經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者不同種類封管液的應(yīng)用進(jìn)展

韓新 曹艷佩 楊曉莉 黃碧紅 袁立

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040)

·綜 述·

經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者不同種類封管液的應(yīng)用進(jìn)展

韓新 曹艷佩 楊曉莉 黃碧紅 袁立

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040)

中心靜脈導(dǎo)管； 血液透析； 封管液

Central venous catheter; Hemodialysis; Tube sealing solution

血液透析是我國(guó)終末期腎病患者最常用的腎臟替代治療措施，據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2011年5月，我國(guó)登記接受血液透析治療的患者為26萬(wàn)人，約占透析總?cè)藬?shù)的93%[1]。臨床常用的血液透析血管通路的類型包括自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(Native arteriovenous fistulas，AVFs)、人造血管動(dòng)靜脈移植(Synthetic arteriovenous grafts，AVGs)和中心靜脈導(dǎo)管(Central venous catheter，CVC)[2]。與其他血管通路相比，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺是使用時(shí)間最久、并發(fā)癥最少的血管通路[3]，中心靜脈導(dǎo)管是使用時(shí)間最短、并發(fā)癥最多的血管通路[2]。但是，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或人造血管動(dòng)靜脈移植從建立開(kāi)始均需要數(shù)周或數(shù)月的成熟才能使用，在其成熟之前，中心靜脈導(dǎo)管是血液透析病人維持透析所必需的臨時(shí)血管通路[4]。另外，自身血管不適合開(kāi)通自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺/人造血管動(dòng)靜脈移植及開(kāi)通自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺/人造血管動(dòng)靜脈移植失敗的患者則需要依靠中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行長(zhǎng)期的血液透析[4]，因此，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析是部分終末期腎病患者的必須選擇。筆者將對(duì)目前臨床常用的經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者封管液類型及濃度進(jìn)行綜述，以期為形成以循證為基礎(chǔ)的經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析最佳封管液的臨床實(shí)踐指南提供證據(jù)支持。

1 封管液預(yù)防經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生率的重要性

1.1 經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的現(xiàn)狀分析 經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析在使用過(guò)程中存在著很多困難和并發(fā)癥，包括導(dǎo)管相關(guān)性感染(CRIs)、導(dǎo)管內(nèi)血栓形成(Thrombosis)、低血流量(Poor flow)、中央靜脈狹窄(Central venous stenosis)及導(dǎo)管失功(Catheter malfunction)等。其中導(dǎo)管相關(guān)性感染包括：導(dǎo)管內(nèi)微生物定植(Catheter colonization)、出口感染(Exit-site infection，ESl)、隧道感染(Tuunel infection。TI)、導(dǎo)管相關(guān)性血行感染(Catneter-related bloodstream infection，CRBl)四種類型，而導(dǎo)管相關(guān)血行感染包括導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎或膿腫等[5]。這些并發(fā)癥互為原因，相互影響。導(dǎo)管相關(guān)性感染(Catheter related infections，CRIs)是經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析最嚴(yán)重的并發(fā)癥，有較高的死亡率。一項(xiàng)研究[6]發(fā)現(xiàn)，每1 000個(gè)血液透析日就會(huì)發(fā)生2～5例導(dǎo)管相關(guān)性血行感染。導(dǎo)管相關(guān)性血行感染不僅會(huì)引起心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎及硬膜外膿腫等轉(zhuǎn)移性感染，增加患者住院天數(shù)，甚至引起患者死亡[7]；還會(huì)促進(jìn)導(dǎo)管內(nèi)微生物生物膜的形成及導(dǎo)管內(nèi)微生物的定植，促進(jìn)導(dǎo)管內(nèi)血栓形成，阻塞導(dǎo)管，降低導(dǎo)管的通暢性，縮短導(dǎo)管的使用時(shí)間[8]。

1.2 封管液預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥的作用 有研究[9]表明，理想的封管液不僅可以預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染及導(dǎo)管內(nèi)血栓的形成，延長(zhǎng)導(dǎo)管的使用時(shí)間，降低導(dǎo)管失功的發(fā)生率，而且不會(huì)引起微生物的耐藥。目前國(guó)內(nèi)外研究不同種類封管液降低導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生率的文章包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、類實(shí)驗(yàn)性研究(CCT)、病例對(duì)照試驗(yàn)及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，均從不同的角度證實(shí)了合適的封管液能有效降低導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)導(dǎo)管的留置時(shí)間，降低患者的住院率、死亡率及醫(yī)療花費(fèi)。

2 經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者封管液的使用現(xiàn)狀

目前應(yīng)用于中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者的封管液主要有不同濃度的肝素、不同濃度的枸櫞酸鹽、尿激酶、含抗生素的混合封管液(肝素加抗生素、枸櫞酸鹽加抗生素等)以及含非抗生素類抗菌劑的混合封管液等。但對(duì)于何種封管液有最佳的抗栓效果及較好的安全性尚未達(dá)成一致看法，且不同的研究其結(jié)論甚至相互矛盾。

2.1 肝素 肝素是一種多聚糖，可以加速抗凝血酶Ⅲ(AT-3)對(duì)活化凝血因子(Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ)的滅活作用，阻止血小板的凝聚，妨礙凝血活酶的形成，發(fā)揮抗凝作用，并被很多透析中心視為經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析的最佳封管液，但這僅僅是基于臨床經(jīng)驗(yàn)的建議，缺乏系統(tǒng)的循證證據(jù)支持肝素作為最佳封管液的安全性和有效性[10]。肝素封管液有一定的副作用，可以引起全身性抗凝、出血、肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥、促進(jìn)微生物生物膜的形成，進(jìn)而引起導(dǎo)管相關(guān)性感染及導(dǎo)管內(nèi)血栓形成[11]。另外，臨床上不同透析中心采用的肝素封管液濃度相差甚遠(yuǎn)，國(guó)內(nèi)常用的肝素封管液濃度為≤6 250 U/mL的各種濃度[12]，國(guó)外常用的肝素封管液的濃度為1 000 U/mL～10 000 U/mL[13]，何種濃度具有最佳的抗栓效果及良好的安全性尚未有一致意見(jiàn)。I-van DM等人[14]認(rèn)為，高、低濃度肝素組在出血不良事件的發(fā)生情況及導(dǎo)管留置時(shí)間方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但就溶栓治療的總成本而言，低濃度肝素組要顯著高于高濃度肝素組。Thomson PC等人[15]認(rèn)為，高、低濃度肝素組在低血流量、導(dǎo)管失功、導(dǎo)管留置時(shí)間及導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但就全身性抗凝等不良事件的發(fā)生而言，低濃度肝素組顯著低干高濃度肝素組。因此，需要在充足的文獻(xiàn)資源的前提下，對(duì)文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行分析和綜合，以期形成更高質(zhì)量的證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

2.2 枸櫞酸鹽 枸櫞酸根離子可與血中的Ca2+相結(jié)合，形成不易離解的可溶性絡(luò)合物，使血液中Ca2+濃度降低，而產(chǎn)生抗凝作用，枸櫞酸鹽不僅可以預(yù)防導(dǎo)管內(nèi)血栓的形成，還可以通過(guò)阻止微生物生物膜的形成，抑制金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌的生長(zhǎng)來(lái)降低導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率，維持導(dǎo)管的通暢性，縮短患者的住院時(shí)間。然而沒(méi)有研究對(duì)枸櫞酸鹽的最佳封管濃度做出準(zhǔn)確的界定。臨床上常用的封管濃度有4%、5%、30%和46.7%。Dogra GK等[16]的研究顯示：濃度小于2%的枸櫞酸鈉無(wú)抗菌活性，2.2%～15%的枸櫞酸鈉可抗革蘭氏陽(yáng)性菌，濃度大于30%時(shí)具有廣譜抗菌活性(包括真菌)。Marcel CW等人[17]發(fā)觀，隨著枸櫞酸鈉溶液濃度增加，其對(duì)葡萄球菌的殺菌作用增強(qiáng)，但只有濃度大于30%的枸櫞酸鈉溶液可完全殺滅大腸桿菌和銅綠假單胞菌，并顯著抑制白色念珠菌。Ash S R等人[18]的研究表明，使用枸櫞酸鈉封管，83%患者的導(dǎo)管留置時(shí)間均在1年以上；使用23%的枸櫞酸鹽封管，導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥的發(fā)生率平均下降2.1%；使用47%的枸櫞酸鹽封管，導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥的發(fā)生率從每月4.6%下降到0%。但體外試驗(yàn)證明，高濃度的枸櫞酸鹽(30%～46.7%)可能引起低血鈣、心跳驟停及心律不齊等副作用，被認(rèn)為是不安全的[19]。因此，需要更多的研究及證據(jù)總結(jié)對(duì)枸櫞酸鹽封管的效果及不良事件進(jìn)行綜合分析，形成高質(zhì)量的證據(jù)推薦。

2.3 尿激酶 尿激酶能直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能把纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用，尤其對(duì)48 h內(nèi)新形成的血栓起效快、效果好；另外，尿激酶還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成。有Meta分析表明，尿激酶可降低導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率[20]，但由于納入研究的方法學(xué)存在缺陷，證據(jù)質(zhì)量較低，因此需要進(jìn)一步對(duì)尿激酶封管的安全性和有效性進(jìn)行證實(shí)。

2.4 含抗生素的混合封管液 目前，臨床上常用的含抗生素的封管液主要包括頭孢類抗生素加肝素/枸櫞酸鹽、萬(wàn)古霉素加肝素/枸櫞酸鹽、慶大霉素加肝素/枸櫞酸鹽、乙、二胺四乙酸四鈉(tetrasodium-EDT)加慶大霉素加肝素/枸櫞酸鹽、二甲胺四環(huán)素-EDTA(minocycline-EDTA，M-EDTA)加肝素以及阿米卡星加肝素等[16，21-22]。有研究表明，使用含抗生素的封管液的確能降低導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率[16]，但抗生素長(zhǎng)期使用所帶來(lái)的細(xì)菌耐藥、菌群失調(diào)及抗生素毒性問(wèn)題還未得到較好解決。針對(duì)經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者封管液中加入抗生素來(lái)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染的問(wèn)題，不同的研究亦有不同的看法。2010年歐洲腎臟最佳實(shí)踐聲明，預(yù)防性使用含抗生素的封管液可以減少導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥的發(fā)生率[23]。但有研究[24]發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用含有抗生素的封管液會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的問(wèn)題。加重導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生，所以建議使用無(wú)抗生素的封管液。目前，對(duì)封管液中是否應(yīng)該加入抗生素預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染的問(wèn)題還未形成一致的看法，尚需要進(jìn)一步的探索。

2.5 含非抗生素類抗菌劑的混合封管液 近年來(lái)，臨床上常用的非抗生素類抗菌劑封管液主要是?；橇_定加肝素/枸櫞酸鹽。?；橇_定是一種廣譜非抗生素類抗菌劑，可以預(yù)防經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生，又無(wú)細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)的問(wèn)題[25]。

2.6 乙醇 乙醇可通過(guò)使蛋白質(zhì)變性從而達(dá)到殺滅大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌、銅綠假單胞菌作用[26]。經(jīng)常被用于醫(yī)療器械、手與皮膚的消毒及碘酊的脫碘作用等。一項(xiàng)國(guó)外的Meta分析[27]的結(jié)果顯示，與單純使用肝素封管相比，乙醇封管患者的導(dǎo)管相關(guān)性血行感染的發(fā)生率降低了81%，導(dǎo)管重置率降低了72%。國(guó)內(nèi)楊金芳等[28]的研究顯示，乙醇不僅能有效降低導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥的發(fā)生率，且其不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著升高。

3 小結(jié)

血液透析是終末期腎病患者應(yīng)用最廣泛的腎臟替代療法，中心靜脈導(dǎo)管是部分血液透析患者唯一的血管通路，而導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥的發(fā)生增加了患者的住院率、死亡率及醫(yī)療花費(fèi)，選擇合適的封管液對(duì)中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行有效的維護(hù)可以降低導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥及不良事件的發(fā)生率，因此，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇封管液，且目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)血液透析導(dǎo)管最佳封管液的推薦指南，無(wú)法對(duì)臨床醫(yī)療、護(hù)理工作形成實(shí)質(zhì)性的指導(dǎo)，導(dǎo)致各血液透析中心均根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇封管液，缺乏一定的科學(xué)性。因此，針對(duì)現(xiàn)存的諸多問(wèn)題，建議使用循證護(hù)理的理論及策略方法尋找國(guó)內(nèi)外關(guān)于經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者最佳封管液的研究，通過(guò)循證護(hù)理證據(jù)總結(jié)和Meta分析的方法，從經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管血液透析患者不同種類封管液的封管效果及不良事件發(fā)生情況進(jìn)行分析，建立以循證為基礎(chǔ)的臨床實(shí)踐指南及統(tǒng)一的封管液護(hù)理規(guī)范，使血液透析室封管液的使用有規(guī)可行、有據(jù)可依，發(fā)揮最佳封管液的有效性和安全性。

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韓新(1989-)，女，本科，碩士在讀，研究方向：血液凈化

曹艷佩，E-mail：caoyanpei@hotmail.com

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10.16821/j.cnki.hsjx.2016.06.009

2015-04-27)