阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏及阿片受體拮抗劑應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉艷麗 張二飛 張俊英 胡 彬

(1 陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 貴州省六盤水師范學(xué)校，六盤水市 553004)

綜 述

阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏及阿片受體拮抗劑應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉艷麗1張二飛1張俊英2胡 彬1

(1 陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 貴州省六盤水師范學(xué)校，六盤水市 553004)

阿片類藥物是圍術(shù)期及術(shù)后鎮(zhèn)痛的基石，但其誘發(fā)痛覺過敏的機(jī)制尚未明確，研究熱點(diǎn)主要集中在中樞谷氨酸能系統(tǒng)活性增強(qiáng)、阿片受體功能改變、外周受體的作用、內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用等方面。目前多采用N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑治療阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏(OIH)，而對阿片受體拮抗劑防治OIH臨床的研究相對較少。本文對OIH的作用機(jī)制、阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機(jī)制及臨床應(yīng)用作一綜述。

阿片受體拮抗劑；痛覺過敏；誘導(dǎo)； 綜述

阿片類藥物是一類具有異質(zhì)性的化合物，主要與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。雖然其具有惡心、便秘、瘙癢、成癮性甚至呼吸抑制等副作用，但其在疼痛治療方面亦有積極、獨(dú)特的作用，目前尚無其他藥品可以替代。而最新研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用阿片類藥物可引起機(jī)體對正常痛刺激的反應(yīng)性增高，導(dǎo)致阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的敏感性降低，出現(xiàn)反常性疼痛，即阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)[1-3]，這使阿片類藥物在臨床鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)阿片受體拮抗劑除了用于拮抗阿片藥物過量、術(shù)后催醒、酒精等藥物中毒及保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞等傳統(tǒng)治療外[4]，還可用于防治OIH。本文主要闡述OIH的發(fā)生機(jī)制、阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，為臨床有效防治OIH提供參考和依據(jù)。

1 OIH的發(fā)生及其機(jī)制

早在19世紀(jì)70年代阿片類藥物即被發(fā)現(xiàn)可在治療疼痛時激活人體內(nèi)的促傷害機(jī)制，引起痛覺敏感性增加，或使現(xiàn)有疼痛加重，當(dāng)其劑量增大時可導(dǎo)致疼痛程度或者分布范圍的逐步升級擴(kuò)大即診斷為OIH[5]。

1.1 阿片受體與OIH 阿片受體是屬于具有7跨膜螺旋片段的G蛋白耦聯(lián)受體，具有雙向作用模式。中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要存在抑制性Gi/Go蛋白及興奮性Gs蛋白，阿片類藥物通過激活Gi蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少環(huán)磷酸腺苷，使Ca2+內(nèi)流關(guān)閉，抑制遞質(zhì)釋放，激活鉀通道，可使K+外流，減少神經(jīng)元的反應(yīng)性，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性下降，傷害性刺激信號傳遞受到影響，從而阻滯外周傷害性信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。如果與Gs受體結(jié)合，可使K+內(nèi)流，細(xì)胞興奮性增高，則會產(chǎn)生痛覺敏化[6]。

阿片類藥物主要通過阿片受體μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，同時可產(chǎn)生促傷害效應(yīng)。其中，μ受體激動劑導(dǎo)致的神經(jīng)元可塑性改變與痛覺過敏的形成有關(guān)[7]。此外，研究結(jié)果顯示急慢性疼痛模型的μ受體可塑性下調(diào)[8]。Cabaero等[9]報(bào)告OIH的發(fā)生可能與大鼠背根神經(jīng)節(jié)阿片受體下調(diào)有關(guān)。

1.2 阿片受體拮抗劑與OIH 阿片受體拮抗劑通過阻斷和逆轉(zhuǎn)阿片受體的作用，從而產(chǎn)生拮抗效應(yīng)，但其本身對阿片受體無激動效應(yīng)。其主要用于逆轉(zhuǎn)阿片藥物導(dǎo)致的呼吸抑制，麻醉催醒，抗昏迷、休克，急性乙醇、嗎啡等中毒，吸毒患者的戒斷治療及戒斷后預(yù)防復(fù)吸、心力衰竭、保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞等的治療[10]。通常受體拮抗劑和激動劑聯(lián)用會導(dǎo)致藥物療效下降，但有研究[11]利用藥代動力學(xué)和藥理學(xué)的特點(diǎn)，使其產(chǎn)生與理論推斷相反的作用。這也解釋了阿片受體的雙向作用模式。大劑量的阿片受體拮抗劑能把阿片類藥物從Gi/Go蛋白偶聯(lián)的受體中置換出來，發(fā)揮其拮抗作用；而低劑量的拮抗劑則只能將阿片類藥物從Gs偶聯(lián)的受體中置換出來，增強(qiáng)阿片類的鎮(zhèn)痛作用。Lee等[12]于2000年證實(shí)阿片受體拮抗劑納曲酮可使μ受體密度增加60%～70%，嗎啡鎮(zhèn)痛效能增加120%。這表明小劑量阿片受體拮抗劑能上調(diào)阿片受體密度。離體和在體試驗(yàn)均證實(shí)小劑量的阿片受體拮抗劑不僅能夠增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，而且能在一定程度上減輕其不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等[13]。

1.3 OIH 的機(jī)制 OIH的發(fā)生、影響因素及潛在機(jī)制目前尚不明確[6，14]。研究顯示其與谷氨酸能受體活性增強(qiáng)、一氧化氮、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、去甲腎上腺素能受體、外周受體以及內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用等有關(guān)。當(dāng)前的研究熱點(diǎn)主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性感受傳遞和調(diào)制系統(tǒng)[15]，其中，中樞谷氨酰能系統(tǒng)的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體活化是最近研究的主流[16]。

1.3.1 神經(jīng)可塑性的改變：谷氨酸能使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體活性增強(qiáng)[17]。阿片類藥物促進(jìn)NMDA受體激活，使谷氨酸能轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，通過反饋?zhàn)饔眠M(jìn)一步開放NMDA受體，促進(jìn)傷害性信號的傳遞。已有基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)脊髓NMDA受體系統(tǒng)活化參與OIH的發(fā)生[18-19]。但非NMDA受體對術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生起重要作用，可能是由于術(shù)后疼痛的機(jī)制不同于神經(jīng)病理性疼痛[20]。

1.3.2 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)功能降低：阿片類藥物的重復(fù)給藥，使以γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能為主的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體明顯減少，使抑制性功能降低[21]。決定GABA能抑制性神經(jīng)細(xì)胞功能的主要蛋白鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體和碳酸酐酶在痛覺過敏的發(fā)生起了重要作用。

1.3.3 內(nèi)源性抗阿片肽的產(chǎn)生：長期應(yīng)用嗎啡時能促進(jìn)機(jī)體強(qiáng)啡肽、膽囊收縮素、降鈣素基因相關(guān)肽、P 物質(zhì)等內(nèi)源性抗阿片肽增多[22-23]。

1.3.4 其他：一氧化氮、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、RVM區(qū)域內(nèi)的去甲腎上腺素能受體均與OIH形成機(jī)制有關(guān)。

隨著臨床研究的深入，以上機(jī)制有時亦不能完全解釋OIH的發(fā)生[24]。Simonnet等[25]認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)促傷害感受系統(tǒng)活性和抗傷害感受系統(tǒng)活性失衡導(dǎo)致了痛覺過敏。阿片系統(tǒng)活化后可抑制傷害信息上傳和活化下行疼痛調(diào)制，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。阿片系統(tǒng)本身是否發(fā)生可塑性變化并參與阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏的發(fā)生越來越引起人們關(guān)注。

2 阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機(jī)制

2.1 影響阿片肽的釋放 小劑量阿片受體拮抗劑通過阻斷突觸前阿片肽的自身負(fù)反饋通路，抑制鈣通道，促進(jìn)鉀通道開放，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，促進(jìn)阿片肽的釋放或把阿片肽從與鎮(zhèn)痛無關(guān)的位點(diǎn)置換出來，而不影響鎮(zhèn)痛作用；而大劑量阿片受體拮抗劑則起相反作用[26-27]。

2.2 μ受體的雙向作用模式 阿片受體激動劑與阿片受體結(jié)合具有雙向作用模式[6]，興奮性模式產(chǎn)生痛覺過敏，抑制性模式產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。阿片受體激活時與抑制性G蛋白(Gi/Go)結(jié)合，鉀離子外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，抑制傷害性信號傳遞。但μ受體與興奮性G 蛋白(Gs)結(jié)合，細(xì)胞膜去極化，可促進(jìn)傷害性信號的傳遞。傷害性信號的傳遞間接促進(jìn)了NMDA受體的開放，也可以通過促進(jìn)蛋白激酶C 的轉(zhuǎn)位活化以及一氧化氮合成增加來開放NMDA受體，形成正反饋，導(dǎo)致痛覺過敏發(fā)生[28]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，極低劑量阿片類藥物通過促進(jìn)μ受體興奮性改變導(dǎo)致OIH，反復(fù)給予PKCr基因敲除小鼠芬太尼鎮(zhèn)痛，其作用增強(qiáng)，痛覺過敏被明顯抑制[29]。興奮性阿片受體對極低劑量阿片受體拮抗劑更敏感，故極低劑量阿片受體拮抗劑可抑制痛覺過敏。

2.4 阻斷鈣通道的開放 Crain等[34]指出超低劑量阿片類藥物與興奮性G蛋白耦聯(lián)的受體相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶和興奮性第二信使系統(tǒng)(蛋白激酶A)，增加鈣離子通道的轉(zhuǎn)導(dǎo)。低劑量的阿片受體拮抗劑納洛酮增強(qiáng)氯胺酮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用則可能是通過影響鈣離子和鈣通道而實(shí)現(xiàn)的。痛覺轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個復(fù)雜的過程，涉及多系統(tǒng)、多通路、多位點(diǎn)、多因子，NMDA受體、一氧化氮、蛋白激酶系統(tǒng)、環(huán)鳥苷酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、一氧化氮合酶及GABA受體等也可能參與這一機(jī)制。

3 阿片受體拮抗劑在OIH防治的臨床應(yīng)用

關(guān)于OIH的防治研究主要是圍繞NMDA受體阻滯劑展開，而其作用機(jī)制已被廣泛認(rèn)可[6]。谷氨酸受體的敏感性和μ阿片受體反應(yīng)性的明顯減弱均可導(dǎo)致神經(jīng)可塑性的改變，阻斷谷氨酸受體并不會引起μ阿片受體陽性神經(jīng)元數(shù)量的改變，故利用NMDA受體阻滯劑來治療OIH僅可以短時間內(nèi)改善痛覺過敏，長期效果并未確定。NMDA受體在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，生理功能多樣，其阻滯劑的應(yīng)用必將干擾機(jī)體多種正常生理功能[35]。因此，阿片受體拮抗劑在防治OIH中優(yōu)勢顯現(xiàn)。

不少學(xué)者對小劑量阿片類受體拮抗劑納洛酮是否拮抗嗎啡或瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效果展開研究。武林鑫等[36]報(bào)告，術(shù)中靜脈輸注超低劑量納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏。王光妍[37]提出硬膜外應(yīng)用5 μg/ml的納洛酮不但可減輕阿片類藥物的副作用，還可增強(qiáng)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能。國外一項(xiàng)臨床研究證實(shí)小劑量嗎啡聯(lián)合極低劑量納洛酮能顯著增強(qiáng)并延長嗎啡的術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)[33]。Maxwell等[38]觀察了46例全麻手術(shù)患者術(shù)后采用嗎啡經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛情況，實(shí)驗(yàn)組20例同時以小劑量納洛酮0.25 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，而對照組26例則以鹽水持續(xù)泵注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在降低嗎啡產(chǎn)生的副作用同時，并不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，也不增加嗎啡的鎮(zhèn)痛用量。Gan等[39]的研究結(jié)果表明，靜脈使用0.25 μg/(kg·h)劑量的納洛酮可減少嗎啡用量，而1.0 μg/(kg·h)劑量的納洛酮則會增加嗎啡用量?？梢?，小劑量阿片類受體拮抗劑納洛酮并不拮抗甚至可增加嗎啡和瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述，OIH使阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果減弱，引起患者反常疼痛，甚至導(dǎo)致術(shù)后慢性疼痛[40]，這一問題亟須解決。雖然阿片受體拮抗劑在OIH的防治中療效確切，但其臨床使用時的具體劑量或者與阿片類藥物聯(lián)用時的最佳比例尚不明確，仍需要進(jìn)一步的研究，甚至有學(xué)者對OIH的存在提出質(zhì)疑[41]。因此對于OIH仍需深入研究和探討，以便為患者術(shù)后疼痛及阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏提供更好的防治辦法，使阿片類藥物更好地應(yīng)用于疼痛的治療。

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劉艷麗(1988～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：臨床麻醉學(xué)。

胡彬(1961～)，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：臨床麻醉學(xué)，E-mail：13227913669@126.com。

R 971

A

0253-4304(2016)03-0402-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.30

2015-11-24

2016-02-23)