炎癥免疫相關(guān)信號(hào)通路在干眼發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

蔡麗萍，張　宏

作者單位：(830011)中國新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科

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·文獻(xiàn)綜述·

炎癥免疫相關(guān)信號(hào)通路在干眼發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

蔡麗萍，張宏

作者單位：(830011)中國新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科

Citation:Cai LP, Zhang H.Research progress on inflammatory immunity related signaling pathway for the pathogenesis of dry eye.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(6):1084-1088

摘要

關(guān)鍵詞：干眼；炎癥因子；信號(hào)傳導(dǎo)通路；進(jìn)展

引用：蔡麗萍，張宏.炎癥免疫相關(guān)信號(hào)通路在干眼發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(6):1084-1088

0引言

干眼是目前最為常見的眼表疾病。根據(jù)2007年國際干眼研討小組的總結(jié)報(bào)告，各個(gè)地區(qū)干眼的發(fā)病率為5.5%～33.7%，其中亞洲人群發(fā)病率高[1]。我國現(xiàn)有流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，不同地區(qū)的干眼患病率約為21%～33.7%，在西藏等高海拔地區(qū)，患病率約為50%，老齡人和女性患病率偏高[2-4]。近年來，隨著空調(diào)、電腦、智能手機(jī)的普及，使用各種終端顯示器人數(shù)的增加和接觸時(shí)間的不斷延長，出現(xiàn)了辦公室眼病綜合征、視頻終端綜合征，這已成為引起各年齡層干眼的重要誘因之一，近期有學(xué)者針對(duì)視頻終端工作的職業(yè)人群、丙肝患者、以及不同年齡階段的學(xué)生人群進(jìn)行了干眼流行病學(xué)調(diào)查，患病率為23.7%～49.5%[5-9]。與過去相比，干眼的患病人群呈現(xiàn)出年輕化、低齡化的特點(diǎn)。2014年在英國，用于人工淚液、眼部潤滑劑的花費(fèi)超出其基本國民健康保險(xiǎn)的2.700萬英鎊，給患者及整個(gè)社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10-11]。2013年《干眼臨床診療專家共識(shí)》的發(fā)表[12]，規(guī)范了我國干眼臨床診療工作，使得醫(yī)務(wù)人員的診斷水平不斷提高，以及人們自我健康意識(shí)的提高都將使干眼患者人群數(shù)進(jìn)一步增加。

在2007年國際干眼專題研究會(huì)對(duì)干眼提出的最新定義中，強(qiáng)調(diào)了炎癥的作用[1]。慢性炎癥通過刺激眼表細(xì)胞，激活局部的免疫反應(yīng)，引起淚膜穩(wěn)定性下降，增加淚液滲透壓，這是各種不同類型干眼的共有機(jī)制[13-16]。并且眼表炎癥反應(yīng)的程度與干眼患者癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。近期有學(xué)說提出：干眼是眼表保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制與炎癥機(jī)制失衡所引起的眼局部自身免疫性疾病[18]。近些年炎癥相關(guān)的免疫機(jī)制及相應(yīng)的抗炎治療，成為干眼研究中的熱點(diǎn)，近期大量的研究均證實(shí)，抗炎是干眼治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[19-22]，目前抗炎治療在我國已被納入了干眼治療規(guī)范[23-25]。

干眼與炎癥關(guān)系分子水平上的研究主要集中在細(xì)胞因子、趨化因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上。在發(fā)病機(jī)制方面，近年來關(guān)于淚腺、淚液以及眼表炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)等免疫因素的研究相對(duì)較多。而關(guān)于干眼中信號(hào)傳導(dǎo)通道的研究還比較少也比較新，尤其是炎癥免疫與其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路在干眼發(fā)病機(jī)制中的研究鮮有。本文主要針對(duì)炎癥因子在干眼病中激活相關(guān)信號(hào)通道及受相關(guān)通道調(diào)控的研究進(jìn)行綜述。

1干眼中與炎癥因子相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路

目前關(guān)于干眼患者眼表結(jié)構(gòu)中所發(fā)生的信號(hào)傳導(dǎo)通路改變的研究較少。通過對(duì)動(dòng)物模型以及眼表上皮細(xì)胞的體內(nèi)、外研究，目前人們主要發(fā)現(xiàn)了絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)、 (nuclear transcription factor-κB，NF-κB)通路、Wnt通路、 (Toll-like receptor，TLR )信號(hào)通路。

1.1絲裂原活化蛋白激酶通路絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是機(jī)體應(yīng)對(duì)應(yīng)激、炎癥刺激的最主要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)分化及凋亡等過程中具有至關(guān)重要的作用。目前，哺乳動(dòng)物細(xì)胞已確定的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路有4條,包括：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 (extracellular-regulated kinases，ERK) 、c-Jun氨基末端激酶(jun-nterminal -kinases，JNK) 、p38MAPK和ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶1(big MAP kinase,BMK1)。在干眼等眼表疾病中，前三種信號(hào)通路對(duì)介導(dǎo)和調(diào)控炎癥因子起著一定的作用[26]。p38MAPK通路可被多種細(xì)胞應(yīng)激和炎癥因子激活。在多數(shù)情況下，p38MAPK被認(rèn)為主要在促炎途徑和促凋亡途徑中行使功能。研究表明，在干眼動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)早期眼表上皮內(nèi)即出現(xiàn)ERK、JNK以及p38MAPK通路的活化，并出現(xiàn)了炎癥介質(zhì)IL-1β、TNF-α以及MMP-9的濃度增高[27]。

1.2細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的主動(dòng)性、程序化細(xì)胞死亡，不引起炎癥反應(yīng)。干眼時(shí)淚腺腺泡、結(jié)膜上皮、角膜上皮及角膜內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡異常增加[28- 29]，造成了眼部組織的損傷和破壞，而局部組織中的淋巴細(xì)胞的凋亡被抑制，使淋巴細(xì)胞存活時(shí)間的延長促進(jìn)了炎癥激活狀態(tài)。炎癥和凋亡共同作用于干眼的發(fā)病過程。干眼患者眼表和淚液中的促凋亡因子(Fas、FasL、AP02.7等)和致炎因子(如IL-1、TNF-a)的表達(dá)增加均可激活凋亡通路，結(jié)膜上皮細(xì)胞的多種免疫激活標(biāo)志物(如HLA-DR)與Fas、FasL及AP02.7的表達(dá)顯著相關(guān)。凋亡率還取決于凋亡抑制因子bcl-2和凋亡誘導(dǎo)因子Bax之間的平衡以及Fas和FasL的相互作用。盡管浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)凋亡誘導(dǎo)因子Fas，但其凋亡率仍下降，可能與bcl-2在淋巴細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)，淋巴細(xì)胞的凋亡減少使bcl-2的作用時(shí)間延長，進(jìn)一步抑制凋亡率，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞持續(xù)釋放致炎因子和自身抗體。

1.3 TLR信號(hào)通路Toll樣受體TLR信號(hào)通路Toll 樣受體(toll-like receptor，TLRs)是一類廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體，與配體結(jié)合后可開啟信號(hào)傳遞途徑。Toll樣受體是連接先天性免疫與獲得性免疫的橋梁。當(dāng)外界病原微生物入侵機(jī)體組織后，Toll 樣受體可識(shí)別并結(jié)合，導(dǎo)致下游信號(hào)事件和轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)調(diào)性激活，從而導(dǎo)致抗微生物分子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子和共刺激分子的表達(dá)。因此TLR是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別、感知細(xì)菌、病毒等病原體入侵的重要分子，通過MyD88依賴途徑與MyD88非依賴途徑，調(diào)控炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。近年關(guān)于眼部Toll 樣受體的研究顯示，人眼許多組織多能表達(dá)Toll 樣受體。Barabino等[14]發(fā)現(xiàn)在干眼中激活TLR信號(hào)通路，可以促進(jìn)誘導(dǎo)自身免疫。

1.4 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路是一條廣泛存在于多細(xì)胞生物體內(nèi)且具有高度進(jìn)化保守性的通路，影響細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移，與胚胎發(fā)育、炎癥、多種組織中腫瘤的形成和發(fā)生以及干細(xì)胞功能的改變密切相關(guān)[30]。經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路認(rèn)為Wnt蛋白和FRZ和/或LRP受體結(jié)合后可使細(xì)胞內(nèi)原有的降解復(fù)合結(jié)構(gòu)(destruction complex，由GSK-3β、Axin、APC等蛋白組成)發(fā)生解體，進(jìn)而阻斷胞內(nèi)β-連鎖蛋白(β-catenin)的磷酸化及降解，使總β-連鎖蛋白積累、增加并進(jìn)入細(xì)胞核，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF家族成員結(jié)合，最終激活、調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。故β-catenin/TCF的入核及細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平的增高是Wnt通路激活的關(guān)鍵指標(biāo)[31]，而細(xì)胞漿內(nèi)的β-catenin堆積被認(rèn)為是鱗狀上皮化生的早期表現(xiàn)之一。

1.5 NF-κB通路NF-κB通路(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)存在于多種類型的細(xì)胞中，能和許多基因啟動(dòng)子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體免疫應(yīng)答、炎癥、應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞的生長調(diào)控等方面發(fā)揮重要作用[32]。NF-κB在角膜和結(jié)膜的發(fā)育過程中起著重要作用。近年來，有大量關(guān)于NF-κB通路在眼表疾病的研究，如：眼化學(xué)傷、紫外線輻射損傷、微生物感染、過敏性眼病、干眼、翼狀胬肉和角膜移植排斥[33]，在這些眼部疾病中，NF-κB都不同程度地激活，調(diào)節(jié)病變過程中有關(guān)蛋白質(zhì)的基因表達(dá)。有研究報(bào)道, 高滲淚液可以激活角膜和淋巴上皮細(xì)胞中NF-κB通路[34]，使干眼患者眼表高表達(dá)各種炎性因子,而NF-κB能調(diào)節(jié)多種參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子、黏附分子和蛋白酶類的基因轉(zhuǎn)錄過程, 與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)[35]。NF-κB通路除廣泛調(diào)控著機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)中許多基因的表達(dá)之外，還影響細(xì)胞的無限增殖和抗凋亡，但NF-κB的活化為一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，包括上游和下游基因共同參與，涉及凋亡與抗凋亡基因的相互作用及其平衡。NF-κB對(duì)重要的細(xì)胞凋亡分子Capase-8有直接的阻斷作用，在細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)階段就阻斷死亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的關(guān)聯(lián)

細(xì)胞的增殖和分化等生理及病理是個(gè)復(fù)雜的過程，需要整個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)共同參與，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的“交叉對(duì)話”也一直是生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道了Wnt與p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的交叉對(duì)話：在間質(zhì)細(xì)胞，Wnt3a可以激活p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，而且這種作用不被Wnt抑制劑所阻斷，而p38抑制劑也不阻斷Wnt3a所引起的細(xì)胞增殖。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的活化可上調(diào)包括NF-κB在內(nèi)的一系列炎癥因子的表達(dá)。TLR經(jīng)活化后可激活NF-KB 和MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)炎性因子?？梢?，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并不都是線性化的，即不都單純是由某一條信號(hào)通路級(jí)聯(lián)傳遞完成的，而存在幾條信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的相互作用與調(diào)節(jié)。同時(shí)，單獨(dú)一個(gè)信號(hào)通路也不足以決定特定細(xì)胞的命運(yùn)。信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)信號(hào)通路通過影響其它信號(hào)通路各成分或調(diào)節(jié)成分的表達(dá)水平或活性，從而促成某一類型細(xì)胞的增殖或分化。這些不同的結(jié)果可能是由于不同的作用因子、靶基因，幾條信號(hào)通路的相對(duì)強(qiáng)弱，及幾條信號(hào)通路激活的相對(duì)時(shí)空性等綜合作用所致[25]。

3干眼中炎癥因子激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路

3.1炎癥因子激活MAPK通路在干眼中炎癥因子是激活MAPK信號(hào)通路的途徑之一。體內(nèi)和體外高滲鹽液誘導(dǎo)研究結(jié)果均顯示，IL-1β、TNF-α以及MMP-9水平和MAPK信號(hào)通路具有一定的相關(guān)性。且有研究表明, MMP-9、IL-1、IFN-γ及淚液高滲透壓、氧化刺激等因素均可以活化MAPK信號(hào)通道，介導(dǎo)IL-1β等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加速角膜、結(jié)膜細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)干眼發(fā)病[36]。干眼中，IL-1、TNF-α以及高滲透壓等途徑皆可單獨(dú)或者聯(lián)合激活MMP-9，并表現(xiàn)為一種正反饋?zhàn)饔?，產(chǎn)生擴(kuò)大的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，最終激活MAPK信號(hào)通路并在一定條件下受后者調(diào)控。其中，IL-1 是一種重要的炎癥介質(zhì)，與之受體結(jié)合后有眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的生物效應(yīng)發(fā)生，可以激活包括JNK、ERK和p38MAPK在內(nèi)的全部MAPK信號(hào)通路。Chen等[37]發(fā)現(xiàn)干眼小鼠眼表組織中 IL-1 表達(dá)升高,抗IL-1受體抗體減少,他們認(rèn)為IL-1通過與IL-1R結(jié)合后,可活化MAPK信號(hào)通道,介導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子釋放,促進(jìn)角結(jié)膜上皮細(xì)胞鱗狀化生。IL-1其主要有兩種前體形式(IL-α和IL-β)，IL-1β與之受體結(jié)合后有眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的生物效應(yīng)發(fā)生，如MAPK通路、蛋白激酶C(PKC)通路、PDK通路等。其中，p38MAPK通路是IL-1β發(fā)揮生物活性的下游通路， Ma等[38]的實(shí)驗(yàn)顯示，在SS小鼠淚腺高表達(dá)的IL-1β能夠通過激活p38MAPK通路，減少乙酰膽堿和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而阻礙神經(jīng)調(diào)控的淚液分泌，造成淚液分泌缺乏。而在用SS小鼠淚腺注射p38MAPK通路抑制劑SB203580后，小鼠的干眼癥狀得到緩解。在體外模型中，阻斷炎癥相關(guān)的p38通路能有效抑制鱗狀上皮化生。這些研究提示干擾炎癥反應(yīng)可能是預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)鱗狀上皮化生的重要手段，這為我們從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路入手，探索信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白抑制劑治療干眼提供了新的思路。

3.2炎癥因子激活細(xì)胞凋亡通路眼表的炎癥環(huán)境可以激活凋亡途徑,引起角結(jié)膜上皮的凋亡[39]，炎癥和凋亡共同作用于干眼病的發(fā)病過程。

3.2.1干眼患者眼表上皮細(xì)胞的凋亡可能激活了某些凋亡通路包括Fas(Apo-1/CD95)、FasL(FasL/CD95L)、Bax、caspases、穿孔素和顆粒酶B等通路，也可能是凋亡誘導(dǎo)因子(Fas、Bax)和凋亡抑制因子(Bcl-2、Bcl-x)表達(dá)的失衡。處于炎癥的淚腺上皮細(xì)胞能夠表達(dá)細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α)、原癌基因(c-myc)、自體抗原(Ro，La，α-胞襯蛋白)和協(xié)同刺激分子(B71，B72)，這些物質(zhì)可能在細(xì)胞凋亡中起著重要的作用。

3.2.2眼表和淚液中的致炎因子的表達(dá)增加均可激活凋亡通道結(jié)膜上皮細(xì)胞的多種免疫激活標(biāo)志物(如HLA-DR)與Fas,Fas-L及AP02.7的表達(dá)顯著相關(guān)。Zhang等[40-41]通過小鼠干眼模型實(shí)驗(yàn)，提出在干眼中IFN-γ可以通過激活凋亡通道加劇結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡。

4相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路在干眼中對(duì)炎癥因子的調(diào)控

4.1 TLR信號(hào)通路對(duì)炎癥因子的調(diào)控目前研究顯示干眼患者的眼表損害伴著TLR9 表達(dá)的上調(diào)，細(xì)胞受體蛋白TLR9與其特異性配體可能作為調(diào)整干眼綜合癥的組織免疫應(yīng)答的目標(biāo)靶點(diǎn)[42]。TLR4在正常角膜上皮細(xì)胞內(nèi)有所表達(dá)，但在干眼病中其表達(dá)顯著增加，而TLR4 抑制能減輕干眼角膜炎癥反應(yīng)程度，目前針對(duì)TLR4的抗體已在體外證明有效[43]。除TLR3以外，大部分的TLRs通過受體蛋白MyD88傳導(dǎo)信號(hào)，在My D88依賴途徑，TLR經(jīng)活化后可激活NF-κB、MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)炎性因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN和黏附分子等基因的表達(dá)，釋放前炎性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)T細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá)增加，從而啟動(dòng)先天性免疫應(yīng)答，增強(qiáng)獲得性免疫應(yīng)答。由于TLRs在介導(dǎo)組織免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)多種炎性因子生成、啟動(dòng)獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用，因此可以通過調(diào)控TLRs及其信號(hào)系統(tǒng)的表達(dá)，從起源上減緩或阻斷免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，達(dá)到減輕甚至治愈疾病的目的[44]。

4.2 Wnt信號(hào)通路對(duì)炎癥因子的調(diào)控目前己發(fā)現(xiàn)的Wnt/β-catenin/TCF/LEF通路調(diào)控的下游基因近百種，其中包括IL-6、IL-8、TNF相關(guān)蛋白、VEGF、MMPs、環(huán)氧化酶2等炎癥反應(yīng)的重要因子。近年研究表明，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的活化確可上調(diào)VEGF、NF-κB、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白以及一系列炎癥因子的表達(dá)[45]，因此，Wnt信號(hào)通路與機(jī)體的炎癥反應(yīng)調(diào)控密切相關(guān)。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活對(duì)于干眼眼表鱗狀上皮化生的病理學(xué)改變具有十分重要的作用。

4.3 NF-κB信號(hào)通路對(duì)炎癥因子的調(diào)控現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn), 參與干眼炎癥反應(yīng)的相關(guān)基因多為NF-κB的靶基因, 由NF-κB調(diào)控其轉(zhuǎn)錄表達(dá), 許多免疫炎癥因子包括黏附分子、MCP-1等均含有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)[46]。在干眼模型兔角膜、結(jié)膜、淚腺組織中發(fā)現(xiàn)NFκBP65的表達(dá)增加，即代表著NF-κB的活化，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與NOS2靶基因啟動(dòng)子的κB序列(GGGACTTTCC)結(jié)合，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)靶蛋白(如TNF-α、IL-1β、NOS2、COX-2等)的合成。一旦NF-κB的活化誘導(dǎo)NOS2成功表達(dá)，將轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生大量NO，而NO是重要的細(xì)胞間信使分子，可介導(dǎo)多種生物學(xué)現(xiàn)象，且持續(xù)時(shí)間長。在炎癥反應(yīng)中，NO是通過直接介導(dǎo)細(xì)胞毒作用和對(duì)金屬蛋白高親和性啟動(dòng)損傷機(jī)制。NF-κB的活化是誘導(dǎo)NOS2基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此NF-κB活化可能是干眼發(fā)生的啟動(dòng)機(jī)制之一，而NFκBP65、NOS2參與介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致干眼的重要發(fā)病機(jī)制。

5展望

干眼的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前，炎癥被認(rèn)為是干眼發(fā)病的核心，相應(yīng)抗炎是干眼治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。動(dòng)物模型和體外研究皆證實(shí)，信號(hào)通路參與了干眼的發(fā)生和發(fā)展，其激活水平與炎癥因子、MMPS、TGF-α水平以及淚液滲透壓升高等均具有密切的聯(lián)系。炎癥激活后，眼表產(chǎn)生大量的炎癥因子和促炎因子，繼而激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)一步啟動(dòng)眼表炎癥免疫反應(yīng)，促進(jìn)更多的炎癥因子釋放和炎癥細(xì)胞浸潤，形成惡性循環(huán)，從阻斷信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥免疫惡性循環(huán)的角度為我們治療干眼提出了新思路。TLR通路、Wnt通路、NF-κB通路都對(duì)炎癥因子的表達(dá)起著重要的調(diào)控作用，因此通過調(diào)控這些信號(hào)通道，從源頭上減緩或阻斷免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，達(dá)到減輕甚至治愈疾病的目的。但在干眼中，炎癥因子激活多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，這些信號(hào)通路之間的相互作用與調(diào)節(jié)的機(jī)制還不十分清楚,都需大量的研究來證實(shí)。相信隨著對(duì)于干眼炎癥因子與其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通道機(jī)制的進(jìn)一步研究和動(dòng)物模型研究的不斷深入，干眼復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的研究和治療將取得更大的進(jìn)展。

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Research progress on inflammatory immunity related signaling pathway for the pathogenesis of dry eye

Li-Ping Cai,Hong Zhang

Department of Ophthalmology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011,Xinjiang Uygur Autonomous Region，China

Correspondence to:Hong Zhang. Department of Ophthalmology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011,Xinjiang Uygur Autonomous Region，China.nature2735@163.com

Received：2016-01-27Accepted：2016-05-04

Abstract
?Dry eye (DE) is a multifactorial disease of tear film and ocular surface. Inflammation in the ocular surface plays a main role in the pathogenesis of DE. Accordingly, inflammation and therapies that inhibit immune response may become topic for DE in recent years. Unfortunately, there are few studies about signaling pathway that has changed in ocular surface of DE. It is novel and there are few researches on how inflammation active signaling pathway and how it was regulated by signaling pathway on DE. This paper presents a review about inflammation active signaling pathway and its regulation on signaling pathway of DE.

KEYWORDS:?dry eye；inflammation; signaling pathway; progress

作者簡介：蔡麗萍，新疆醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：眼表疾病、晶狀體病。

通訊作者：張宏, 碩士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：眼表疾病、白內(nèi)障.nature2735@163.com

收稿日期：2016-01-27 修回日期： 2016-05-04

干眼是淚液和眼表的一種多因素疾病，其中炎癥是干眼發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的因素，因此干眼的炎癥機(jī)制及抗炎治療已成為近年研究的熱點(diǎn)。但關(guān)于干眼患者眼表所發(fā)生的信號(hào)傳導(dǎo)通路改變目前知之甚少，尤其是炎癥因子在干眼中激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路以及受后者所調(diào)控的研究還比較少也比較新。本文主要針對(duì)炎癥因子在干眼中激活相關(guān)信號(hào)通路及受相關(guān)通路調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.6.20