脂肪因子對(duì)睪丸雄激素生成的調(diào)節(jié)作用

王曉烔，張曉柯，胡廉

脂肪因子對(duì)睪丸雄激素生成的調(diào)節(jié)作用

王曉烔，張曉柯，胡廉△

脂肪組織合成和分泌多種脂肪因子（adipokines），通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌或直接作用于睪丸來(lái)調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能，在睪丸組織已發(fā)現(xiàn)多種脂肪因子的受體。瘦素（leptin）在下丘腦-垂體-性腺軸各個(gè)層面影響睪丸發(fā)育成熟、雄激素合成以及生精功能；脂聯(lián)素（adiponectin）受體在睪丸組織表達(dá)，脂聯(lián)素影響間質(zhì)細(xì)胞的激素合成，還通過(guò)抗炎作用保護(hù)間質(zhì)細(xì)胞；同樣，抵抗素（resistin）和趨化素（chemerin）也參與調(diào)節(jié)睪酮合成。肥胖可導(dǎo)致脂肪因子分泌的改變，從而引起胰島素敏感性下降、慢性炎癥、血管病變等代謝相關(guān)的改變，也是導(dǎo)致雄激素下降、男性不育的原因之一。

脂肪因子類(lèi)；受體，脂肪因子；睪丸；瘦素；不育，男（雄）性；肥胖癥

【Abstract】Many adipokines secreted by adipose tissue could regulate the testicular functions by neuroendocrine or direct action.Adipokine receptors have already been found in testis.Leptin affects the development of testis，androgen synthesis and spermatogenesis in all levels of hypothalamic pituitary gonadal axis. Adiponectin by the receptors expressed in Leydig cells can regulate androgen production，and protect these cells through its anti-inflammatory action.Resistin and chemerin are also involved in the regulation of testosterone synthesis.Obesity can change the secretion of adipokines，which induces the decreased insulin sensitivity，chronic inflammation，vascular disease and othermetabolic diseases.All of them could be related with hypoandrogenism and male infertility.

【Keywords】Adipokines；Receptors，adipokine；Testis；Leptin；Infertility，male；Obesity

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：395-399）

脂肪組織不但可以?xún)?chǔ)存能量，而且還可以作為一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種具有生物活性的重要分子，稱(chēng)為脂肪因子（adipokines）。脂肪因子影響機(jī)體能量代謝，與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)，還參與調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能。第1個(gè)被描述的脂肪因子是瘦素（leptin），目前對(duì)瘦素的研究已相當(dāng)廣泛。瘦素不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦發(fā)揮抑制攝食、調(diào)節(jié)能量平衡的作用，還參與多種生理過(guò)程如炎癥反應(yīng)、血管生成、造血作用及免疫反應(yīng)等。更為重要的是，瘦素對(duì)維持生殖系統(tǒng)正常生理不可或缺，其與下丘腦-垂體-性腺軸各個(gè)層面都有復(fù)雜的相互作用。脂聯(lián)素（adiponectin）是脂肪組織豐富表達(dá)的一種脂肪因子，有調(diào)節(jié)胰島素敏感性、抗炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性。瘦素和脂聯(lián)素的受體在睪丸組織都有表達(dá)，這兩種脂肪因子通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合，在睪丸組織中發(fā)揮其作用。抵抗素（resistin）的相關(guān)研究較為局限，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抵抗素可以引起機(jī)體胰島素抵抗，造成糖、脂代謝紊亂，但其具體作用機(jī)制還未明確。抵抗素雖在睪丸組織中有表達(dá)，但卻沒(méi)有在睪丸組織發(fā)現(xiàn)其受體，盡管如此，抵抗素還是干擾了睪酮（testosterone）的分泌。趨化素（chemerin）是一種能調(diào)節(jié)脂質(zhì)和碳水化合物代謝的重要脂肪因子，近期研究表明趨化素也可以調(diào)節(jié)睪酮分泌。這些脂肪因子通過(guò)與睪丸內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合或經(jīng)其他方式激活多種信號(hào)通路，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，影響睪丸功能。肥胖時(shí)機(jī)體內(nèi)除脂聯(lián)素水平下降外，瘦素、抵抗素、趨化素水平都有不同程度的增高，改變脂肪因子分泌可能在一定程度上造成肥胖男性生育力低下。本綜述著重闡述這4種具有代表性的脂肪因子對(duì)睪丸功能的影響。

1　瘦素

1.1瘦素及其受體瘦素是一種分子質(zhì)量為16 ku的蛋白質(zhì)，由167個(gè)氨基酸構(gòu)成，是肥胖基因的表達(dá)產(chǎn)物，由白色脂肪組織分泌，在胎盤(pán)、乳腺、卵巢、骨骼肌、胃腸道、垂體和淋巴組織均有表達(dá)，也存在于曲細(xì)精管和精漿中［1］。瘦素在血液中以游離型和結(jié)合型兩種形式存在，其游離型具有生物活性。瘦素與瘦素受體（leptin receptor，Ob-R）結(jié)合后，才能在體內(nèi)發(fā)揮其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制食欲，減少攝食，增加能量消耗，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能等。

Ob-R有6種亞型（Ob-Ra～Ob-Rf），由糖尿病基因表達(dá)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同，可將其分為3類(lèi)：長(zhǎng)亞型（Ob-Rb）、短亞型（Ob-Ra，Ob-Rc，Ob-Rd，Ob-Rf）和分泌亞型（Ob-Re）。在所有亞型中，只有長(zhǎng)亞型Ob-Rb能夠充分傳遞激活信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞［2］。Ob-R在睪丸組織中廣泛存在，但其表達(dá)具有種屬差異。人睪丸間質(zhì)細(xì)胞［2］和支持細(xì)胞［3］有瘦素受體表達(dá)；小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞和生精細(xì)胞有瘦素受體表達(dá)；而大鼠睪丸只有間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)瘦素受體［2］。對(duì)睪丸瘦素受體亞型的辨別并不十分清楚，有報(bào)道顯示，在人睪丸支持細(xì)胞上同時(shí)存在長(zhǎng)、短亞型瘦素受體［3］。

1.2瘦素與睪丸功能瘦素可影響睪丸睪酮分泌、睪丸成熟以及生精功能。Yuan等［4］用含瘦素的培養(yǎng)液體外培養(yǎng)14 d、28 d、56 d小鼠的睪丸組織，低水平的瘦素（10 nmol/L）可使Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子/轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號(hào)通路活化，引起睪丸組織分泌睪酮；而高水平的瘦素（100 nmol/L）引起細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的表達(dá)，SOCS3又反過(guò)來(lái)抑制JAK/STAT信號(hào)通路，此時(shí)高水平的瘦素則抑制睪酮分泌。但Herrid等［5］的體外實(shí)驗(yàn)顯示，低水平的瘦素（0.39 nmol/L，0.78 nmol/L）明顯抑制14 d小鼠睪丸組織切片的基礎(chǔ)睪酮分泌，而人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）誘導(dǎo)的睪酮分泌卻未受影響，睪丸間質(zhì)細(xì)胞的基礎(chǔ)睪酮分泌和hCG誘導(dǎo)的睪酮分泌也未受影響；對(duì)于60 d成年小鼠的睪丸組織切片或睪丸間質(zhì)細(xì)胞，瘦素均未影響基礎(chǔ)睪酮分泌和hCG誘導(dǎo)的睪酮分泌。Tena-Sempere等［6］對(duì)75 d成年大鼠睪丸組織切片進(jìn)行體外培養(yǎng)，1，10，100 nmol/L瘦素都能抑制hCG誘導(dǎo)的睪酮分泌。這些不同的結(jié)果表明，瘦素對(duì)睪酮分泌的影響可能與瘦素劑量、實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物的年齡和睪丸發(fā)育程度有關(guān)，目前大多數(shù)研究結(jié)果表明，高濃度的瘦素抑制睪酮分泌。不同濃度的瘦素引起睪酮分泌的改變與類(lèi)固醇激素合成基因的表達(dá)有一定聯(lián)系。在Tena-Sempere等［6］的研究中，瘦素減少hCG誘導(dǎo)表達(dá)的與睪酮產(chǎn)生相關(guān)的類(lèi)固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF-1）、類(lèi)固醇合成急性調(diào)控蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）、細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶（cholesterol-sidechain cleavage enzyme，P450scc）mRNA的表達(dá)，且這一作用呈現(xiàn)為劑量依賴(lài)性。睪丸成熟通常用睪丸的質(zhì)量和體積來(lái)評(píng)價(jià)。Yuan等［4］還發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鈉持續(xù)腹腔注射造成的小鼠高瘦素血癥使得所有年齡階段（14，28，56 d）實(shí)驗(yàn)小鼠睪丸的質(zhì)量、體積均下降。高瘦素血癥對(duì)小鼠睪丸結(jié)構(gòu)也有不利影響，可造成睪丸曲細(xì)精管分布稀疏，管徑減小，還可阻止精母細(xì)胞和精子的增殖分化，使處于不同生精上皮周期的精母細(xì)胞及精子數(shù)量減少。當(dāng)停止谷氨酸鈉腹腔注射后，小鼠受損的睪丸結(jié)構(gòu)和功能可部分恢復(fù)。

瘦素可調(diào)節(jié)人睪丸支持細(xì)胞乙酸生成和糖酵解，影響其代謝。在Martins等［3］的實(shí)驗(yàn)中，較瘦的健康人群［平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為23.3 kg/m2］體內(nèi)瘦素水平為0.31 nmol/L，將該濃度瘦素加入人睪丸支持細(xì)胞培養(yǎng)液中，可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（glucosemembrane transporter2，GLUT2）的水平；肥胖人群（平均BMI為43.7 kg/m2）和重度肥胖人群（平均BMI為44.7 kg/m2）體內(nèi)水平的瘦素（1.55 nmol/L，3.1 nmol/L）則使GLUT2水平下降。體型較瘦人群體內(nèi)水平的瘦素雖然沒(méi)有引起乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）濃度的改變，卻提升了LDH的活性；相反，肥胖人群體內(nèi)水平的瘦素降低了LDH的活性。生精細(xì)胞的發(fā)育需要支持細(xì)胞產(chǎn)生的乙酸，但不管是哪種濃度的瘦素，都減少了支持細(xì)胞乙酸的生成，這一作用機(jī)制還有待深入研究。

2　脂聯(lián)素

2.1脂聯(lián)素及其受體脂聯(lián)素是apM1基因編碼的一種由244個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，其單體分子質(zhì)量為30 ku，是脂肪組織分泌最豐富的脂肪因子。脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)包含有一個(gè)信號(hào)肽，一個(gè)氨基末端膠原蛋白樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)羧基末端球狀結(jié)構(gòu)域。血漿中的脂聯(lián)素有低分子質(zhì)量和高分子質(zhì)量?jī)煞N多聚體形式，大部分脂聯(lián)素都以高分子質(zhì)量形式存在，根據(jù)靶組織的不同，這兩種形式脂聯(lián)素的生物活性也有所不同。脂聯(lián)素可提高胰島素敏感性，抑制肝臟糖異生和血管炎癥。肥胖可使機(jī)體脂聯(lián)素水平降低，而體質(zhì)量減少時(shí)脂聯(lián)素水平又可升高［7］。

脂聯(lián)素的受體（adiponectin receptor，AdipoR）有2種：AdipoR1和AdipoR2，兩者均為7次跨膜受體，其結(jié)構(gòu)與經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)相反，羧基末端位于胞外，氨基末端位于胞內(nèi)［8］。兩種受體在不同物種睪丸組織中的表達(dá)有所不同，人睪丸中兩者均有表達(dá)［9］，而大鼠睪丸僅表達(dá)AdipoR2［10］。有報(bào)道指出，不同種類(lèi)細(xì)胞AdipoR1和AdipoR2的激活參與了不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［11］。脂聯(lián)素與AdipoR1結(jié)合后活化單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路，與AdipoR2結(jié)合后活化過(guò)氧化物酶體增生物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptorsα，PPAR-α）通路［8］。

2.2脂聯(lián)素與睪丸功能脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)雞、大鼠、豬和人卵巢類(lèi)固醇激素合成的相關(guān)基因如StAR、膽固醇側(cè)鏈裂解酶基因Cyp11a1（cytochrome P450 family 11 subfamily Amember1）和Cyp19a1的表達(dá)，提示脂聯(lián)素可能通過(guò)調(diào)節(jié)類(lèi)固醇激素合成基因影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞類(lèi)固醇激素合成［11］。成年小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞特異表達(dá)的一種旁系同源的脂聯(lián)素CTRP3，可通過(guò)活化環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/ PKA）信號(hào)通路上調(diào)StAR和Cyp11a1蛋白表達(dá)促使睪酮產(chǎn)生［12］。Landry等［13］的研究顯示，高水平的脂聯(lián)素（167 nmol/L）上調(diào)小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞系MA-10中依賴(lài)cAMP激活的StAR和Cyp11a1啟動(dòng)子的活化，從而增加孕酮（睪酮前體）的產(chǎn)生；而低水平的脂聯(lián)素（1.67 nmol/L）則下調(diào)StAR和Cyp11a1啟動(dòng)子的活化。Pfaehler等［14］在大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)液中加入脂聯(lián)素，發(fā)現(xiàn)低至中等劑量的脂聯(lián)素（0.334～3.340 nmol/L）可抑制基礎(chǔ)睪酮分泌，這是由于減少StAR蛋白引起的。還有報(bào)道顯示，許多類(lèi)固醇激素合成基因的啟動(dòng)子都含有轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1（specificity protein 1，SP-1）和PPAR。脂聯(lián)素已被證明通過(guò)下調(diào)下丘腦細(xì)胞SP-1核轉(zhuǎn)位抑制KISS1基因轉(zhuǎn)錄，此外脂聯(lián)素還可以調(diào)節(jié)一些細(xì)胞如肝臟細(xì)胞、成骨細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子PPAR。脂聯(lián)素很可能通過(guò)抑制SP-1和PPAR轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)睪丸間質(zhì)細(xì)胞類(lèi)固醇激素合成基因的表達(dá)［11］。

除了影響睪丸類(lèi)固醇激素合成，脂聯(lián)素還能通過(guò)其抗炎作用保護(hù)睪丸間質(zhì)細(xì)胞。Wu等［15］的研究中，脂聯(lián)素通過(guò)AdipoR1介導(dǎo)的AMPK信號(hào)通路拮抗促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞的損害。此外，脂聯(lián)素與精子質(zhì)量也有一定關(guān)系，精漿中脂聯(lián)素水平與精子密度、數(shù)量和正常精子形態(tài)呈正相關(guān)，但脂聯(lián)素與精子質(zhì)量之間只具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系，缺少直接證據(jù)證實(shí)脂聯(lián)素對(duì)精子的作用［16］。

3　抵抗素

3.1抵抗素及其受體人抵抗素是一種分子質(zhì)量為12.5 ku的多肽，包含108個(gè)氨基酸。人和小鼠的抵抗素在氨基酸水平上有59%的同源性，它們的主要結(jié)構(gòu)都含有一個(gè)信號(hào)序列和一個(gè)可變的氨基末端，人抵抗素還有一個(gè)半胱氨酸殘基重復(fù)序列［17］。除了脂肪組織，人內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、外周單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都有抵抗素的表達(dá)；嚙齒動(dòng)物的下丘腦、垂體、消化道、腎上腺和睪丸也表達(dá)抵抗素。不同年齡階段的大鼠睪丸中抵抗素的表達(dá)有所不同，大鼠出生后（5 d）睪丸抵抗素表達(dá)較少；在成年早期（60 d）達(dá)到高峰；成年（90 d）大鼠睪丸中抵抗素mRNA水平明顯下降。成年大鼠睪丸組織中的抵抗素主要存在于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，支持細(xì)胞中也有少量抵抗素。抵抗素在大鼠睪丸中的表達(dá)還受到多種因素的影響，黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、PPAR-γ和營(yíng)養(yǎng)狀況都能調(diào)節(jié)抵抗素的表達(dá)。除此之外，對(duì)自由采食的大鼠進(jìn)行側(cè)腦室注射瘦素后，可引起大鼠體內(nèi)外周瘦素水平下降以及睪丸中抵抗素mRNA的表達(dá)減少，而那些飲食誘導(dǎo)肥胖的大鼠，雖然體內(nèi)外周瘦素水平增高，睪丸中抵抗素mRNA的表達(dá)卻沒(méi)有改變，因此推測(cè)外周閾值水平的瘦素是維持睪丸抵抗素基因表達(dá)的前提。這一理論也可解釋敲除瘦素基因的肥胖小鼠體脂堆積、外周瘦素缺失、睪丸抵抗素mRNA表達(dá)降低這一現(xiàn)象［18］。肥胖人群和肥胖小鼠體內(nèi)抵抗素水平增高，但隨著體質(zhì)量的減少，增高的抵抗素也會(huì)相應(yīng)降低。胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性肝病、炎癥、代謝綜合征都與血清抵抗素水平增高有關(guān)［19］。

抵抗素的受體是什么，目前還不明確。有研究顯示，腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)蛋白1（adenylyl cyclaseassociated protein 1，CAP1）可作為抵抗素的一種功能性受體［20］。但未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道在睪丸組織中有抵抗素受體存在。

3.2抵抗素與睪丸功能抵抗素對(duì)睪丸功能影響的研究較為局限。由于睪丸組織中是否存在抵抗素受體還不明確，因此抵抗素通過(guò)何種途徑影響睪丸激素分泌尚在探索之中。在Nogueiras等［18］的體外研究中，10-8mol/L和10-6mol/L的抵抗素可以明顯提高成年大鼠睪丸組織切片基礎(chǔ)睪酮分泌和hCG誘導(dǎo)的睪酮分泌。但與其他脂肪因子影響睪酮分泌的方式不同，抵抗素并非通過(guò)增加類(lèi)固醇激素合成基因的表達(dá)來(lái)提高睪酮分泌，10-10mol/L，10-8mol/L，10-6mol/L的抵抗素對(duì)成年大鼠睪丸組織StAR、P450scc、3β羥基類(lèi)固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）、17β-HSDmRNA的表達(dá)沒(méi)有影響。而在Rak-Mardy?a等［21］關(guān)于豬卵泡的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抵抗素可以通過(guò)增加3β-HSD、Cyp17a1、17β-HSD基因的表達(dá)來(lái)刺激孕酮、雄烯二酮和睪酮的分泌。得出這兩種不同的結(jié)論可能是由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)、性別不同，因而還需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證抵抗素是否通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)來(lái)增加睪丸睪酮分泌。

4　趨化素

4.1趨化素及其受體趨化素是脂肪因子家族的新成員。趨化素又稱(chēng)視黃酸受體反應(yīng)蛋白2（retinoic acid receptor responder protein 2，RARRES2），具有趨化功能，可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和血管、骨骼、肌肉細(xì)胞生成［22］。趨化素最初被分泌時(shí)為分子質(zhì)量18 ku的前體蛋白，后經(jīng)胞外絲氨酸蛋白酶裂解羧基末端變成分子質(zhì)量16 ku的活性形式。趨化素在肝臟、白色脂肪組織、胎盤(pán)中呈高表達(dá)，皮膚、腎上腺、胰腺、腸道、呼吸道和腎臟也表達(dá)趨化素。此外，在睪丸間質(zhì)細(xì)胞、曲細(xì)精管內(nèi)的精原細(xì)胞和精母細(xì)胞中也有少量趨化素表達(dá)。與其他脂肪因子的功能相似，趨化素在適應(yīng)性免疫、固有免疫、炎癥、脂質(zhì)和碳水化合物代謝中的作用引起了人們極大關(guān)注。在肥胖和糖尿病患者及動(dòng)物模型體內(nèi)，血清趨化素水平升高［23］。

趨化素受體（chemerin receptor）有3種：CMKLR1、CCRL2、GPR1。趨化素與CMKLR1結(jié)合后引起細(xì)胞遷移、胞內(nèi)鈣動(dòng)員和受體內(nèi)化；與CCRL2結(jié)合后不參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而是促進(jìn)趨化素在細(xì)胞表面聚集；與GPR1結(jié)合后可引起受體內(nèi)化，但不確定這是否會(huì)觸發(fā)后續(xù)的胞內(nèi)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［22］。在睪丸組織中，趨化素及其受體GPR1、CMKLR1高度表達(dá)，尤其是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)［23］。

4.2趨化素與睪丸功能Li等［23］的實(shí)驗(yàn)顯示，趨化素能減少hCG誘導(dǎo)的大鼠間質(zhì)細(xì)胞睪酮分泌。hCG能夠上調(diào)類(lèi)固醇激素合成的關(guān)鍵因子3β-HSD、StAR、P450scc和17β-HSD的表達(dá)，趨化素可降低hCG誘導(dǎo)的3β-HSD的表達(dá)，但對(duì)其余3個(gè)關(guān)鍵因子的表達(dá)無(wú)影響。當(dāng)不存在hCG刺激時(shí)，趨化素并未對(duì)基礎(chǔ)睪酮分泌或3β-HSD的表達(dá)產(chǎn)生影響。趨化素還抑制hCG活化的p44/42MAPK信號(hào)通路，同樣，沒(méi)有hCG刺激時(shí)，趨化素對(duì)這一通路無(wú)明顯作用。Li等［24］還報(bào)道，在趨化素結(jié)構(gòu)的保守區(qū)有一小段肽C-20，其可以與趨化素受體CMKLR1和GPR1結(jié)合，顯示出較弱的趨化性和抑制類(lèi)固醇激素合成的能力。重組小鼠C-20可抑制hCG誘導(dǎo)的大鼠間質(zhì)細(xì)胞的睪酮產(chǎn)生和3β-HSD的表達(dá)。Wang等［25］的研究表明，趨化素可減少FSH誘導(dǎo)的大鼠卵泡類(lèi)固醇激素的分泌，也能抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶和P450scc在卵泡顆粒細(xì)胞中的表達(dá)。在Reverchon等［26］關(guān)于牛卵泡顆粒細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，人重組趨化素不僅減少顆粒細(xì)胞基礎(chǔ)水平的類(lèi)固醇激素合成，還減少了胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）或FSH誘導(dǎo)的類(lèi)固醇激素合成，并且能降低顆粒細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量、StAR豐度、Cyp19a1和3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）蛋白水平以及MAPK3/1的磷酸化。以上可見(jiàn)，雖然趨化素抑制了顆粒細(xì)胞中芳香化酶、P450scc、StAR、Cyp19a1的表達(dá)，但卻未影響睪丸中相應(yīng)的類(lèi)固醇激素合成關(guān)鍵因子的表達(dá)。這可能是由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物性別、種屬不同引起，或者還有更多因素參與了趨化素對(duì)睪丸激素分泌的抑制作用?？傊吇乜勺鳛橐环N新的類(lèi)固醇激素合成調(diào)節(jié)物質(zhì)，調(diào)節(jié)睪酮分泌。

5　結(jié)語(yǔ)與展望

脂肪因子家族的成員眾多，它們的功能有相似之處，也有各自的特性，甚至還能相互影響，它們?cè)谔侵x、免疫、心血管功能和生殖系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)中均有重要作用。睪丸作為男性重要的生殖器官，其功能的正常與否決定了男性生育力的好壞。脂肪因子對(duì)睪丸功能的影響關(guān)系到男性生殖系統(tǒng)的正常生理。脂肪因子一方面介導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌，通過(guò)與下丘腦-垂體-性腺軸各個(gè)層次相互作用調(diào)節(jié)睪丸功能，另一方面與睪丸中相應(yīng)的受體結(jié)合，直接作用于睪丸。肥胖男性脂肪因子分泌的改變與其生育力低下有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。脂肪因子對(duì)睪丸結(jié)構(gòu)、激素分泌以及生精功能的直接影響可能在一定程度上造成了肥胖男性生育力低下。

新的脂肪因子不斷被發(fā)現(xiàn)，但現(xiàn)有的研究仍未能全面闡釋脂肪因子對(duì)睪丸功能的具體影響，而且有些結(jié)果還具有爭(zhēng)議性。目前許多研究著眼于脂肪因子在多囊卵巢綜合征（PCOS）女性肥胖、胰島素抵抗以及卵泡激素分泌、卵泡成熟中所扮演的角色，這對(duì)研究脂肪因子在男性生殖系統(tǒng)中的作用有很大參考價(jià)值。脂肪因子參與的機(jī)體其他組織、器官功能的調(diào)節(jié)和疾病的發(fā)生也為我們提供了新的研究方向，例如有報(bào)道顯示瘦素參與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲［27］和腸上皮Caco-2 BBe細(xì)胞緊密連接的破壞［28］，提示瘦素或許能以類(lèi)似的作用方式破壞睪丸支持細(xì)胞間的緊密連接，以此來(lái)使血睪屏障損傷。進(jìn)一步研究脂肪因子對(duì)睪丸功能的影響并深入探討其作用機(jī)制，不僅有助于揭示男性不育癥的發(fā)生機(jī)制，還可以為診斷和治療男性不育癥提供新的思路。

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Regulation of Adipokines on Testicular Androgen Production

WANG Xiao-tong，ZHANG Xiao-ke，HU Lian.
Family Planning Research Institute，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China
Corresponding author:HU Lian，E-mail:hulian02@126.com

2016-04-25）

［本文編輯王琳］

華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金（2015MS130）

430030武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院計(jì)劃生育研究所

胡廉，E-mail：hulian02@126.com

△審校者