卵巢儲備功能減退患者再生育的治療策略

馬翔，劉嘉茵

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卵巢儲備功能減退患者再生育的治療策略

馬翔，劉嘉茵

全面二孩政策放開，相當一部分再生育女性進入卵巢儲備功能減退（DOR）的年齡。DOR預示卵巢對藥物刺激的反應下降，卵母細胞質(zhì)量不良，發(fā)生“受孕難，易流產(chǎn)”的現(xiàn)象，準確、及時評估卵巢儲備功能對于擬生育人群至關(guān)重要。目前針對DOR人群的生育策略包括：①積極采用輔助生殖技術(shù)助孕，其中溫和刺激、微刺激或自然周期方案已成為DOR人群的重要方案；②輔以添加生長激素、弱雄激素、抗氧化劑提高助孕成功率；③贈卵體外受精（卵子庫的建設）及生殖工程技術(shù)。即使先進的助孕技術(shù)，對由于年齡原因?qū)е碌腄OR，仍然很難獲得良好的臨床妊娠結(jié)局。

再生育；生育力；卵巢儲備功能減退；卵巢；生殖技術(shù)，輔助

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：191-195）

全面二孩政策放開，為生殖醫(yī)學領(lǐng)域帶來了新的挑戰(zhàn)。然而有調(diào)查顯示北京、上海、香港等城市婦女生育第1個孩子的平均年齡已經(jīng)超過30歲，20%的婦女直到35歲后才生育第1個孩子。因此全面二孩政策放開后，相當一部分計劃再生育的女性實際上已經(jīng)進入卵巢儲備功能減退（DOR）的年齡，所面臨的生育困難不容忽視。針對DOR，生殖醫(yī)學應提供科學的咨詢建議和治療策略，進行技術(shù)上和倫理上的專業(yè)性指導，對于提高出生人口的健康、減少再生育人群的孕期風險和不良事件有重要意義。

1 與年齡相關(guān)的DOR對生育力的影響

自然情況下，隨著年齡增加，卵巢中卵母細胞通過閉鎖過程自發(fā)性、漸進性減少并耗竭而導致數(shù)量減少。女性出生時卵母細胞的數(shù)量將近100萬～200萬，青春期下降至30萬～50萬，37歲時下降至2.5萬[1]，到達平均絕經(jīng)年齡時（中國女性約49歲）下降至1 000，直至卵母細胞耗竭出現(xiàn)絕經(jīng)。隨著年齡增加女性生育力逐漸減退，32歲開始明顯下降，37歲以后生育力下降更加迅速，其根本原因與卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少相關(guān)，還與卵子質(zhì)量下降密切相關(guān)[2]，由于年齡所致生理性DOR成為生育二孩的“阻礙”。

隨著女性年齡增加，發(fā)生胚胎非整倍體的風險也顯著增加。有研究顯示，當生育年齡由20歲增加到40歲時，胚胎非整倍體概率從4%增加到37.2%[2]。發(fā)生自然流產(chǎn)風險也隨著年齡增加逐漸升高，33～34歲約為11.4%，35～37歲約13.7%，38～40歲約19.8%，41～42歲約29.9%，超過42歲則高達36.6%[3]。

目前研究認為，與年齡相關(guān)的DOR與氧化應激損傷密切相關(guān)，抗氧化酶防御系統(tǒng)的消弱和氧化應激病變分子在卵巢內(nèi)蓄積，使卵巢內(nèi)代謝和能量調(diào)

節(jié)發(fā)生改變，產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物與氧化應激進一步相互作用，從而引起顆粒細胞與卵母細胞損傷、老化及質(zhì)量下降[4]；此外，由于老齡卵母細胞中線粒體的改變，如線粒體DNA拷貝數(shù)不足、線粒體的數(shù)量缺乏、線粒體分布異常、功能失調(diào)和三磷酸腺苷（ATP）生成不足等，均會影響卵母細胞的成熟、受精和胚胎發(fā)育，導致生育困難[5]。因此，對于準備生育二孩的女性，盡早評估卵巢儲備功能是否能夠妊娠是非常必要的。

2 與年齡相關(guān)的DOR的評估指標

女性卵巢內(nèi)的卵子數(shù)目無法準確測量，目前臨床用于預測卵巢儲備功能的主要指標包括抗苗勒管激素（AMH）、基礎卵泡刺激素（FSH）和基礎竇卵泡數(shù)（AFC）；其他參考指標還包括抑制素B、超聲測量卵巢體積、基礎雌激素和雄激素水平等[6]。根據(jù)2015年美國生殖醫(yī)學學會的專家共識，AMH及AFC是卵巢儲備功能最有前景的2個獨立預測因素[7]，其水平下降預示著卵巢對促排卵藥物的反應減退[8]，生育潛能下降，但其并不能準確預測妊娠結(jié)局。

對于欲生育二孩的女性，需結(jié)合年齡綜合評價卵巢儲備功能。針對與年齡相關(guān)的DOR，需要深入研究卵母細胞老齡化的風險和困難，尋找可能的原因，選擇適宜的治療策略，提高生育力，降低流產(chǎn)風險。

3 DOR的治療策略

目前DOR患者臨床治療策略包括：①積極采用輔助生殖技術(shù)（ART）助孕；②輔助措施：誘導排卵添加生長激素（GH）；預處理添加弱雄激素、抗氧化劑；③其他，包括贈卵體外受精（IVF，卵子庫的建設）、線粒體移植或卵漿置換等。

3.1 積極采用ART助孕基于美國婦產(chǎn)科協(xié)會專家2015年共識推薦：年齡＞35歲婦女如超過6個月試孕失敗，應該得到快速的不孕癥檢查并接受助孕治療；而對年齡＞40歲的女性，因為生育力已經(jīng)接近于衰竭階段，推薦直接進行IVF助孕治療[6]。因此，對于欲生育二孩、評估為DOR的女性，可選擇適宜的個體化促排卵方案，直接進行ART助孕治療。

既往多個研究結(jié)果顯示，單純增加DOR患者的外源性促性腺激素（Gn）用量并不能增加卵子及胚胎的數(shù)目，對于改善DOR患者IVF臨床妊娠率等治療結(jié)局無益，且明顯增加了治療費用[9-11]。近年來隨著IVF實驗室技術(shù)的發(fā)展，卵母細胞利用率越來越高，獲得合理的卵子數(shù)，減少卵巢過度刺激風險，更為人性化的溫和刺激方案已越來越被接受[12]。依據(jù)國際溫和刺激方案ART協(xié)會（Int ernational Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction,ISMAAR），將“溫和刺激”定義為：設定的目標卵子數(shù)為5～8枚左右，采用方案包括①低于常規(guī)劑量的Gn和（或）適時短期的促性腺激素釋放激素拮抗劑的添加；②使用口服促排卵藥物（如氯米芬、來曲唑）和（或）Gn；③應用促性腺激素釋放激素拮抗劑方案[13]。Revelli等[14]對DOR患者進行溫和刺激方案及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）常規(guī)長方案隨機對照試驗（RCT），結(jié)果顯示2組的種植率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率（孕12周）相似，溫和刺激方案組縮短了用藥時間，明顯降低了Gn用量和治療費用。

據(jù)統(tǒng)計，≥40歲的DOR患者不論采用何種促排卵方案，抱嬰回家率僅5%左右，然而根據(jù)卵巢卵泡募集和發(fā)育的特征，DOR患者的促排卵方案建議采用溫和刺激、微刺激和自然周期方案，提高卵子利用率和患者舒適度。對于反復IVF失敗的DOR患者，推薦采取自然周期或改良自然周期方案。目前南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學中心（本中心）對DOR程度較輕的患者常用溫和刺激方案，平均獲卵數(shù)約5～6枚[15]；對于反復失敗或年齡＞42歲的女性常用微刺激、自然周期或改良自然周期方案，平均獲卵數(shù)分別為2.2枚和0.9枚，每個移植周期的臨床妊娠率約為32.58%。

3.2 應用輔助治療改善臨床結(jié)局

3.2.1 添加GH誘導排卵人和動物的研究均證實GH是卵巢類固醇激素生成及卵泡生長重要的旁分泌和自分泌因子，GH調(diào)節(jié)生殖過程的作用機制主要包括：①促進甾體激素和配子的生成；②促進雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化；③增加顆粒細胞對Gn的敏感性而促進卵泡發(fā)育；④增加黃體生成激素（LH）的作用，促進小卵泡發(fā)育，抑制卵泡閉鎖。因此，DOR患者應用GH提高了卵巢對藥物的敏感性，改善卵子質(zhì)量，增加妊娠成功率。

薈萃分析結(jié)果顯示，在IVF治療中，常規(guī)添加GH，并未提高正常卵巢功能患者的妊娠率和活產(chǎn)率；而對于卵巢反應不良、反復著床失敗及與年齡相關(guān)的DOR患者，添加GH是有益的，可以顯著改善患者的臨床妊娠結(jié)局，包括妊娠率及活產(chǎn)率[16-17]。當然還需更大樣本的研究進一步明確GH在IVF中的輔助價值。根據(jù)現(xiàn)有文獻報道GH的臨床應用一般自促排卵周期2～3 d開始，每日或隔日注射4～5 IU，直至注射

人絨毛膜促性腺激素（hCG）日。

3.2.2 添加弱雄激素制劑——脫氫表雄酮（DHEA）預處理DHEA是一種內(nèi)源性類固醇激素，源自腎上腺的網(wǎng)狀帶皮質(zhì)和卵巢卵泡膜細胞。DHEA在7～8歲左右開始大量分泌，15～25歲時達到峰值，30歲之后平穩(wěn)下降，每10年大約下降20%。DHEA作為弱雄激素制劑，對人體有抗老化作用，可能對卵母細胞的線粒體功能有利，促進卵母細胞的DNA修復從而改善卵子質(zhì)量，是卵巢竇前卵泡和竇卵泡募集的重要促進因素[18-20]。

Casson等[21]2000年首次報道對卵巢刺激反應不良的患者補充DHEA，可有效提高卵巢刺激反應性。2005年，Barad等[22]報道了1例43歲DOR患者，經(jīng)過DHEA治療后，在第9次促排卵周期獲得17枚卵子數(shù)，卵巢反應性顯著改善；隨后，該研究者對25例DOR患者進行自身對照研究，發(fā)現(xiàn)應用DHEA后獲卵數(shù)、受精率、獲胚數(shù)及高評分胚胎數(shù)量均得到了顯著改善[23]。之后陸續(xù)有前瞻性自身對照研究報道添加DHEA不僅改善卵巢刺激的反應性，增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，而且改善患者的AMH、AFC、FSH等指標[24-26]?；仡櫺苑治鲆舶l(fā)現(xiàn)添加DHEA可有效降低患者的流產(chǎn)率，提高妊娠率[27-30]。Wiser等[31]研究發(fā)現(xiàn)DOR者在IVF治療前6周開始每天添加DHEA 75 mg，能改善DOR者的胚胎質(zhì)量，提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率，降低流產(chǎn)率；然而RCT卻未獲得理想結(jié)果，Yeung等[32]、Kara等[33]及Tartagni等[34]并未發(fā)現(xiàn)DOR或卵巢低反應（POR）患者應用DHEA后獲得益處。2013年一項薈萃分析也認為DHEA對POR患者有利的證據(jù)尚不充分[35]。因此，對于DHEA在DOR患者的益處還需要設計合理、大樣本、多中心的RCT來進一步論證。目前，臨床主要是經(jīng)驗性應用DHEA治療DOR患者，參照文獻報道治療劑量約75 mg/d，IVF治療前至少服用4個月。

3.2.3 應用抗氧化劑目前普遍認為抗氧化治療對于改善女性卵巢功能以及臨床結(jié)局具有一定有效性，但抗氧化劑的種類、劑量、療程等各研究差異較大?，F(xiàn)在臨床常用抗氧化劑包括維生素C（＜1.0 mg/d）、維生素E（＞250 mg/d）、維生素D、復合維生素片，以及其他一些抗氧化劑，如褪黑素、肌醇、白藜蘆醇、L-精氨酸、己酮可可堿、N-乙酰-半胱氨酸、Omega-3多不飽和脂肪酸等。研究發(fā)現(xiàn)，這些制劑可作為抗氧化劑發(fā)揮作用，可改善年齡增加導致的卵母細胞數(shù)目以及質(zhì)量降低的現(xiàn)象，降低母源性年齡增加導致胚胎非整倍體的發(fā)生率[36]。

近年來，輔酶Q10做為細胞內(nèi)主要的抗氧化劑，在生殖領(lǐng)域內(nèi)的應用越來越受到關(guān)注，特別是DOR患者。輔酶Q10是一種脂溶性的輔酶，生理狀態(tài)下主要定位于線粒體內(nèi)膜，可作為線粒體營養(yǎng)劑、抗氧化劑在細胞能量代謝中發(fā)揮作用[37]。人類20歲時，自主合成輔酶Q10的能力達到頂峰，維持到50歲左右，以后逐年下降。補充輔酶Q10有助于提高線粒體呼吸效率。Bentov等[38]的一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，如果給予＞35歲婦女口服輔酶Q10，600 mg/d，共2個月，可改善卵母細胞能量代謝狀態(tài)，降低胚胎的非整倍體風險概率，然而妊娠結(jié)局卻無顯著差異，因此，還需進一步深入研究。

研究者還在不斷探索新的抗氧化劑，致力于改善DOR妊娠臨床結(jié)局的研究。其中抗氧化劑Peroxiredoxins家族成員4（Prdx4）作為本中心一項新發(fā)現(xiàn)的氧化應激指標[39]，其水平與卵母細胞受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率相關(guān)；Prdx4在卵泡液中的濃度與IVF患者臨床結(jié)局呈顯著正相關(guān)，推測Prdx4通過調(diào)節(jié)卵母細胞質(zhì)量參與預測患者妊娠結(jié)局過程。

3.3 其他

3.3.1 卵子捐贈對生理性和病理性的卵巢功能早衰（POF）擬再生育的患者，目前唯一的生育途徑是卵母細胞的捐贈。卵子捐贈作為ART中的常規(guī)項目，始于1990年并呈逐年增長的趨勢。在美國，約10%的ART周期是卵子捐贈周期，各國卵子冷凍的法律和法規(guī)具有鮮明的文化、宗教和地域色彩，然而供卵來源的短缺是全球性問題，在我國的法規(guī)僅限于“試管嬰兒”患者之間的分享捐贈，可操作性成為ART中難以突破的難點。因此本中心在“卵母細胞玻璃化冷凍技術(shù)”的基礎上，建立“冷凍卵母細胞分享捐贈”的供卵方案，獲得40%的臨床妊娠率，規(guī)避了倫理風險，符合國家現(xiàn)行法規(guī)，可操作性強，為解決國內(nèi)卵子捐贈難題提供了可行措施[40]。該技術(shù)被國際生殖專業(yè)雜志《Reproductive BioMedicine Online》的編者按譽為“中國的卵子捐贈之路”。盡管卵子捐贈是POF重要的補救途徑，然而由于涉及的倫理、社會問題，建議需要界定受者年齡上限，本中心推薦不超過50歲。

3.3.2 細胞核移植、卵胞漿線粒體移植近年來細胞核移植、卵胞漿線粒體移植作為一項新的生殖工程技術(shù)被生殖學家用于DOR患者臨床治療中[41-42]。細胞核移植是將老齡化卵子的細胞核移植入健康的、已經(jīng)去除細胞核的卵子中；而卵胞漿線粒體移植是將健康卵子的線粒體移植入老齡的卵子中，用

健康的線粒體取代老齡卵子中有問題的線粒體。

由于線粒體攜帶DNA占人類全部基因密碼的0.000 5%，因此從遺傳角度來看，細胞核移植或異體線粒體移植所產(chǎn)生的孩子存在“3個父母”，即細胞核DNA父親、細胞核DNA母親和線粒體DNA母親，因此，異體線粒體替代或移植終究會帶來一系列倫理和法律問題，為此科學家通過將患者自體其他細胞來源的線粒體移植到卵子內(nèi)，達到改善卵子老化的目的。最早被用于自體線粒體移植的細胞是卵子周圍的顆粒細胞；2014年，加拿大學者采用自體卵巢干細胞線粒體移植技術(shù)，于2015年成功分娩首例干細胞嬰兒，為自體移植提供了一條新的可行之路。然而科學是把“雙刃劍”，這項新技術(shù)在為DOR患者帶來福音的同時，所面臨的倫理、社會等問題也不容忽視。

3.3.3 線粒體突變基因的糾正隨著分子生物學技術(shù)取得巨大進步，利用分子手術(shù)刀（基因編輯）技術(shù)對突變的線粒體DNA進行手術(shù)，使得糾正線粒體突變基因成為可能。而其中CRISPR/Cas9技術(shù)最具代表性，很多科學家都利用該技術(shù)進行體細胞、配子、胚胎的遺傳學操作。然而，該技術(shù)應用于生殖涉及到倫理、道德、法律、社會等多個層面的問題，目前現(xiàn)階段胚胎基因改造只能應用于體細胞的醫(yī)學治療，禁止應用于人類配子和胚胎的醫(yī)學臨床中。

4 結(jié)語與展望

全面二孩政策放開，臨床DOR患者比例日趨升高。其中卵母細胞的老化是隨年齡增大而出現(xiàn)的生理改變，伴隨著線粒體結(jié)構(gòu)和功能的退行性改變。氧化應激反應是卵母細胞老化的主要病理機制。臨床上對卵母細胞老化的治療是困難的，弱雄激素、抗氧化劑、GH是目前主要的DOR輔助治療手段。卵子捐贈是重要的補救途徑，但受者年齡上限需要界定。新的生殖工程技術(shù)包括細胞核移植、卵胞漿線粒體移植已開始被生殖學家應用于DOR患者的臨床治療中，然而所面臨的倫理、法律、社會等層面問題值得每位生殖醫(yī)學工作者深思。

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The Treatment Strategy in Rebirth Patients with Diminished Ovarian Reserve

MA Xiang,LIU Jia-yin. Center of Clinical Reproductive Medicine,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

With the universal two-child policy in China,a considerable part of the rebirth patients are coming into the age of ovarian reserve function decline(DOR)at present.DOR indicates the decreasing reaction to ovarian stimulation,the decreasing quality of oocyte,and the status of"hard to pregnancy and easy to abortion".It is very important to assess accurately and promptly the ovarian reserve of DOR rebirth patients.At present,the treatment strategy for DOR patients includes:①Assisted reproductive technology(ART)is recommended actively,in which the mild stimulation,minimal stimulation or natural cycles is the increasing popular ART strategy in DOR patients;②Growth hormones,weak androgens and antioxidants can be added to improve the clinical outcomes of in vitro fertilization(IVF);③The clinical outcomes could be still unsatisfied for those aged DOR patients even if the donated egg IVF combined with reproductive engineering technology was used.

Rebirth;Fertility;Diminished ovarian reserve;Ovary;Reproductive techniques,assisted

2016-02-26）

[本文編輯王昕]

國家自然科學基金面上項目（81571403），衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項（201402004）

210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學中心

劉嘉茵，E-mail：jyliu_nj@njmu.edu.cn