多囊卵巢綜合征與相關(guān)微小RNA的研究進展

張春仁，宋金龍，李娟，馬紅霞

多囊卵巢綜合征與相關(guān)微小RNA的研究進展

張春仁，宋金龍，李娟，馬紅霞△

微小RNA（miRNAs）是一組小分子非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達。miRNAs水平與糖尿病、胰島素抵抗相關(guān)；多囊卵巢綜合征（PCOS）患者外周血以及卵泡液中存在某些miRNAs，提示miRNAs可能作為PCOS相關(guān)的潛在生物標志物。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS肥胖患者血清miR-21、miR-27b、miR-103和miR-155這4種m iRNAs的表達明顯增加；而miR-222、miR-146a和miR-30c這3種m iRNAs具有作為PCOS的血清生物標志物的某種可能性。卵泡液表達豐富的成熟miRNAs，PCOS患者卵泡液中miR-132和miR-320表達顯著低水平；m iR-224、m iR-376a和miR-143這3種miRNAs也可能作為PCOS病理生理機制研究的靶標。由于PCOS的異質(zhì)性，不同研究得到的miRNAs表達譜也不完全相同，所以對與PCOS相關(guān)的miRNAs尚需進一步研究。

多囊卵巢綜合征；微RNAs；生物學(xué)標記；胰島素抗藥性

【Abstract】miRNAs are a group of small，non-coding RNAs regulating gene expression at the posttranscriptional level.The alteredmiRNA levels are associated with diabetes and other disorders related with insulin resistance，meanwhile there are many miRNAs at the detectable level in their blood and follicular fluid of PCOS patients，suggesting that thosemiRNAs could serve as potential biomarkers of PCOS.The expression levels of four miRNAs:miR-21，miR-27b，miR-103 and miR-155，in circulating blood of those obese PCOS patients were significantly increased，and other three miRNAs，miR-222，m iR-146a and miR-30c，have also been studied as potential serum biomarkers of PCOS.Interestingly，many miRNAs were detected in the follicular fluid.The expression levels of miR-132 and miR-320 were significantly decreased，while other threemiRNAs，miR-224，miR-376a and miR-143，could also be developed as new targets for the PCOS pathophysiological study.It is necessary to study further thosemiRNAs as potential targets of PCOS pathophysiologicalmechanism，due to the heterogeneity of PCOSand the differences inmiRNAs profiles from the present studies.

【Keywords】Polycystic ovary syndrome；MicroRNAs；Biologicalmarkers；Insulin resistance

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：418-422）

育齡期女性多囊卵巢綜合征（PCOS）的患病率為6%～20%，是最常見的婦科內(nèi)分泌疾病［1］。其主要特征是長期無排卵或稀發(fā)排卵、多囊卵巢和高雄激素血癥。此外，PCOS患者罹患肥胖、胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病、高血脂以及心血管疾病的風(fēng)險增加［2］。PCOS的病因至今仍不明確，環(huán)境和遺傳因素可能與PCOS的發(fā)病機制有關(guān)。PCOS患者中胰島素抵抗的患病率高達70%，胰島素抵抗可引起代償性的高胰島素血癥并促進雄激素產(chǎn)生，從而導(dǎo)致卵泡成熟障礙。微小RNA（miRNAs）是由20～24個核苷酸（nt）組成的小分子非編碼RNA［3］，通過核酸序列的堿基互補性與mRNA上的靶點結(jié)合，引導(dǎo)mRNA降解或是阻礙其翻譯，從而起到負調(diào)控基因表達的作用。另外，miRNA在細胞增殖、分化、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)等生物過程中發(fā)揮重要的監(jiān)管職能［4］。近期研究表明miRNA存在于PCOS患者的卵泡液和血清中［5-7］，且其表達水平與健康者之間有著明顯差異，由此推測差異表達的miRNA可能作為生物標志物，對進一步探討PCOS的發(fā)病機制及其診治具有重要作用。綜述近年來與PCOS相關(guān)的miRNAs研究進展。

1　m iRNA的生物合成和功能

miRNA的生物合成和功能已經(jīng)被廣泛研究［8-10］。在細胞核內(nèi)，基因組DNA轉(zhuǎn)錄生成較長的RNA分子（可長達1 000 nt），被雙鏈RNA特異的核糖核酸酶Drosha切割為長度大約70～100個堿基的、具發(fā)夾結(jié)構(gòu)的RNA分子。這些發(fā)夾結(jié)構(gòu)的RNA通過核輸出蛋白exporin5機制轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，然后被第2個雙鏈RNA特異的核糖核酸酶Dicer切割，得到19～23 nt大小的成熟的miRNA產(chǎn)物。成熟miRNA與mRNA的3′非編碼區(qū)（3′-UTR）結(jié)合，導(dǎo)致mRNA被降解或者mRNA翻譯被抑制［11］。每個miRNA可以有多個靶基因，而幾個miRNA也可以調(diào)節(jié)同一個基因。對miRNA調(diào)控基因表達的研究逐步深入，將幫助我們理解高等真核生物基因組的復(fù)雜性。

miRNA的表達可以被多種機制調(diào)控，例如染色體異常、單核苷酸多態(tài)性、miRNA的生物合成缺陷以及表觀遺傳學(xué)改變。表觀遺傳機制指啟動子的甲基化或組蛋白乙酰化，可以調(diào)控轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致至少1個miRNA編碼基因的表達改變［12］。PCOS的敏感性基因（如編碼miR-601的DENND1A［13-14］）出現(xiàn)基因和表觀遺傳因素兩種因素的重疊，這會影響miRNA靶基因的特異性［15］。

2　血清和卵泡液中差異表達的m iRNA

miRNA具有抗核酸酶活性和容易獲取的特點［16］，大量且穩(wěn)定存在于血清中，因此miRNA可能作為某些疾病潛在的生物標志物。但是仍缺乏實驗依據(jù)闡明miRNA進入循環(huán)的機制和miRNA是某種疾病所特有的。

最近一項病例對照研究收集了12例PCOS患者、12例健康女性和12例男性的血清并根據(jù)他們的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）水平進一步分組進行研究發(fā)現(xiàn)，健康男性肥胖者4種血清miRNAs（miR-21、miR-27b、miR-103和miR-155）的表達明顯降低；而PCOS肥胖患者這4種miRNAs的表達明顯增加。激素分析表明血清游離睪酮濃度與miR-21、miR-27b和miR-155表達水平呈正相關(guān)［17］。由于游離睪酮濃度比較低，因此肥胖男性miRNA的表達是降低的，這種現(xiàn)象解釋了PCOS患者（高雄激素血癥）miRNA的表達沒有下降的原因［18］。推測這些被肥胖和游離雄激素影響的miRNAs在代謝中可能發(fā)揮重要作用。

研究表明miR-222表達增加與2型糖尿病［19］和妊娠期糖尿?。?0］有關(guān)，而miR-146［21］在2型糖尿病和胰島素抵抗中的表達降低。Long等［22］采用基因芯片技術(shù)分析PCOS患者血清中的miRNA表達發(fā)現(xiàn)，miR-222、miR-16、miR-19a、miR-106b、miR-30c、miR-146a、miR-24和miR-186這8種miRNAs在PCOS中的表達增加，miR-320的表達減少。熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）進一步驗證了miR-222、miR-146a和miR-30c在PCOS患者中表達增加。多重Logistic回歸分析表明miR-222、miR-146a和miR-30c這3種miRNAs作為PCOS的生物標志物是有價值的。校正年齡和BMI的相關(guān)性分析表明，miR-222表達與血清胰島素水平呈正相關(guān)，miR-146a表達與血清睪酮水平呈負相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)miRNAs在PCOS患者卵巢中具有差異表達但沒有釋放入血，因此在血清中觀察不到miRNAs的變化。

卵泡液是卵細胞成熟和發(fā)育的微環(huán)境。在取卵時容易獲得卵泡液，因此可以作為研究miRNA的樣本來源。Roth等［23］將進行體外受精（IVF）的PCOS患者（根據(jù)鹿特丹診斷標準）納入研究，發(fā)現(xiàn)有29種miRNAs是差異表達的，其中miR-9、miR-18b、miR-32、miR-34c和miR-135a在PCOS患者中的表達上調(diào)。硅靶位點預(yù)測白細胞介素8（IL-8）、突觸結(jié)合蛋白Ⅰ（SYT1）和胰島素受體底物2（IRS2）的miRNA表達，表明PCOS患者表達IL-8、SYT1、IRS2與前面所提的5種miRNAs呈負相關(guān)。Sang等［24］從行胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）的PCOS患者［雄激素過多協(xié)會（AES）標準］卵泡液中分離出超過100種miRNAs，通過對PCOS患者的卵泡液小核糖核酸RNA的結(jié)構(gòu)測序，揭示了卵泡液表達豐富的成熟miRNA，根據(jù)之前的研究，11種最高度表達的miRNAs（miR-483-5p、miR-674-3p、miR-191、miR-193b、miR-320、miR-520c-3p、miR-24、miR-132、miR-146a、miR-222和miR-1290）在外周血和卵泡液中都存在［25］。比較PCOS患者和健康婦女卵泡液的miRNAs，只有miR-132和miR-320在PCOS患者低水平表達［24］。

Pacella等［26］比較了年輕患者（平均年齡29.7歲，n=3）和年長患者（平均年齡40.3歲，n=3）卵泡液中的miRNA表達譜，發(fā)現(xiàn)miR-21只存在于較年輕的婦女卵泡液中，而miR-99b-3p、miR-134和miR-190b在較年長的婦女卵泡液表達更多。該研究還通過qRTPCR分析了更大樣本的miRNA芯片，驗證了miRNAs是隨生殖衰老而變化的。因此，推測卵泡液中miRNA的表達也可能與年齡相關(guān)。

綜上所述，不同團隊研究了PCOS患者的血清和卵泡液中miRNA表達譜，部分miRNAs可能作為生物標志物輔助診斷PCOS，但由于PCOS的異質(zhì)性，不同研究得到的miRNAs表達譜不完全相同，因此，需要對在PCOS患者中的差異性表達的miRNAs進一步研究，明確PCOS患者血液和卵泡液中miRNA的作用機制，提高其對PCOS的診斷作用。

3　m iRNAs在PCOS病理生理學(xué)中的作用

目前關(guān)于卵巢顆粒細胞miRNAs的表達的研究較多。有研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的卵巢顆粒細胞中miRNAs的表達與類固醇密切相關(guān)［27］。該研究通過轉(zhuǎn)染編碼人前體miRNAs的80種基因到原始卵母顆粒細胞，然后檢測孕酮、游離睪酮和雌二醇的濃度，得出36種基因抑制孕酮釋放，10種基因促進其釋放；57種基因抑制游離睪酮釋放，1種基因促進其釋放；51種基因抑制雌二醇釋放。該研究還指出miRNAs影響細胞增殖和凋亡。細胞凋亡是由內(nèi)源性的前體miRNAs引起的，其中有11種miRNAs與細胞凋亡標記基因Bax的累積和誘導(dǎo)有關(guān)。另有研究運用增殖細胞核抗原（PCNA）蛋白作為標志物研究人類顆粒細胞的增殖，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PCNA蛋白轉(zhuǎn)染后，與細胞凋亡標記基因相關(guān)的11種miRNAs表達增加［28］。細胞凋亡也可由miR-23a前體過度表達介導(dǎo)的人顆粒細胞黃體化所致。在這種情況下，X染色體連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均下調(diào)。

一項關(guān)于參與原始卵泡募集的miR-376研究表明，miR-376a直接與PCNAmRNA的3′-UTR結(jié)合，從而造成PCNA在轉(zhuǎn)錄和翻譯表達水平均降低［29］。另一項小鼠實驗表明，miR-143表達增加會抑制顆粒細胞增殖，從而抑制原始卵泡形成［30］。Roth等［23］發(fā)現(xiàn)miR-143在PCOS婦女卵泡液中差異表達，因此可以針對miR-143開展進一步的研究。

小鼠顆粒細胞增殖的進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs參與轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、Smad4調(diào)節(jié)途徑，從而調(diào)節(jié)細胞生長、分化和凋亡。經(jīng)TGF-β1處理后的小鼠竇卵泡的顆粒細胞中miR-712、miR-224和miR-764-3p表達上調(diào)，但有13種miRNAs（包括miR-143、miR-383和miR-320）表達下調(diào)［31］。TGF-β1介導(dǎo)miR-224表達上調(diào)從而誘導(dǎo)顆粒細胞增殖，破壞TGF-β1受體則減弱了這個效應(yīng)，Smad4是miR-224的靶基因。因此，TGF-β1誘導(dǎo)的顆粒細胞增殖增加主要是通過TGF-β/Smad途徑實現(xiàn)的。TGF-β/Smad途徑在人的卵泡發(fā)育中是否有影響，需要進一步的研究。

正五聚蛋白（pentraxin，PTX）是一種參與卵丘細胞生長的重要蛋白質(zhì)［32］，其靶點是miR-224。小鼠卵丘卵母細胞復(fù)合體中的miR-224過度表達抑制PTX3表達。排卵期女性卵巢受到過度刺激后，發(fā)現(xiàn)顆粒細胞中PTX3基因的表達上調(diào)，也許PTX3水平可以作為卵母細胞成熟的標志物［33］。此外，PCOS患者中PTX3的mRNA表達與妊娠過程有關(guān)，可作為卵細胞質(zhì)量的生物標志物［34］，但還沒有達成共識。有研究認為，PCOS患者的血漿PTX3水平降低［35］，但另一項研究表明PTX3水平升高且與胰島素抵抗呈正相關(guān)［36］。因此，尚需進一步探討miR-224在PCOS中的作用以及PTX3水平改變是PCOS的發(fā)病機制還是結(jié)果。

總之，卵巢miRNAs表達的改變可能決定著顆粒細胞的命運（增殖、分化和凋亡），這可能導(dǎo)致過度增殖的顆粒細胞。在PCOS卵泡發(fā)育過程中，miR-224、miR-320a和miR-383對顆粒細胞的作用機制仍未明確。

4　m iRNAs與胰島素抵抗

大多數(shù)PCOS患者都表現(xiàn)出一定程度的胰島素抵抗。38%～88%的PCOS患者肥胖或超重，而肥胖的PCOS患者更易發(fā)生胰島素抵抗［37］。對PCOS患者的脂肪細胞進行研究時發(fā)現(xiàn)，主要依賴胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)運因子4（GLUT4）水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)。而且miR-93的可能靶基因是GLUT4，兩者的表達水平呈負相關(guān)，這種相關(guān)性已通過miR-93過表達和基因敲除研究得到驗證。因此推測miR-93可能通過GLUT4影響胰島素的敏感性，且miR-93本身也與PCOS狀態(tài)有關(guān)［38］。

在2型糖尿病大鼠模型中，miR-222和miR-27a在脂肪組織中的表達上調(diào)［39］。此外，miR-29的旁系同源基因在糖尿病小鼠脂肪組織中表達上調(diào)，且與小鼠3T3-L1脂肪細胞樣細胞胰島素抵抗增加有關(guān)［40］。在另一項研究中，3T3-L1脂肪細胞經(jīng)高濃度葡萄糖及胰島素處理后出現(xiàn)胰島素抵抗，并且miR-320的表達水平增加了50倍；加入抗miR-320寡核苷酸后胰島素敏感性恢復(fù)正常，同時GLUT4表達上調(diào)，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增加。如果miR-320的作用途徑與人類相似，其可能作為一個靶點來提高胰島素敏感性。

為了改善PCOS患者的胰島素敏感性，臨床一般采用胰島素增敏藥物如二甲雙胍治療。二甲雙胍減少肝葡萄糖生成，同時促進胰島素敏感組織的葡萄糖攝取及改善脂質(zhì)代謝。此外對降低胰島素抵抗有積極的影響，如降低雄激素水平、促進排卵，進而改善生育情況［41］。某些miRNAs的表達模式也可能受二甲雙胍的調(diào)節(jié)。miR-221和miR-222表達水平在2型糖尿病患者的內(nèi)乳動脈（IMAS）中上調(diào)，而二甲雙胍治療的患者的表達水平則類似于非糖尿病患者［42］。

5　結(jié)語

血清及卵泡液中差異表達的miRNAs可能作為生物標志物，為PCOS的診治提供新靶點。卵巢差異表達的miRNAs可能決定著顆粒細胞的增殖、分化和凋亡，表觀遺傳調(diào)控和miRNAs表達之間的相互作用引起miRNAs表達變化，有助于揭示PCOS的發(fā)病機制。雖然在外周血、卵泡液和卵巢組織中都發(fā)現(xiàn)了差異表達的miRNAs，但它們在PCOS中所發(fā)揮的作用還不清楚。同時，研究對象（PCOS患者）接受IVF和（或）二甲雙胍治療可能會影響miRNAs的表達譜?？傊?，PCOS的生理病理機制是復(fù)雜的，仍需進一步研究miRNAs在PCOS中的作用機制，從而提高PCOS的診治水平。

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［本文編輯王昕］

《國際生殖健康/計劃生育雜志》理事單位名單

（以機構(gòu)名稱首字筆畫排序）

上海交通大學(xué)山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院

山東省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所天津市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)信息研究所

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

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m iRNAs Associated w ith Polycystic Ovary Synd rome

ZHANG Chun-ren，SONG Jin-long，LI Juan，MA Hong-xia.
Department of Traditional Chinese Medicine（ZHANG Chun-ren，LI Juan，MA Hong-xia），Clinical Laboratory（SONG Jin-long），The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510120，China
Corresponding author:MA Hong-xia，E-mail:doctorhongxia@126.com

2016-06-06）

國家自然科學(xué)基金面上項目（81574013）

510120廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科（張春仁，李娟，馬紅霞），檢驗科（宋金龍）

馬紅霞，E-mail：doctorhongxia@126.com

△審校者