不明確。因此，今后應(yīng)將藥物基礎(chǔ)研究與臨床研究相配合，開(kāi)展多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確上述相關(guān)影響因素與藥物終止早期妊娠的臨床關(guān)聯(lián)性。

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The Factors Related to the Outcomes of M edical Abortion in First Trimester

YANG Bi-kang，HOU Shuping.
Department of Obstetrics and Gynecology，Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People′s Hospital，Shanghai200233，China
Corresponding author:HOU Shu-ping，E-mail:shhsp2013@163.com

2016-03-28）

［本文編輯秦娟］

200233上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院

侯淑萍，E-mail:shhsp2013@163.com

△審校者