非甾體類抗炎藥輔助玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫

劉曉娟，李　珍，杜改萍，郭　斌

作者單位：1(266102)中國山東省青島市，解放軍第401醫(yī)院嶗山分院眼科；2(266100)中國山東省青島市，解放軍第401醫(yī)院眼科；3(210002)中國江蘇省南京市，解放軍第81醫(yī)院眼科

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·臨床研究·

非甾體類抗炎藥輔助玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫

劉曉娟1，李珍2，杜改萍2，郭斌3

作者單位：1(266102)中國山東省青島市，解放軍第401醫(yī)院嶗山分院眼科；2(266100)中國山東省青島市，解放軍第401醫(yī)院眼科；3(210002)中國江蘇省南京市，解放軍第81醫(yī)院眼科

Citation:Liu XJ, Li Z, Du GP,etal. Non-steroidal anti-inflammatory drug in adjuvant treatment of intravitreal triamcinolone acetonide for macular edem.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(6):1106-1109

摘要

目的：觀察非甾體類抗炎藥在玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德(IVTA)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)引起黃斑水腫的臨床價值。

方法：選取2012-01/2015-10本院眼科48例48眼RVO并發(fā)黃斑水腫且接受IVTA的患者，隨機分為兩組，每組24眼。試驗組在術(shù)前1d開始至術(shù)后1mo內(nèi)額外點用普拉洛芬滴眼液。采用光學相干斷層掃描儀定量測定黃斑中心凹厚度(central foveal thickness，CFT)。對比兩組患者在術(shù)前、術(shù)后3d,1、2wk,1、3mo時的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CFT、眼壓變化及并發(fā)癥。

結(jié)果：玻璃體腔注藥后，兩組患者BCVA較術(shù)前有不同程度提高；但在不同時間點，兩組患者視力提高行數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組和對照組注射前的CFT分別為629±43μm和605±57μm，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，隨訪1mo時則分別為432±74μm和511±32μm，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.533，P<0.05)，3mo時分別為275±54μm和379±29μm，差異有統(tǒng)計學意義(t=13.212，P<0.05)。試驗組有5眼IVTA后出現(xiàn)高眼壓，經(jīng)局部藥物治療后眼壓穩(wěn)定，對照組有8眼IVTA后出現(xiàn)高眼壓，7眼經(jīng)局部藥物治療后眼壓穩(wěn)定，1眼接受濾過手術(shù)。35眼有晶狀體眼中，試驗組有3眼出現(xiàn)了白內(nèi)障進展，4～12mo后有2眼完成白內(nèi)障手術(shù)；對照組有4眼出現(xiàn)了白內(nèi)障進展，4～12mo后有2眼完成白內(nèi)障手術(shù)。隨訪期所有患眼注射后均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫離。

結(jié)論：圍手術(shù)期局部使用非甾體類抗炎藥物點眼可有助于治療黃斑水腫，進一步減輕CFT，但需要進一步評估。

關(guān)鍵詞：非甾體類抗炎藥；視力；黃斑中心凹厚度；黃斑水腫；玻璃體腔注射曲安奈德

引用：劉曉娟，李珍，杜改萍，等.非甾體類抗炎藥輔助玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫.國際眼科雜志2016;16(6):1106-1109

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)常見于大齡成年人，通常伴高血壓病、心血管疾病、糖尿病等基礎(chǔ)系統(tǒng)疾病。病因目前不清，由于篩板區(qū)視網(wǎng)膜動脈和靜脈狹窄、舒張限制，造成血液流通受阻，可能會出現(xiàn)中央視網(wǎng)膜靜脈或分支靜脈血栓形成[1]。長期的RVO引起視網(wǎng)膜供血和供氧的改變，導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥，其中最常見的為黃斑水腫和視力下降[2]。長期的黃斑水腫是一種導(dǎo)致RVO患者視力喪失的重要原因[2]。到目前為止，臨床常用的方法有玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)、視網(wǎng)膜光凝和玻璃體腔注射抗新生血管藥物[3-4]，IVTA是一種相對經(jīng)濟、便捷的治療方法，目前在國內(nèi)使用較多，但目前很多臨床報道治療結(jié)果差異較大。眼部疾病或手術(shù)后眼內(nèi)組織細胞膜的磷脂可產(chǎn)生游離的花生四烯酸，而游離的花生四烯酸可被脂質(zhì)氧化酶氧化成白三烯，進而眼部持續(xù)炎癥反應(yīng)[5]。而非甾體類抗炎藥不含甾體環(huán)，能抑制環(huán)氧酶的活性，可部分抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6-8]。而本研究嘗試通過非甾體類抗炎藥對IVTA治療黃斑水腫進行輔助治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2012-01/2015-10本院眼科連續(xù)接受診治的48例48眼RVO并發(fā)黃斑水腫且接受IVTA的患者，其中男31例，女17例，年齡28～67(平均57.3±6.7)歲?；颊弑憩F(xiàn)為突然無痛性視力下降、視物變形。納入標準：(1)熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)檢查見黃斑部出現(xiàn)熒光素滲漏積存，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)顯示黃斑中心凹下液體積聚；(2)無其他全身疾病及用藥禁忌者；(3)知情并自愿接受治療及隨訪3mo。排除標準：(1)高眼壓、青光眼病史；(2)屈光間質(zhì)混濁、固視功能差而影響眼底檢查者；(3)眼內(nèi)手術(shù)及激光治療史。35眼有晶狀體眼，13眼人工晶狀體眼。治療前最佳矯正視力為0.01～0.4(平均0.07)。術(shù)前FFA檢查發(fā)現(xiàn)黃斑熒光積存(圖1)。OCT檢查CFT較正常值明顯升高(圖2)。術(shù)前眼壓控制范圍為9.7～20.4(平均14.8)mmHg(1mmHg=0.133kPa)。發(fā)病到接受IVTA治療的時間為5d～9mo(平均2.7mo)。根據(jù)患者使用普拉洛芬滴眼液情況，隨機分為干預(yù)組(24例)和對照組(24例)。干預(yù)組從注藥手術(shù)當日開始，普拉洛芬滴眼液滴眼4次/d，連用1mo；對照組不用該藥點眼。

1.2方法

1.2.1眼內(nèi)注射及術(shù)后處理與患者及家屬簽訂治療同意書后進行IVTA治療。術(shù)前術(shù)眼滴左氧氟沙星眼液6次/d×3d，術(shù)中鹽酸奧布卡因行表面麻醉，聚維酮碘結(jié)膜囊消毒3min，鋪巾，置開瞼器，30號針頭1mL空針抽40mg/mL的曲安奈德混懸液0.1mL，于顳下方距角鞏膜緣后4mm處進針，玻璃體腔內(nèi)見針后緩慢注藥，撤針后棉簽壓住進針處，注藥后檢查有光感，間接眼底鏡檢查中央視網(wǎng)膜動脈灌注情況。注藥后，術(shù)眼涂氧氟沙星眼藥膏包扎數(shù)小時。囑患者休息時保持半臥位。兩組患者在眼內(nèi)注射后2wk內(nèi)均給予地塞米松/妥布霉素滴眼液治療。注藥后第1d，裂隙燈檢查眼前段，間接檢眼鏡檢查眼底。

圖1FFA顯示分支靜脈阻塞和黃斑區(qū)熒光素積存。

圖2黃斑水腫患者OCT下CFT增加。

1.2.2手術(shù)前后檢測指標所有患者分別在術(shù)前、眼內(nèi)注藥后3d，1，2wk，1mo檢查記錄，以后為每3mo隨診1次。隨診時采用與治療前相同的設(shè)備和條件進行視力、晶狀體、眼底、眼壓檢查。OCT檢查在術(shù)前、眼內(nèi)注藥后2wk和1mo檢查記錄，以后為每3mo隨診1次。最終隨診時間3～25(平均6)mo。視力檢查采用國際標準視力表在同樣照明條件下進行。檢查采用Topcon眼底照相機和Image pro圖像處理系統(tǒng)，F(xiàn)FA檢查眼底血管灌注充盈時間和明確黃斑部熒光素積存診斷。OCT檢查用以確診黃斑水腫。黃斑中心厚度(central foveal thickness，CFT)值測量采用OCT自動掃描測量方法記錄。眼壓測量用Topcon非接觸眼壓計進行眼壓檢查，3次測量取平均值，用Topcon型裂隙燈顯微鏡檢查晶狀體混濁程度。

表1各組在隨訪中視力提高眼數(shù)

注：Z值為試驗組與相同隨訪時間對照組比較，Mann-WhitneyU檢驗統(tǒng)計量。

2結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)后視力比較IVTA治療前后在不同隨訪時間點視力表行提高的眼數(shù)見表1。IVTA治療后患者視力有不同程度提高。隨訪2wk時，試驗組視力提高2行以上者10眼(41.7%)，對照組為6眼(25.0%)。隨訪1mo時，試驗組視力提高2行以上者13眼(54.2%)，對照組為11眼(45.8%)。隨訪3mo時，試驗組視力提高2行以上者9眼(37.5%)，對照組為10眼(41.7%)。經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗，相同隨訪時間點上，試驗組與對照組視力提高程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

2.2兩組患者術(shù)后CFT變化注藥前和注藥后2wk,1、3mo，通過OCT檢查測量CFT。采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析發(fā)現(xiàn)：試驗組與對照組CFT比較，差異具有統(tǒng)計學意義(F=56.667，P<0.01)，不同隨訪時間點間CFT差異具有統(tǒng)計學意義(F=351.573，P<0.01)。注射前，試驗組和對照組的CFT分別為629±43μm和605±57μm，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.647，P=0.106)。隨訪1mo，兩組患者CFT分別為432±74μm和511±32μm，兩者差異有統(tǒng)計學意義(t=4.800，P<0.01)。隨訪3mo，兩組患者CFT分別為275±54μm和379±29μm，兩者差異有統(tǒng)計學意義(t=8.312，P<0.01，圖3)。

2.3兩組患者術(shù)后眼壓變化無青光眼病史的48眼中，13眼在注射藥物后1d～3mo期間先后出現(xiàn)不同程度的高眼壓，其中試驗組5眼(20.8%)，對照組8眼(33.3%)，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。眼壓達到35.4(25.1～40.1)mmHg，12眼經(jīng)局部藥物治療后眼壓穩(wěn)定，試驗組中1眼接受抗青光眼手術(shù)。

2.4兩組患者并發(fā)癥試驗組中20眼晶狀體眼中，3眼(15%)術(shù)后發(fā)生白內(nèi)障進展或晶狀體后囊下混濁；對照組15眼晶狀體眼中，4眼(26.7%)發(fā)生了后囊膜下混濁，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患眼注射后未出現(xiàn)眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫離。6例患者在隨訪3mo后失訪，5例患者在外院進行其它藥物治療或手術(shù)治療。

3討論

目前RVO病因及發(fā)病機制尚未完全明了。RVO發(fā)生后視網(wǎng)膜組織缺氧，表達血管內(nèi)皮生長因子增加，血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，血管通透性增加，從而導(dǎo)致黃斑水腫[3]。IVTA通過長效糖皮質(zhì)激素作用減輕黃斑水腫的程度，許多研究報道該方法經(jīng)濟有效，且對視網(wǎng)膜組織沒有毒副作用，是一種相對安全的治療方案[9]。但在我們既往的臨床中發(fā)現(xiàn)，接受IVTA治療后，仍有部分患者視力提高不滿意和視網(wǎng)膜水腫不能完全恢復(fù)。

圖3兩組患者隨訪中CFT變化情況。

近年來，非甾體類消炎藥在臨床上越來越受到重視[10]，多數(shù)用于糖尿病黃斑水腫和白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫輔助治療[11-12]，其原理是通過抑制環(huán)氧酶(COX)活性，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，同時也能促進花生四烯酸與甘油三酯結(jié)合，降低細胞內(nèi)游離花生四烯酸濃度，間接抑制白三烯的合成，進而發(fā)揮抗炎作用[6-12]。由于非甾體類抗炎藥不會有糖皮質(zhì)激素那樣的不良反應(yīng)，所以應(yīng)用越來越多，其主要用于眼部炎癥和白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫的治療。而糖皮質(zhì)激素可阻斷磷脂酶的合成，進而阻止花生四稀酸的生物合成，而花生四烯酸在炎性反應(yīng)中起重要作用，因此要想治愈炎癥反應(yīng)就要阻斷花生四稀酸的合成[13]。糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥在拮抗炎癥反應(yīng)時作用于不同的環(huán)節(jié)，故兩者合用理論上可能取到很好的抗炎效果。

本研究比較了IVTA聯(lián)合非甾體類抗炎眼液和單純IVTA治療RVO性黃斑水腫的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用非甾體類抗炎眼液在IVTA術(shù)后1mo和3mo可以顯著降低CMT，加強IVTA減輕黃斑水腫的療效。但在隨訪過程中沒有發(fā)現(xiàn)對視力進一步提高有明顯幫助，其中一種可能是與我們使用的視力表和評價系統(tǒng)有關(guān)。由于黃斑水腫致視力明顯降低，應(yīng)用LogMAR視力可能更加準確。試驗組和對照組中IVTA造成眼壓和并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。

非甾體類抗炎眼液可能并發(fā)癥包括刺激感、結(jié)膜充血和瘙癢感等。本試驗過程中，所有患者并未提出有上述不良反應(yīng)，或者其他難以接受的藥物直接引起的不良反應(yīng)，藥物使用安全。

總之，在我們的研究中，聯(lián)合非甾體類抗炎藥使用可以強化IVTA減輕黃斑水腫的效果，沒有出現(xiàn)因非甾體類藥物使用而產(chǎn)生的明顯并發(fā)癥。為評估其確切療效和副作用，進一步的大樣本臨床試驗是需要的。

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Non-steroidal anti-inflammatory drug in adjuvant treatment of intravitreal triamcinolone acetonide for macular edema

Xiao-Juan Liu1, Zhen Li2, Gai-Ping Du2, Bin Guo3

1Department of Ophthalmology, Laoshan Branch of the 401 Hospital of PLA, Qingdao 266102, Shandong Province, China;2Department of Ophthalmology, the 401 Hospital of PLA, Qingdao 266100, Shandong Province, China;3Department of Ophthalmology, the 81 Hospital of PLA, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China

Correspondence to:Xiao-Juan Liu. Department of Ophthalmology, Laoshan Branch of the 401 Hospital of PLA, Qingdao 266102, Shandong Province, China. fmmulxj@163.com

Received：2016-01-28Accepted：2016-05-16

Abstract

?AIM: To study the clinical value of non-steroidal anti-inflammatory drug in adjuvant treatment of intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) for macular edema caused by retinal vein occlusion (RVO).

?METHODS: Forty-eight eyes in 48 patients were randomly divided into trial and control group (24 eyes each) in this prospective study. In the trial group, additional pranoprofen drops was administered from 1d before IVTA to 30d after injection. Central foveal thickness (CFT) was measured with optical coherence tomography (OCT). Available documents of best corrected visual acuity (BCVA), CFT, intraocular pressure and complications pre- and post-injection at 3d, 1,2wk, 1 and 3mo were evaluated.

?RESULTS: After IVTA, BCVA was improved in both groups at different levels; but there was no statistically significant between two groups at each time point(P>0.05). The CFT values were 629±43μmvs605±57μm before IVTA in the trailvscontrol groups (P>0.05). The values were 432±74μmvs511±32μm (t=7.533,P<0.05), and 275±54μmvs379±29μm (t=13.212,P<0.05) of the trialvscontrol groups at 1 and 3mo after IVTA, respectively. Ocular hypertension occurred in 5 eyes after injection in trail group, and was controlled with anti-glaucoma medication and one eye with filtration surgery. Progression of cataract was noted in 3 of 35 phakic eyes and cataract surgery was performed in 2 eyes at 4-12mo after injection in trail group. Progression of cataract was noted in 4 eyes and cataract surgery was performed in 2 eyes at 4-12mo after injection in control group. No retinal detachment and endophthalmitis happened during the whole period of follow-up.

?CONCLUSION: Application of non-steroidal anti-inflammatory eye drops in perioperative period can be useful to improve the outcome of IVTA for macular edema, which needs further evaluation.

KEYWORDS:?non-steroidal anti-inflammatory drug; visual acuity; central foveal thickness; macular edema; intravitreal triamcinolone acetonide

作者簡介：劉曉娟，畢業(yè)于解放軍第四軍醫(yī)大學，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病視網(wǎng)膜眼病、白內(nèi)障。

通訊作者：劉曉娟.fmmulxj@163.com

收稿日期：2016-01-28 修回日期： 2016-05-16

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.6.26