新型給藥載體在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應用進展

劉向陽，范　青，馬　輝，程荔春，趙辰陽

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 藥學部，遼寧 大連 116027)

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新型給藥載體在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應用進展

劉向陽，范青，馬輝，程荔春，趙辰陽

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 藥學部，遼寧 大連 116027)

腫瘤多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)常出現(xiàn)于腫瘤治療過程中，目前逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的治療主要有化學藥物治療、天然藥物治療和基因治療等。部分化學藥物和天然藥物雖然在體內(nèi)外都有明確的逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR作用，但由于存在給藥途徑受限、給藥劑量較大、體內(nèi)分布廣、靶組織濃度不高、毒副作用明顯等缺點限制了其臨床應用。近年來國內(nèi)外學者將一些新型給藥載體如：脂質(zhì)體、納米粒、微乳以及微球等作為逆轉(zhuǎn)劑的載體，在體內(nèi)外開展逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的研究。本文就新型載體劑型包載逆轉(zhuǎn)劑在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應用研究進展進行綜述。

給藥載體；多藥耐藥；逆轉(zhuǎn)；腫瘤治療

[引用本文]劉向陽，范青，馬輝，等.新型給藥載體在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應用進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(5)：500-505.

腫瘤多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)是指腫瘤細胞在接觸某種化療藥物后，對該藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，也對其他一些未曾接觸的、與之化學結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象。尋找能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的抗腫瘤藥物成為當今腫瘤治療中亟待解決的問題[1]。

腫瘤MDR的耐藥機制十分復雜，主要有以下幾個方面：(1)P-糖蛋白過表達：P-糖蛋白(P- glycoprotein，P-gp)是一種分子量為170 kD的跨膜糖蛋白[2]，早在1976年由Ju Liano等人在耐藥的中國倉鼠卵巢癌細胞中發(fā)現(xiàn)，并由人類MDR基因家族中與耐藥相關(guān)的MDR1基因編碼[3]，發(fā)揮著具有ATP依賴性的“藥泵”功能，使腫瘤細胞產(chǎn)生典型的MDR表型[4]。(2)多藥耐藥相關(guān)蛋白的介導：多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)，它是在非P-gp-MDR細胞膜上表達的一種分子量為190 kD的跨膜糖蛋白，它表現(xiàn)出的作用是和P-gp相同的ATP依賴性的藥泵功能[5-6]。(3)肺耐藥相關(guān)蛋白的介導：肺耐藥相關(guān)蛋白(Lung resistance-related protein，LRP)是一種非糖蛋白[7]，它能阻止一些以細胞核為靶點的藥物進入細胞核，同時促使細胞質(zhì)中的藥物進入囊泡,以胞吐的形式排出胞外[8]。(4)DNA拓撲異構(gòu)酶的介導：DNA拓撲異構(gòu)酶(TOPOⅠ、TOPOⅡ)是一種能催化DNA超螺旋結(jié)構(gòu)局部構(gòu)型改變的基本核酶，抗腫瘤藥物通過該酶與DNA交聯(lián)形成可分割共價復合物，引起DNA斷裂而導致腫瘤細胞的死亡。許多抗腫瘤藥物重要的攻擊靶點即為DNA拓撲異構(gòu)酶，導致該酶減少或活性下降，進而腫瘤細胞不因DNA斷裂而死亡而產(chǎn)生耐藥。有研究者檢測，敏感細胞內(nèi)TOPOⅡ含量比耐藥腫瘤細胞高20倍[9]。(5)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的介導：谷胱甘肽- S-轉(zhuǎn)移酶(GST)是GST超基因家族相關(guān)基因介導的一種與細胞解毒功能相關(guān)的蛋白家族，它能促進藥物的細胞外排而降低藥物的細胞毒性，同時能與抗腫瘤藥物的氧化物結(jié)合，阻止抗腫瘤藥物攻擊腫瘤細胞，從而產(chǎn)生耐藥。(6)蛋白激酶C的介導：蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是甘油二脂依賴的PKC信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的主要信號分子，其活性的增加可增強腫瘤細胞的活性和侵襲力。同時PKC可以磷酸化P-gp，增強P-gp的跨膜轉(zhuǎn)運功能，進而參與腫瘤MDR。(7)抗藥蛋白(sorcin)的介導：基因?qū)嶒炑芯勘砻?，抗藥蛋白基因是重要的多藥耐藥相關(guān)基因。(8)葡萄糖基神經(jīng)酰胺合成酶、粘著斑激酶(FAK)、乳腺癌耐藥蛋白介導的腫瘤MDR。(9)其他：研究發(fā)現(xiàn)細胞因子誘導凋亡抑制因子1(Cytokine induced apoptosis inhibitor 1，CIAPIN1)、細胞色素 P450、微管蛋白(microtubule)與多藥耐藥也具有相關(guān)性[10]。

腫瘤MDR是腫瘤治療過程中必須面對的問題，目前逆轉(zhuǎn)MDR的方法主要有化學藥物治療、天然藥物治療和基因治療等[11]。針對腫瘤MDR發(fā)生的機制，一種有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的藥物應具備以下特點[12]：(1)脂溶性小分子且能夠容易的通過細胞膜與多藥耐藥蛋白相結(jié)合。(2)較好的劑量耐受性，能夠重復給藥以保持細胞內(nèi)的藥物濃度，進而競爭結(jié)合多藥耐藥蛋白。(3)在完全逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的同時，具有較小的毒副作用。目前，部分化學藥物和天然藥物雖然在體內(nèi)外都有明確的逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR作用，但由于存在給藥途徑受限、給藥劑量較大、體內(nèi)分布廣、靶組織濃度不高、毒副作用明顯等缺點限制了其臨床應用。為了解決這些問題，近年來國內(nèi)外學者將一些新型給藥載體如：脂質(zhì)體、納米粒、微乳以及微球等作為逆轉(zhuǎn)劑的載體，在體內(nèi)外開展逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的研究，取得了明顯的進步。本文將按照具體的劑型分類，介紹國內(nèi)外研究進展情況。

1　脂質(zhì)體

早在20世紀60年代，英國學者Bamghman等發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體，其主要結(jié)構(gòu)是由脂質(zhì)雙分子層形成的閉合囊泡[13]，具有良好的靶向性、選擇性和通透性。脂質(zhì)體作為藥物載體具有親水性和親脂性，延緩包載藥物釋放、靶向性及減輕毒副反應等優(yōu)點，是臨床應用較早，發(fā)展最為成熟的一類新型靶向制劑。作為抗腫瘤藥物載體具有以下優(yōu)點：(1)靶向性和淋巴定向性，抗腫瘤藥物的脂質(zhì)體能夠選擇性的殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的增殖，增強抗腫瘤藥物對淋巴細胞的定向性，改變藥物在組織中的分布，提高藥效且降低毒副作用。(2)緩控釋性，藥物被包封在脂質(zhì)體內(nèi)，能夠?qū)崿F(xiàn)緩、控釋放，控制或延長藥物作用時間。(3)較好的組織相容性和細胞親和性。(4)降低藥物本身的毒性。(5)保護藥物結(jié)構(gòu)的完整性，提高藥物的穩(wěn)定性。

1.1脂質(zhì)體包載逆轉(zhuǎn)劑

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)的血管通透性較好，而淋巴系統(tǒng)卻不全，因此脂質(zhì)體能夠在腫瘤組織處聚集。林力等[14]的研究提示，與5-氟尿嘧啶相比較，5-氟尿嘧啶核苷前藥脂質(zhì)體對人鼻咽癌HNE-1細胞具有很好的生長增殖抑制作用。范青等[15]通過川芎嗪脂質(zhì)體對人白血病細胞株K562多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪脂質(zhì)體非細胞毒性劑量濃度下可顯著降低ADM對K562/ADM細胞的IC50，抗藥性逆轉(zhuǎn)為11.2倍，低毒劑量抗藥性逆轉(zhuǎn)為178倍，呈明顯的劑量依賴性。

1.2脂質(zhì)體包載抗腫瘤藥物與逆轉(zhuǎn)劑復合物

利用脂質(zhì)體作為給藥載體，可以將抗腫瘤藥物和小分子的MDR逆轉(zhuǎn)劑的復合物靶向送達腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮作用，大幅度的降低了兩者的毒副作用。Lo YL等[16]將鐵調(diào)素和表柔比星復合物包裹在聚乙二醇化的脂質(zhì)體中，并作用于人類鱗狀細胞癌SCC15和人類胚胎癌NT2D1細胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素能夠通過抑制P-gp和活性氧簇(ROS并激活線粒體凋亡途徑，顯著增加腫瘤細胞對表柔比星脂質(zhì)體的攝取，且明顯增強其對腫瘤細胞的毒性，達到逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的目的。余南榮等[17]包載針對STAT3的siRNA納米脂質(zhì)體STAT3/DOTAP-Lip，用于抑制目的癌基因STAT3表達，改善胃癌耐藥細胞的化療藥物的敏感性。研究表明，STAT3/DOTAP-Lip在體外實驗中可有效抑制STAT3的蛋白與基因表達；顯著提高順鉑(DDP)對胃癌細胞的殺傷作用。在體內(nèi)DDP耐藥胃癌動物模型實驗中，可明顯抑制耐藥腫瘤生長，有效改善耐藥腫瘤對DDP的敏感性，實現(xiàn)腫瘤MDR的逆轉(zhuǎn)。

1. 3免疫脂質(zhì)體

利用免疫脂質(zhì)體與腫瘤細胞的相互作用，采用介導內(nèi)化的抗體作為引導裝置，將大劑量的抗腫瘤藥物送達腫瘤細胞內(nèi)，大幅度的提高抗腫瘤藥物的生物利用度，進而達到逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的目的。Apte A等[18]制備細胞穿透肽修飾的阿霉素脂質(zhì)體，作用于耐藥的人類卵巢癌細胞(SKOV-3)，結(jié)果表明，與非修飾脂質(zhì)體相比，免疫脂質(zhì)體能夠通過增強阿霉素對耐藥細胞的細胞毒性實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。此外，靜脈注射免疫脂質(zhì)體到腫瘤小鼠體內(nèi)時，顯著抑制腫瘤的生長，并且減少對其他藥物的抗藥性。

1.4長循環(huán)脂質(zhì)體

脂質(zhì)體經(jīng)過PEG修飾后，親水性和柔順性得到增加，有效避免單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬，減少脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的相互作用，延長循環(huán)時間，從而有利于實現(xiàn)對肝脾以外的其他組織或器官的靶向作用。同時，利用抗體或配體對PEG的末端進行修飾，不僅保持長循環(huán)，而且實現(xiàn)主動靶向作用。

2　納米粒

納米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒徑在1～1000 nm的固態(tài)膠體微粒。根據(jù)制備材料的不同可分為聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒和長循環(huán)納米粒。以納米粒為給藥載體的抗腫瘤藥物較傳統(tǒng)給藥載體體現(xiàn)出了諸多的優(yōu)點。首先，納米粒毒性較小，而且能夠提高藥物的溶解度和生物利用度。其次，納米粒具有靶向性，不僅可以增加腫瘤部位的藥物濃度和延長藥物在腫瘤細胞內(nèi)的滯留時間，而且能夠減少不良反應的發(fā)生[19]。

2.1固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)

固體脂質(zhì)納米粒系指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中，具有物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好、毒性低且易于大規(guī)模生產(chǎn)等特點。Liu M等[20]制備了羥基喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，在體內(nèi)、外分別作用于人肝癌細胞HepG2，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該羥喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒不僅能夠顯著增加腫瘤細胞內(nèi)藥物的蓄積，而且能夠靶向的增強羥喜樹堿對肝腫瘤細胞的細胞毒性，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

2.2長循環(huán)納米粒(long-circulating nanoparticles)

長循環(huán)納米粒是指在普通納米粒的表面用親水性的高分子材料如聚乙二醇，聚氧乙烯，聚山梨酯80等以物理吸附或化學鍵合的方法進行修飾。這一類聚合物可以將粒子表面隱藏起來，從而“躲過”單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)的吸收和血漿蛋白的調(diào)理，增加在血液中的循環(huán)時間，達到緩釋的效果。Zafar S等[21]制備了米托蒽醌二鹽酸鹽(MTO)的長循環(huán)納米粒，其中通過脫氧膽酸鈉制備二者的復合物，克服MTO包封率低和脂溶性差的缺點，同時包載P-gp抑制劑實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用。體外細胞實驗結(jié)果證明，該MTO納米粒能夠明顯降低腫瘤MDR的發(fā)生，減少巨噬細胞的吞噬而增加MTO在血液中的駐留時間，體現(xiàn)出了長循環(huán)行為。

3　微　球(microspheres)

微球制劑是指藥物與適當?shù)妮d體通過微囊化技術(shù)形成的微球，粒徑范圍為納米級別，屬于膠體范疇，又被稱為納米球。微球制劑不僅可以及時快速釋放藥物，維持靶向部位較高的藥物濃度，在臨床給藥方式也是多元化的，具有藥物療效持久、安全性高等特點。此外微球技術(shù)在緩控釋給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)中的應用也具有極其重要的意義。制備微球的載體材料很多，主要分為天然高分子微球(如淀粉微球、白蛋白微球、明膠微球、殼聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。

Cheng J等[22]將葡萄糖氧化酶(GOX)包封在藻酸鹽-殼聚糖微球(GOX-MS)中，該微球通過葡GOX產(chǎn)生活性氧(ROS)表現(xiàn)出在體外和體內(nèi)抗癌作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，將GOX-MS作用于小鼠乳腺癌耐藥細胞時，在相同的GOX劑量和培養(yǎng)時間下，更小粒徑的GOX-MS會對腫瘤細胞產(chǎn)生更大的細胞毒性。表明納米級的微球制劑對逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR是一種有效的手段。

4　微　乳(microemulsion)

微乳是納米級別的小液滴，是由油相、水相和表面活性劑按照合適的比例，形成的一種透明或者半透明的、低粘度的、各向同性且熱力學穩(wěn)定的膠體分散體系。微乳的口服制劑可以大幅度提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度；微乳的經(jīng)皮制劑不僅能提高載藥量和藥物的穩(wěn)定性，而且降低角質(zhì)層的阻礙，使藥物能更容易被吸收且毒副作用較少；微乳的注射劑具有熱穩(wěn)定性好和粘度低的特點，可以減輕注射時疼痛。此外，將某些藥物包裹于微乳中，給藥后藥物能緩慢釋放，具有緩控釋作用和靶向性作用。

馬輝等[23]將丹參酮制備成水包油型微乳，克服了丹參酮水溶性差，生物利用度低等缺點，促進了腫瘤細胞對丹參酮的攝取，使其具有快速的生物分散度和靶向性等特點。在體外Tan-M聯(lián)合阿霉素作用于K562/ADM，結(jié)果顯示無毒性劑量的Tan-M可顯著降低ADM對K562/ADM細胞的IC50，抗藥性逆轉(zhuǎn)為3.88倍；低毒劑量的Tan-M逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為3.97倍。證明Tan-M體外對人白血病細胞K562/ADM有明顯的細胞毒作用和MDR逆轉(zhuǎn)作用。通過流式細胞儀技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，丹參酮微乳一定程度上可以下調(diào)P-gp的表達，促使腫瘤細胞凋亡，因此可以實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

5　聚合物膠束(polymeric micelles)

聚合物膠束作為一種膠態(tài)分散體，是一類由親水鏈與疏水鏈在水溶液中自發(fā)排列形成的兩親性聚合物，疏水片段形成膠束內(nèi)核，親水片段形成膠束外殼，藥物可包裹在膠束的內(nèi)核中[24-25]。同時，聚合物膠束作為一種新的給藥系統(tǒng)，具有熱力學穩(wěn)定性、被動靶向性和生物相容性等特性，如果對親水性表面進行適當?shù)男揎?，還可以實現(xiàn)主動靶向性等優(yōu)勢。因此，以聚合物膠束作為抗腫瘤藥物載體，不僅可以降低藥物的毒副作用、提高治療效果，而且包載抗腫瘤藥物的聚合物膠束還可逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR[26]。

Yoncheva K等[27]將紫杉醇制備成膠束，明顯的減輕P-gp對藥物的外排作用，增加藥物在胃腸道停留的時間，促進藥物吸收，極大的提高紫杉醇的生物利用度。陳亮岑[28]制備了載多烯紫杉醇的混合膠束(PF-DTX)，增加了膠束對腫瘤細胞的敏感性和主動靶向性，提高了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時降低了其對正常細胞的毒副作用。同時，通過存在于腫瘤新生血管上的CD13受體介導該系統(tǒng)進入腫瘤細胞，進一步逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

6　樹枝狀聚合物(dendrimer)

樹枝狀聚合物是一類具有樹枝狀骨架和球狀外形結(jié)構(gòu)的納米級聚合物。樹枝狀分支的末端連接著許多的活性官能團，藥物既可以被包封于骨架內(nèi)部的空腔，也可以化學偶聯(lián)在樹枝狀聚合物表面的官能團上。表面的官能團還能同時連接多種特異性靶向配基，實現(xiàn)對機體某些器官、組織和細胞的特異性作用，從而將藥物帶到病變部位實現(xiàn)靶向治療。同時，樹枝狀聚合物粒徑很小，這使得以樹枝狀聚合物為基礎(chǔ)制備的納米粒具有較強的高通透高滯留效應效應(enhanced permeability and retention，EPR)，從而對腫瘤組織實現(xiàn)被動靶向給藥，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

Gary G等[29]通過使用從髓鞘堿性蛋白衍生出的13肽，合成含有苯丁酸氮芥的肽偶聯(lián)樹枝狀聚合物，能夠顯著提高苯丁酸氮芥對腫瘤細胞的細胞毒性。同時，顯著的增強了腫瘤細胞對苯丁酸氮芥的敏感性。

7　主動靶向修飾的給藥載體

主動靶向制劑是指用修飾的藥物載體作為“定向?qū)棥?，將藥物定向的運送到靶點部位，提高靶區(qū)的有效藥物濃度。通過修飾特殊的配體，使藥物載體能夠特異性的與靶細胞的受體相結(jié)合，實現(xiàn)藥物治療的主動靶向性。如果連接單克隆抗體，可以使載藥微粒具有免疫功能，避免了藥物被巨噬細胞的吞噬和在肝臟的消除，改變藥物在體內(nèi)原有的自然分布，使藥物富集到特定的靶點部位。也可將藥物修飾成前體藥物，在非活性部位時呈現(xiàn)為未被激活的藥理惰性物，在活性部位時被激活并在特定靶區(qū)發(fā)揮作用。

陳文慧等[30]制備了堿性成纖維細胞生長因子單克隆抗體(monoclonal antibody to basic fibroblast growth factor，bFGF mAb)，靜脈注射后能迅速到達富含bFGF的肝、肺組織，具有主動靶向性，可提高腫瘤對化療藥物的敏感性。

多肽修飾的靶向脂質(zhì)體借助受體與多肽配體的特異性相互結(jié)合作用，使得脂質(zhì)體靶向的到達含有配體特異性受體的組織器官或者細胞中，不僅增加藥物的靶向選擇性，而且降低了毒副作用，進而提高藥物的治療指數(shù)，表現(xiàn)出良好的研究價值和應用前景[31]。趙辰陽等[32]將川芎嗪制備成多肽修飾殼聚糖納米粒，不僅具有良好的穩(wěn)定性，而且具有緩控釋性和主動靶向性。在抗腫瘤方面不僅提高藥物的作用效果，減少了毒副作用，而且具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR作用[33]。

8　無機載藥系統(tǒng)和DNA納米載藥系統(tǒng)

8.1無機載藥系統(tǒng)

近年來，無機載藥系統(tǒng)開始發(fā)展起來，在生物醫(yī)學方面的應用也逐漸增加。其包括碳納米管、介孔二氧化硅、量子點、金屬納米粒及磁納米粒等，是一類非常有潛力的藥物載體[34]。雖然無機載藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域的應用存在一定的局限性，但作為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的藥物載體具有很大的發(fā)展前景。

Jia L等[35]利用負載紫杉醇和粉防己堿的多功能介孔二氧化硅納米粒子(PTX/TET-CTAB@MSN)作用于人乳腺癌耐藥細胞(MCF-7/ADR)，實驗結(jié)果表明，該納米粒能顯著提高藥物在腫瘤細胞內(nèi)的濃度，逆轉(zhuǎn)了腫瘤細胞的MDR。

8.2DNA納米載藥系統(tǒng)

DNA載藥系統(tǒng)具有良好的可編程性和可設(shè)計性，通過將藥物封裝或連接到生物相容性和水溶性良好的DNA納米結(jié)構(gòu)，從而克服藥物穩(wěn)定性差、水溶性差和循環(huán)時間短等缺點。DNA納米載藥系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥性方面亦有報道，有課題組構(gòu)建了DNA正四面體載藥系統(tǒng)，其具有良好的生物相容性，包載阿霉素后能夠顯著逆轉(zhuǎn)人乳腺癌耐藥細胞的抗藥性[36]。

9　小結(jié)與展望

新型給藥系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面的應用，雖然一定程度上克服了原有抗腫瘤藥物的諸多缺點，使藥物易吸收且低毒高效，提高藥物的靶向性，一定程度的增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性等。但在也存在不足，例如脂質(zhì)體的穩(wěn)定性差，納米粒載體具有一定毒性有時不夠穩(wěn)定，臨床應用研究尚不完善等；微乳微球受其界面波動性的影響，其中所含有的表面活性劑等具有毒性和刺激性；多肽主動修飾的給藥載體具有不確定性且靶向性不穩(wěn)定等。同時腫瘤MDR的發(fā)生是腫瘤耐藥機制十分復雜，往往是多種機制同時發(fā)生的結(jié)果，因此期待學者們在未來的研究中，開展對耐藥產(chǎn)生機制和逆轉(zhuǎn)機制的深入研究，并不斷完善給藥載體系統(tǒng)和靶向給藥技術(shù)，從而全方位，多途徑的實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，以推動臨床腫瘤治療技術(shù)的進步和發(fā)展。

[1] Zeinali SF, Majidi S, Nikzamir N, et al. Magnetic nanoparticles as potential candidates for biomedical and biological applications[J]. Artif Cells, 2015,45(1):1-10.

[2] Hongming L, Hua S, Zhufeng W, et al. P-glycoprotein (P-gp)-mediated efflux limits intestinal absorption of the Hsp90 inhibitor SNX-2112 in rats[J].Xenobiotica, 2014, 44(8):763-768.

[3] Karlsson L, Green H, Zackrisson A L, et al. ABCB1 gene polymorphisms are associated with fatal intoxications involving venlafaxine but not citalopram[J].Int J Legal Med,2013, 127(3):579-586.

[4] Ma H, Cheng L, Hao K, et al. Reversal Effect of ST6GAL 1 on Multidrug Resistance in Human Leukemia by Regulating the PI3K/Akt Pathway and the Expression of P-gp and MRP1[J]. PloS ONE, 2014, 9(1):e85113.

[5] Yu Z, Zhang C, Wang H, et al. Multidrug resistance-associated protein 3 confers resistance to chemoradiotherapy for rectal cancer by regulating reactive oxygen species and caspase-3-dependent apoptotic pathway[J]. Cancer Lett, 2014, 353(2):182-193.

[6] Hooijberg JH, Jansen G, Kathmann I, et al. Folates provoke cellular efflux and drug resistance of substrates of the multidrug resistance protein 1 (MRP1)[J]. Cancer Chemoth Pharm, 2014, 73(5):1-7.

[7] 趙涓涓,張弘,湯俊,等.乳腺癌分子亞型中肺耐藥蛋白和多藥耐藥蛋白的表達及其意義[J].中華實驗外科雜志, 2015, 32(6):1391-1393.

[8] Kerr EH, Frederick PJ, Egger ME, et al. Lung Resistance-Related Protein (LRP) Expression in Malignant Ascitic Cells as a Prognostic Marker for Advanced Ovarian Serous Carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(9):3059-3065.

[9] Granzen B, Efferth T, Keller U, et al. Differential expression of the drug resistance markers DNA topoisomerase II alpha and glutathione S-transferase-pi in the histological compartments of Wilms' tumors[J]. Anticancer Res, 2001, 21(1B):771-776.

[10] 張偉,吳瑾.腫瘤多藥耐藥機制的研究進展[J]. 實用腫瘤學雜志, 2015,29(4):364-367.

[11] 吳靜,楊睿,劉樹業(yè).腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生機制及逆轉(zhuǎn)策略[J].國際腫瘤學,2013,40(12):889-892.

[12] 張海燕, 莊俊雪. 非經(jīng)典腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的研究進展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2015(6):747-752.

[13] Kyung-Mi C, Ick Chan K, Hyung Jun A. Self-assembled amphiphilic DNA-cholesterol/DNA-peptide hybrid duplexes with liposome-like structure for doxorubicin delivery[J]. Biomaterials, 2013, 34(16):4183-4190.

[14] 林力,鄧碧. 5-氟尿嘧啶核苷前藥脂質(zhì)體對人鼻咽癌HNE-1細胞株增殖抑制與凋亡作用的影響[J].中國醫(yī)藥指南, 2013(33):21-22.

[15] 范青,范廣俊,趙瑾瑤.川芎嗪脂質(zhì)體對人白血病細胞株K562多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用的研究[J].中國藥師, 2004,7(10):753-755.

[16] Lo YL, Lee HP, Tu WC. The Use of a Liposomal Formulation Incorporating an Antimicrobial Peptide from Tilapia as a New Adjuvant to Epirubicin in Human Squamous Cell Carcinoma and Pluripotent Testicular Embryonic Carcinoma Cells[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(9):22711-22734.

[17] 余南榮,許鵬,徐厚巍.信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3小干擾RNA納米脂質(zhì)體逆轉(zhuǎn)胃癌細胞株順鉑耐藥的研究[J].中華實驗外科雜志,2013, 30(6):1248-1251.

[18] Apte A, Koren E, Koshkaryev A, et al. Doxorubicin in TAT peptide-modified multifunctional immunoliposomes demonstrates increased activity against both drug-sensitive and drug-resistant ovarian cancer models[J]. Cancer Biol Ther, 2014, 15(1):69-80.

[19] You J, Li W, Yu C, et al. Amphiphilically modified chitosan cationic nanoparticles for drug delivery[J]. J Nanopart Res, 2013, 15(12):1981-1988.

[20] Liu M, Chen D, Wang C, et al. Intracellular target delivery of 10-hydroxycamptothecin with solid lipid nanoparticles against multidrug resistance[J]. J Drug Target, 2015, 23(9): 800-805.

[21] Zafar S, Negi LM, Verma AK, et al. Sterically stabilized polymeric nanoparticles with a combinatorial approach for multi drug resistant cancer: In vitro and in vivo investigations[J]. Int J Pharm, 2014, 477(s 1-2):454-468.

[22] Cheng J, Liu Q, Shuhendler AJ, et al. Optimizing the design and in vitro, evaluation of bioreactive glucose oxidase-microspheres for enhanced cytotoxicity against multidrug resistant breast cancer cells[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2015, 130:164-172.

[23] 馬輝,范青.丹參酮ⅡA體內(nèi)外抗腫瘤作用及機制研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報, 2011, 32(6):709-712.

[24] 徐洪燕. TAT介導的載多西他賽混合膠束的研究[D].山東大學,2013.

[25] 任瑾,杜倩,艾鳳偉.藥物新劑型與新技術(shù)在中藥制劑中的應用開發(fā)[J].中成藥, 2015, 37(2):392-396.

[26] 邱麗筠,俞淑文,于克煒.聚合物膠束在提高抗腫瘤療效中的研究進展[J].中國醫(yī)藥指南,2014(23):72-75.

[27] Yoncheva K, Calleja P, Agüeros M, et al. Stabilized micelles as delivery vehicles for paclitaxel[J]. Int J Pharm, 2012, 436(1-2):258-264.

[28] 陳亮岑.多烯紫杉醇 Pluronic P105/F127混合膠束用于治療多藥耐藥腫瘤的研究[D].復旦大學,2013.

[29] Gary G, Sophia B, Luboshits G, et al. Drug resistance to chlorambucil in murine B-cell leukemic cells is overcome by its conjugation to a targeting peptide[J]. Anti-cancer drugs, 2013, 24(2):112-119.

[30] 陳文慧,徐萌,杜超超.堿性成纖維細胞生長因子單克隆抗體通過P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)乳腺癌MCF-7/ADM細胞多藥耐藥性的分子機制[J].腫瘤,2013,33(1):8-14.

[31] 吳學萍,王馳.多肽修飾脂質(zhì)體靶向藥物遞送系統(tǒng)研究進展[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2010,27(8):681-685.

[32] 趙辰陽,李代偉,馬輝.多肽修飾殼聚糖川芎嗪納米粒的制備及質(zhì)量評價[C]. 2014年中國藥學大會暨第十四屆中國藥師周論文集， 2014.

[33] 趙辰陽,范青.多肽修飾靶向給藥系統(tǒng)在癌癥治療中的應用[J].大連醫(yī)科大學學報, 2014, 36(1):88-91.

[34] 張燕.適體共軛的DNA正四面體載藥系統(tǒng)的建立及其逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的初步研究[D].山東大學, 2014.

[35] Jia L, Li Z, Shen J, et al. Multifunctional mesoporous silica nanoparticles mediated co-delivery of paclitaxel and tetrandrine for overcoming multidrug resistance[J]. Int J Pharm, 2015, 489(1-2):318-330.

[36] Kyoung-Ran K, Da-Rae K, Taemin L, et al. Drug delivery by a self-assembled DNA tetrahedron for overcoming drug resistance in breast cancer cells[J].Chem Commun, 2013, 49(20):2010-2012.

本刊被國際重要數(shù)據(jù)庫收錄情況

本刊已被下列國際重要數(shù)據(jù)庫收錄。包括：(1)美國《化學文摘》(CA, Chemical Abstracts)；(2)荷蘭《醫(yī)學文摘》(EM，Excepta Media)；(3)美國《劍橋科學文摘(自然科學版)》(CSA Natural Science)；(4)美國《烏利希期刊指南》(Ulrich PD，Ulrich's Periodicals Directory)；(5)荷蘭《文摘與引文數(shù)據(jù)庫》(Scopus)；(6)英國《農(nóng)業(yè)與生物科學研究文摘》(CAB Abstracts，Centre for Agriculture and Bioscience Abstracts)；(7)英國《公共健康》(Global Health，Centre for Agriculture and Bioscience Abstracts)。

Application progress of novel targeted drug delivery systems in reversing the multiple drug resistance

LIU Xiang-yang, FAN Qing, MA Hui, CHENG Li-chun, ZHAO Chen-yang

(DepartmentofPharmaceutics,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

Reversing the multi-drug resistance is one of the big problems in the process of tumor therapy. The methods of reversing tumor MDR mainly include chemical drugs, natural medicine and gene therapy. However, the clinical application is limited due to limited administration route, large drug dosage, wide distribution, low concentrations of the target tissue, obvious side effects and so on. Lately, the new drug delivery systems including liposome, nanoparticles, microspheres, microemulsion, etc. have been used to reverse multidrug resistance in vitro study. In this paper, we summarized the application of current drug delivery systems in reversing multidrug resistance.

drug delivery system; multiple drug resistance; reverse; tumor therapy

大連市科技計劃項目 (2012E15SF155)

劉向陽(1986-)，男，遼寧大連人，碩士研究生。E-mail: liuxiangyang1986@hotmail.com

范 青，教授。E-mail: fq731@ sina.com

??述

10.11724/jdmu.2016.05.21

R969

A

1671-7295(2016)05-0500-06

2015-11-27；

2016-09-15)