轉(zhuǎn)化生長因子β超家族在多囊卵巢綜合征中的表達和作用特點

何婧妍，方蘭蘭，孫瑩璞

轉(zhuǎn)化生長因子β超家族在多囊卵巢綜合征中的表達和作用特點

何婧妍，方蘭蘭，孫瑩璞△

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期女性常見的一種以排卵障礙、卵巢多囊性改變、高雄激素血癥、胰島素抵抗等為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌疾病，具有較高的糖尿病、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險。近年的研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族在PCOS排卵障礙、高雄激素血癥、胰島素抵抗等多種病理過程中都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，此外，TGF-β超家族與PCOS的遠期并發(fā)癥（如心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等）也有一定相關(guān)性。闡述TGF-β超家族中研究較為深入的部分重要成員在調(diào)控卵巢功能中的作用，并重點綜述其在PCOS中的表達和作用特點。

轉(zhuǎn)化生長因子β；多囊卵巢綜合征；無排卵；雄激素增多癥；胰島素抗藥性

【Abstract】Polycystic ovary syndrome（PCOS），a common endocrine disorder in women of reproductive age，is characterized by anovulation，hyperandrogenism and insulin resistance.Moreover，PCOShave the increased risk of diabetes，cardiovascular diseases，and endometrial cancer.Recent studies indicated that TGF-βsurperfam ily plays an important role in various pathological processes of PCOS，such as anovulation，hyperandrogenism，insulin resistance and so on.In addition，it has a correlation with the long-term complications of PCOS，such as cardiovascular disease，endometrial cancer and so on.This review will demonstrate the role of importantmembers of TGF-βsuperfamily in the regulation of ovarian function，especially the expression and role in pathophysiological mechanism of PCOS.

【Keyw ords】Transforming growth factor beta；Polycystic ovary syndrome；Anovulation；Hyperandrogenism；Insulin resistance

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：423-428）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期女性常見的一類內(nèi)分泌疾病，以無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等為主要表現(xiàn)。發(fā)病率約為5%～10%，占無排卵性不孕的50%～70%。慢性無排卵除了引起不孕及月經(jīng)失調(diào)外，由于缺乏孕激素，長期單一雌激素的作用使子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的風(fēng)險增加。雖然已有報道PCOS是一種多因素作用下的代謝紊亂疾病，但其具體的發(fā)病機制目前尚不明確。

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族是一組結(jié)構(gòu)上保守但功能多樣化的蛋白，包括約35個成員。TGF-β超家族在生殖功能調(diào)控中具有重要作用，包括竇卵泡的募集、卵泡的發(fā)育、排卵的發(fā)生以及后續(xù)的黃素化過程。TGF-β超家族在PCOS排卵障礙、高雄激素血癥等多種病理過程中都發(fā)揮了重要作用。雖然TGF-β超家族成員眾多，但不是所有成員的表達和功能都明確，現(xiàn)對TGF-β超家族中研究較為深入的部分重要成員在調(diào)控卵巢功能中的作用進行闡述，并重點綜述其在PCOS中的表達和作用特點。

1　TGF-β超家族概述

1.1TGF-β超家族成員TGF-β超家族是一組結(jié)構(gòu)上保守但功能多樣化的蛋白，對于許多重要的生理活動都具有調(diào)節(jié)作用。主要分為TGF-β亞家族（TGF-βsubfamily，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白亞家族（bonemorphogenetic protein subfamily，BMP亞家族）、生長分化因子亞家族（growth and differentiation factor subfamily，GDF亞家族）、激活素/抑制素亞家族（actin/inhibin subfamily，ACT/INH subfamily，包括ACTA，ACTB，ACTAB，INHA和INHB）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子亞家族（glial cell-derived neurotrophic factor subfamily，GDNF亞家族，包括GDNF、Artemin和Neuturin）、抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）。

1.2 TGF-β超家族受體與TGF-β超家族結(jié)合的受體包括TGF-βⅠ型受體、TGF-βⅡ型受體和TGF-βⅢ型受體。其中TGF-βⅠ型受體又稱為活化素受體樣激酶（activin-receptor-like kinases，ALK），包括ALK1～7；TGF-βⅡ型受體分別為TβRⅡ（TGF-β receptorⅡ）、ActRⅡA（activin receptorⅡA）、ActRⅡB（activin receptorⅡB）、BMPRⅡ（BMP receptorⅡ）和AMHRⅡ（AMH ReceptorⅡ）。TGF-βⅢ型受體又稱為β多聚糖（β-glycan），可以與某些TGF-β超家族成員（如TGF-β和INH）結(jié)合形成共同受體復(fù)合物，但不參與這些配體的信號調(diào)節(jié)［1-2］。

1.3TGF-β超家族胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β超家族的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)稱為受體調(diào)控Smads（receptoractivated Smads，RSmads），主要分為兩類：Smad2/3和Smad1/5/8?；罨腡βRⅠ識別不同的RSmads，RSmads激活后與常用介導(dǎo)Smads（Co-Smads，即Smad4）結(jié)合，形成Smad復(fù)合體進入核內(nèi)，與不同的調(diào)控因子結(jié)合，進而調(diào)控目的基因的表達。另外還有2種抑制性Smads（inhibitory Smads，I-Smads），分別為Smad6和Smad7。I-Smads可以通過與RSmads競爭性結(jié)合TβRⅠ阻斷RSmads的磷酸化，也可以通過募集Smurf1（Smad ubiquitination regulatory factor 1，Smurf1）和Smurf2促進受體的降解，或通過解除TβRⅠ的磷酸化來阻斷信號傳遞［1-2］。

2　TGF-β超家族在調(diào)節(jié)卵巢功能中的作用

TGF-β超家族在卵巢功能的調(diào)節(jié)中具有重要作用，包括竇卵泡的募集、甾體激素的生成、卵泡的發(fā)育、排卵的發(fā)生以及后續(xù)的黃素化過程。卵泡發(fā)育首先經(jīng)過初始卵泡的募集，經(jīng)歷始基卵泡-原始卵泡-竇前卵泡-竇卵泡-優(yōu)勢卵泡的發(fā)育階段，每個周期只有1枚成熟卵泡生成并排出。TGF-β超家族是卵泡發(fā)育過程中主要的調(diào)節(jié)因子，在卵泡膜細胞、卵母細胞、顆粒細胞中均有表達［3］。

2.1TGF-β亞家族在人體內(nèi)，TGF-β1主要在初級卵泡的卵母細胞、竇卵泡的膜細胞和顆粒細胞中表達，對于卵泡發(fā)育過程起著重要作用［2］。有研究表明TGF-β可抑制雄激素合成過程中的關(guān)鍵酶17α-羥化酶（17α-hydroxylase，CYP17）的產(chǎn)生，促進大鼠卵巢顆粒細胞中卵泡刺激素（FSH）作用下的促性腺激素受體的表達，抑制黃體生成激素（LH）作用下的雄激素產(chǎn)生［4］。TGF-β1基因敲除的小鼠孕激素及LH的生成減少，雌激素的生成幾乎不受影響。研究表明在人顆粒細胞中，TGF-β1通過激活Smad3和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）信號通路來降調(diào)類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，stAR）的表達，減少孕激素的生成［5］。另外，TGF-β1可通過促進環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表達和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生調(diào)控排卵的發(fā)生［6］。小鼠中TGF-β3能夠通過激活Smad信號通路使CYP19A1基因轉(zhuǎn)錄增強，從而使芳香化酶表達增加，促進雌激素的釋放［7］。

2.2BMP亞家族卵母細胞來源的BMP15在卵泡發(fā)育、排卵的發(fā)生、卵母細胞成熟中都起著重要作用。在小鼠顆粒細胞中BMP15可以通過抑制FSH受體（follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）的表達來抑制FSH的作用。另外，BMP15對卵丘的擴張及卵丘細胞的凋亡有調(diào)節(jié)作用［8］。BMP4和BMP7一般是由卵泡膜細胞表達和分泌，通過旁分泌作用于顆粒細胞，影響卵巢內(nèi)類固醇激素合成、排卵及黃素化等過程。在人黃素化顆粒細胞中，BMP4和BMP7可通過ALK3和Smad1/5/8-Smad4途徑來抑制stAR和孕激素的生成［9］。在牛中，BMP4和BMP7可以刺激FSH誘導(dǎo)的雌激素的生成，減緩顆粒細胞的凋亡，膜細胞中BMP4和BMP7則可抑制雄激素的分泌，并使磷酸化Smad1和CYP17表達下調(diào)，BMP6主要是由顆粒細胞分泌的，在嚙齒類動物顆粒細胞中，BMP6抑制FSH誘導(dǎo)的孕激素的生成［10］。在人顆粒細胞中，BMP2可通過提高FSHR和芳香化酶的表達、降低LH受體（LH receptor，LHR）和StAR的表達來調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育過程及黃素化過程［11］。

2.3GDF亞家族卵母細胞來源的GDF9是GDFs中研究最為廣泛的成員，GDF9在卵泡發(fā)育、排卵的發(fā)生、卵母細胞成熟中都起著重要作用。在小鼠中，GDF9可通過抑制顆粒細胞的凋亡和卵泡的閉鎖來促進卵泡的發(fā)育，還可以促進FSHR的表達及細胞分化、卵泡膜細胞的增殖，抑制LHR的表達及LH誘導(dǎo)的孕激素和雄激素的生成［8］。

GDF8是GDF亞家族中的另一個成員，本課題組前期研究首次證明GDF8在人黃素化的顆粒細胞和卵泡液中有表達［12］。同時，研究發(fā)現(xiàn)GDF8可能通過調(diào)控正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX3）參與人卵泡卵丘擴張的調(diào)節(jié)［12］。另有研究發(fā)現(xiàn)，GDF8在人顆粒細胞參與調(diào)控類固醇激素生成過程中各種關(guān)鍵酶的表達，如GDF8下調(diào)人黃素化顆粒細胞孕激素生成的關(guān)鍵酶stAR的mRNA和蛋白的表達，促進雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶芳香化酶mRNA和蛋白的表達，GDF8還協(xié)同促進FSH作用下的芳香化酶mRNA和蛋白表達［13-14］，但不影響膽固醇側(cè)鏈裂解酶（cholesterol side-chain cleavage enzyme，P450scc）和3β-羥基甾體脫氫酶（3-β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）的生成［13］。

2.4AMH其是由顆粒細胞分泌的，在人卵泡發(fā)育過程中，AMH表達于早期生長卵泡、竇前卵泡和小卵泡的顆粒細胞中，而在始基卵泡、大的竇卵泡、閉鎖卵泡中則無表達。AMH在調(diào)節(jié)卵巢功能中的作用主要分為兩方面，一方面AMH可抑制始基卵泡的生長，另一方面AMH可抑制FSH作用下卵泡的發(fā)育過程。在卵泡發(fā)育的后期，LH可以抑制AMH的活性及AMHRⅡ的表達，以保證卵泡的成熟及排卵的發(fā)生。小鼠給予體內(nèi)注射AMH后發(fā)現(xiàn)LH水平迅速上升［15］。用AMH處理人顆粒細胞后發(fā)現(xiàn)，芳香化酶的mRNA表達及活性以及雌激素的生成均降低［16］。

2.5ACT/INH ACT/INH是由卵丘細胞、顆粒細胞分泌的，它們調(diào)節(jié)卵巢功能的作用相反，卻又保持動態(tài)平衡。ACT主要參與卵泡發(fā)育過程，而INH主要參與黃體形成過程。ACT可以促進顆粒細胞的增殖和分化及卵母細胞的成熟。在小鼠和人中發(fā)現(xiàn)ACT對于原始卵泡池的建立具有重要作用，ACTA對于顆粒細胞的增殖和卵母細胞的發(fā)育有促進作用。小鼠中，ACT可促進垂體分泌FSH，并刺激顆粒細胞FSHR和LHR的增加，提高顆粒細胞對FSH的反應(yīng)性來促進卵泡發(fā)育。小鼠和牛成熟前顆粒細胞中，ACT可以提高芳香化酶的活性，促進雌激素的生成，抑制孕激素的生成，在抑制卵泡閉鎖和黃素化中起著重要作用。在黃素化顆粒細胞中，ACT又可以抑制P450scc的表達、芳香化酶的活性及雌孕激素的生成［17］。在人顆粒細胞中，ACTA、ACTB和ACTAB能夠通過ALK4-Smad2/Smad4途徑降調(diào)stAR的表達減少孕激素的生成［18］。ACT可抑制雄激素的生成，而INH不僅可以拮抗這種作用，還可以直接促進LH介導(dǎo)的雄激素的生成。INHB在早、中卵泡期分泌達高峰，有效抑制垂體FSH分泌，而后逐漸下降，而INHA分泌主要在黃體中期［17］。在人黃素化顆粒細胞中，卵泡抑素（follistatin，F(xiàn)S）能夠抑制ACT促孕激素生成的作用。在小鼠中，F(xiàn)S可抑制芳香化酶的活性，抑制INH生成、促進孕激素的生成，說明FS能夠促進卵泡閉鎖和黃素化［17］。

2.6GDNF亞家族其主要在人卵母細胞、顆粒細胞和膜細胞中表達。隨著卵巢的成熟，GDNF的表達量逐漸增多，在顆粒細胞中尤為明顯。GDNF的受體主要有GDNF家族受體α1（GFR-α1）和受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RET）。在人卵巢中，GFR-α1和RET主要在竇前卵泡中的卵母細胞和顆粒細胞中表達。研究發(fā)現(xiàn)，用FSH或者人絨毛膜促性腺激素（hCG）處理人顆粒細胞或卵丘細胞之后，GDNF的表達量顯著增加。非成熟的卵母細胞在體外培養(yǎng)的過程中，用GDNF處理之后，能夠促使細胞發(fā)育到第二次減數(shù)分裂中期（MⅡ期）。除此之外，在卵泡的發(fā)育過程中，GDNF還可以促進卵母細胞細胞質(zhì)和細胞核的成熟及卵丘的擴張［19］。

3　TGF-β超家族在PCOS中的表達及其作用

3.1TGF-β超家族在PCOS卵泡成熟障礙及排卵障礙中的作用研究表明，PCOS大鼠卵巢TβRⅠ（TGF-βreceptorⅠ）和TβRⅡmRNA的表達較正常組明顯升高，很可能直接影響到TGF-β1對卵泡發(fā)育的調(diào)節(jié)作用，與卵泡成熟障礙有關(guān)［20］。PCOS患者血清TGF-β1水平升高，其受體可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sENG）水平降低，TGF-β1/sENG增高［21］。TGF-β1及Smad4在PCOS大鼠早晚期閉鎖卵泡的顆粒細胞及卵母細胞有表達，這一結(jié)果提示TGF-β1可能是通過Smad細胞內(nèi)信號通路介導(dǎo)顆粒細胞及卵母細胞的凋亡，而細胞凋亡是卵泡閉鎖的前提條件，這就提示TGF-β1可能與PCOS卵巢中閉鎖卵泡增多、排卵障礙有關(guān)［22］?；?qū)W研究表明，TGF-β1基因中T869C多態(tài)性與PCOS之間具有密切聯(lián)系，但是目前還未證實這種多態(tài)性與PCOS的發(fā)病過程是否相關(guān)，需要進一步研究來證實［23］。

與正常婦女相比，PCOS患者卵母細胞中GDF9 mRNA水平降低，其對卵泡發(fā)育的促進作用受到抑制，可能會導(dǎo)致卵母細胞的質(zhì)量低下，PCOS患者的BMP15的表達量卻沒有明顯改變，卵母細胞中這兩種關(guān)鍵因子的表達量的差別可能是由于GDF9在維持細胞結(jié)構(gòu)中的特殊作用，仍需要進一步的研究［8］。也有研究表明，PCOS患者早卵泡期GDF9和BMP15均延遲表達且表達量減少，推測這種變化與PCOS卵泡發(fā)育與卵母細胞成熟障礙有關(guān)［24］。PCOS患者BMP6及BMPR表達量增加，可能與PCOS排卵障礙及優(yōu)勢卵泡的抑制具有一定的相關(guān)性［10］。

PCOS患者卵巢內(nèi)有大量的竇前卵泡及小竇卵泡，與正常女性相比，PCOS患者血清和卵泡液中的AMH水平較高。近年研究表明，PCOS患者血清AMH水平升高不僅是由于竇卵泡的數(shù)量增加所致，而且其顆粒細胞本身就存在異常，從而導(dǎo)致AMH的過度分泌。AMH的增加可能與血清LH水平升高及LH/ FSH比例增加有關(guān)［15］。PCOS顆粒細胞和膜細胞中由LH介導(dǎo)的AMHRⅡ的表達降低，而AMH可通過AMHRⅡ抑制芳香化酶的活性，從而抑制卵泡的選擇性生長，因此PCOS顆粒細胞過度分泌的AMH可能是導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯的原因之一［16］。另外，AMHRⅡ基因的多態(tài)性與PCOS的發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，同時與LH、泌乳素水平減低及LH/FSH比例降低有關(guān)，但其與AMH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的具體關(guān)系尚待進一步探究［25］。

目前關(guān)于PCOS患者中ACT/INH變化的報道不盡相同。與正常婦女相比，PCOS患者卵巢中ACT受體的表達量無明顯變化，但β-glycan的表達量增加，可以促進INH對ACT信號通路的抑制作用，與PCOS小竇卵泡增多有關(guān)。Torgac等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，與正常婦女相比，PCOS患者血清中INHA與INHB的水平均無明顯變化。Anderson等［27］則發(fā)現(xiàn)PCOS血清中INHA和INHB的濃度顯著上升。Elting等［28］認為PCOS血清中INHB增高與FSH水平降低及卵泡發(fā)育停滯有關(guān)。

GDNF亞家族在卵泡發(fā)育及卵丘擴張等過程中都發(fā)揮著重要作用，但是目前還未見關(guān)于其與PCOS相關(guān)的報道。此外，PCOS患者的卵巢由于膜的增厚和間質(zhì)的纖維化而變得腫脹，也會導(dǎo)致卵泡無法擴張進而發(fā)育為優(yōu)勢卵泡。

3.2TGF-β超家族在PCOS高雄激素血癥中的作用高雄激素血癥是PCOS患者的典型癥狀之一，但其發(fā)生的病理機制尚不十分清楚。雄激素的合成和代謝受多種因素的調(diào)節(jié)，與卵巢顆粒細胞相關(guān)的因子主要有胰島素樣生長因子、瘦素、腎素等。前文所述PCOS大鼠卵巢TβRⅠ和TβRⅡmRNA的表達較正常組明顯升高，推測可能會影響TGF-β對雄激素生成的調(diào)節(jié)作用，造成PCOS大鼠雄激素增高［20］。另外，PCOS大鼠卵巢中Smad4在卵泡膜-間質(zhì)細胞表達增強，可使TGF-β1和GDF9等對卵泡膜-間質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)作用加強，導(dǎo)致卵泡膜-間質(zhì)細胞過度生長，而卵泡膜-間質(zhì)細胞是卵巢雄激素生成的主要部位，因此上述功能紊亂可能與PCOS大鼠高雄激素表現(xiàn)具有一定相關(guān)性［22］。

目前關(guān)于BMP在PCOS患者中作用的觀點不甚相同，van Houten等［29］的研究表明PCOS患者血清中BMP2、BMP4、BMP6和BMP7的濃度幾乎無法測得。Glister等［30］則認為BMP4、BMP46和BMP47抑制P450scc、3β-HSD、CYP17和StAR等激素生成過程中的關(guān)鍵酶，BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的破壞可能與PCOS高雄激素血癥的發(fā)生有著一定的相關(guān)性。也有研究報道BMPR2的mRNA的表達量與卵泡液中雄激素的水平呈正相關(guān)，這方面的聯(lián)系還需要進一步的研究［31］。

與正常女性相比，PCOS患者血清和卵泡液中的AMH水平升高，導(dǎo)致顆粒細胞中雄激素受體的活性增強。在體外培養(yǎng)人黃素化顆粒細胞中，AMH可抑制FSH介導(dǎo)的芳香化酶的表達和雌激素的生成，PCOS體內(nèi)AMH的升高與高雄激素血癥有著一定的關(guān)系，但其具體的機制尚不清楚［32］。同時，AMH與PCOS患者的IR有著一定的相關(guān)性，在非肥胖的PCOS患者中，IR組比無IR組的AMH水平更高，而IR導(dǎo)致的高胰島素血癥也可以通過作用于卵泡膜細胞、腎上腺，促進卵巢和腎上腺產(chǎn)生更多的雄激素，也可通過促進垂體分泌LH來促進雄激素的生成［33］。

3.3TGF-β超家族在PCOS卵巢纖維化中的作用PCOS患者的卵巢常表現(xiàn)為卵巢包膜的增厚及間質(zhì)的纖維化。很多研究表明TGF-β超家族可參與調(diào)節(jié)纖維原細胞的功能，包括膠原的產(chǎn)生和沉積［34］。TGF-β1可刺激卵泡膜-間質(zhì)細胞增生，抑制卵泡膜-間質(zhì)細胞凋亡，在纖維化的過程中發(fā)揮重要作用［4］。在PCOS患者中，TGF-β1可能通過促進膠原和纖維黏連蛋白基因表達使細胞外基質(zhì)（ECM）增多，降低蛋白酶分泌和增加蛋白酶抑制劑的分泌來抑制ECM的降解，從而促進PCOS卵巢纖維化的進程［34］。原纖蛋白（fibrillin）是ECM中微纖維的重要組成成分，可以調(diào)節(jié)TGF-β的活性，基因?qū)W研究也表明fibrillin3基因中內(nèi)含子55的D19S884的位點8與PCOS及IR關(guān)系密切，推測由于fibrillin3突變，使TGF-β或ECM上其他配體的活性受到抑制或阻止TGF-β與其受體結(jié)合，與PCOS卵巢纖維化有一定相關(guān)性［35］。

Smad信號通路是近年發(fā)現(xiàn)的與眾多組織如心肌、肝臟、肺及腎臟等纖維化密切相關(guān)的TGF-β下游信號通路［34］。在PCOS大鼠中，Smad4在卵巢間質(zhì)的表達增加，提示Smad4可能在PCOS卵巢間質(zhì)纖維化中發(fā)揮一定作用［22］。目前對于Smad7在器官纖維化中的作用機制尚不十分清楚，Smad7可通過抑制Smad通路來調(diào)節(jié)TGF-β1介導(dǎo)的ECM的合成過程，在PCOS大鼠卵巢中Smad7mRNA的水平增加，提示Smad7與PCOS間質(zhì)纖維化也有一定的相關(guān)性［22］。

3.4TGF-β超家族在PCOS遠期并發(fā)癥中的作用研究表明PCOS患者血清中TGF-β1水平上升而其受體sENG水平降低，導(dǎo)致PCOS中TGF-β1活性增強。而TGF-β1活性增強已證實與多種心血管內(nèi)分泌疾病如高血壓、肥胖、糖尿病等有關(guān)［21］。

約65%～70%的PCOS患者存在IR，而AMH水平的升高與IR具有密切關(guān)系，IR可使機體發(fā)生肥胖、高胰島素血癥、雄激素水平升高，使卵泡提前閉鎖，造成排卵功能的紊亂，還會引起月經(jīng)異常，IR的持續(xù)發(fā)展還可引起2型糖尿病、高血脂，使心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險成倍上升［33］。

PCOS合并高胰島素血癥時，INHB、空腹血糖水平均顯著高于非高胰島素血癥組，ACTA水平則降低。這就提示INH-FS-ACT系統(tǒng)的變化與PCOS高胰島素血癥具有相關(guān)性，但是其具體調(diào)節(jié)機制有待繼續(xù)探討［36］。

TGF-β超家族在血管重建的過程和動脈粥樣硬化中都發(fā)揮著重要作用，與正常婦女相比，PCOS患者醛固酮水平較高，TGF-β1可促進腎素釋放，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），IR增強，促進炎癥的發(fā)生和纖維的生成，從而影響血管的結(jié)構(gòu)和狀態(tài)，導(dǎo)致血管和心肌纖維化，導(dǎo)致心臟的重構(gòu)和血管周圍的炎癥［37］。

另外，子宮內(nèi)膜癌也是PCOS需警惕的遠期并發(fā)癥之一。理論上，長期排卵障礙使子宮內(nèi)膜受單一雌激素作用，遠期發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險顯著增加。但目前關(guān)于PCOS與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)研究還十分有限。子宮內(nèi)膜癌組織中TGF-β1高表達，推測與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。在正常條件下，子宮內(nèi)膜組織中TGF-β1可以抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡使得子宮內(nèi)膜細胞周期正常發(fā)生，而在特定環(huán)境下，如TβR基因突變或者其下游Smads蛋白功能喪失，細胞生長則會失去調(diào)控，最終導(dǎo)致癌變［38］。TGF-β1過度表達早期表現(xiàn)為抑癌作用，隨著病程的進展，內(nèi)膜癌細胞逃脫了其抑制作用，TGF-β1反而表現(xiàn)出了刺激癌細胞增長的作用，另外，TGF-β1可促進血管增殖，與子宮內(nèi)膜癌的浸潤和轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)［38］。研究發(fā)現(xiàn)，與無子宮內(nèi)膜增生的PCOS患者相比，具有子宮內(nèi)膜增生的PCOS患者Smad2降低，推測Smad2的變化與PCOS子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生有關(guān)［39］。

4　結(jié)語

越來越多的研究表明TGF-β信號通路與PCOS相關(guān)癥狀的發(fā)生關(guān)系密切。TGF-β超家族對PCOS患者排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢纖維化、IR等病理過程都具有重要作用。不僅如此，TGF-β超家族與PCOS患者遠期并發(fā)癥（包括2型糖尿病、心血管疾病甚至子宮內(nèi)膜癌）也有一定的相關(guān)性。雖然PCOS是一個復(fù)雜的涉及多個系統(tǒng)的生殖內(nèi)分泌疾病，截至目前尚不清楚其具體的致病機制，但目前的研究表明TGF-β信號通路的異常與PCOS多種癥狀都有著密切聯(lián)系，形成一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其具體的調(diào)控機制還需進一步研究。對該方面的研究不僅有助于了解PCOS的發(fā)生機制，也有助于為其預(yù)防和治療提供新的思路。

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Roles of TGF-βSuperfam ily in Pathophysiological M echanism of Polycystic Ovary Syndrome

HE Jing-yan，F(xiàn)ANG Lan-lan，SUN Ying-pu.
Reproductive Center，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

2016-08-02）

［本文編輯王昕］

450052鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心

△審校者