阿德福韋酯致低磷性骨病的臨床觀察

白留江

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·經驗交流·

阿德福韋酯致低磷性骨病的臨床觀察

白留江

隨著阿德福韋酯(ADV)在臨床上長期廣泛的應用，目前小劑量的ADV相關性腎損害的報道日趨增多，但臨床醫(yī)生對阿德福韋酯相關性腎損害的認識不足，本文報道 2011年3月至2016年3月于我科確診為本病的15例患者，并進行文獻分析，探討阿德福韋酯相關性腎損害的臨床特點，以期提高臨床醫(yī)生對阿德福韋酯相關性腎損害的認識，警惕ADV的不良反應，定期監(jiān)測，早期發(fā)現、及時停藥，以免誤診誤治。

資料和方法

收集我院感染科2011年3月至2016年3月收治的采用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎造成相關性腎損害導致低磷性骨病的15例患者的完整病歷資料。根據2010年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》[1]診斷：慢性乙型肝炎6例、乙型肝炎肝硬化9例；阿德福韋酯初治6例、拉米夫定聯合阿德福韋酯治療9例；治療服用藥物時間2～8年不等，其中服用ADV<2年2例、2～3年2例、3～4年3例、4～5年2例、5～6年2例、6～7年1例、7～8年3例。對其臨床表現、實驗室及影像學檢查、治療、預后等回顧性分析及動態(tài)隨訪。

結 果

一、臨床表現

15例患者，男12例，女4例，平均年齡58.2歲。14例服用ADV 10 mg/d，1例服用ADV 20 mg/d，均在服藥2～8年后出現全身多處骨關節(jié)進行性疼痛，以髖及肩關節(jié)、背痛及足跟痛多見；8例被動坐位，影響行走，翻身及坐起困難、其中1例需坐輪椅出行；5例胸廓擠壓痛陽性，4例2～6處肋骨壓痛陽性，2例膝關節(jié)壓痛陽性，3 例“4字試驗”陽性；2例肋骨骨折。

二、實驗室檢查

血糖、肝功能及血、糞常規(guī)均正常，血沉、CRP、免疫球蛋白及補體，ANA、抗ds-DNA、ENA酶譜正常;抗“O”、類風濕因子正常。均有低磷血癥：輕度3例、中度5例、重度7例；低尿酸血癥，1例血肌酐升高，5例低鉀血癥和腎性糖尿，4例有蛋白尿，成骨指標(血堿性磷酸酶、總Ⅰ型膠原氨基酸端延長肽 (Total-PINP))升高。

三、影像學檢查

骨密度測定提示骨量減少或骨質疏松，15例行X線檢查，均提示所示部位諸骨骨密度減低，骨小梁稀疏，2例肋骨骨折，4例行全身骨顯像，均示全身多發(fā)性骨代謝異?；钴S。

四、治療及預后

確診后6例單用阿德福韋酯的患者均停用之改用恩替卡韋；9例拉米夫定聯合阿德福韋酯治療的患者改為替比夫定聯合阿德福韋酯繼續(xù)抗病毒治療；給予補磷、鈣劑及活性維生素D3，5例聯合枸櫞酸鉀顆粒糾正腎小管酸中毒，2至4周疼痛緩解，4～8周血磷、血尿酸正常及腎性糖尿及蛋白尿消失。

討 論

阿德福韋酯是阿德福韋生物效應的前體，是一種無環(huán)核苷酸類似物，其化學名稱為9-[2-[雙(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基-腺嘌呤，口服吸收后迅速轉化為阿德福韋，主要分布于肝臟和腎臟，通過腎小球濾過及腎小管分泌以原型的形式經腎臟排泄，故具有潛在的腎毒性[5-6]。阿德福韋酯相關性腎損害的報道最早見于大劑量(60～120 mg/d)艾滋病治療時，主要表現為近曲小管功能障礙、低磷性骨軟化癥、血肌酐升高及血磷降低等[2]。但國內外多項研究及藥物的Ⅲ期臨床試驗均提示ADV 10 mg/d治療慢性乙型肝炎與對照組相比無明顯的腎毒性，顯示耐受性良好。腎臟由100多萬個腎單位組成，腎單位又包含腎小球和腎小管，腎小球受損可引起蛋白尿、血尿、血肌酐升高等，腎小管受損會導致重吸收功能受損而致葡萄糖、磷等電解質、氨基酸從尿中排泄過多。低磷性骨病是一種腎小管功能障礙性疾病，核苷酸類似物中的阿德福韋酯和替諾福韋酯可引起近端小管轉運功能障礙，使葡萄糖、碳酸氫根、磷酸鹽、尿酸、鉀、鈉和部分氨基酸等從尿中排泄過多。臨床表現為腎性葡萄糖尿、腎性有機酸尿、低磷血癥、低鈣血癥、脫水、尿糖但血糖正常、骨質疏松等[5]。低磷性骨病往往以骨質疏松為突出表現，晚期可發(fā)生尿毒癥。

阿德福韋酯引發(fā)的腎毒性多與劑量與時間呈相關性[4]。有報道稱阿德福韋酯每天30 mg使用3 d，22%～25%出現近端腎小管損害。盡管大量臨床研究認為每天使用10 mg阿德福韋酯的安全性良好，但近期越來越多的報道提示每天10 mg的劑量，服用2～4年左右同樣可發(fā)生腎小管損傷[3]。

典型的低磷性骨病較易診斷，但由于對本病認識不足，常造成誤診。如服用阿德福韋酯的患者出現不明原因的骨痛、肌無力，尤其是阿德福韋酯療程在兩年以上的患者，應考慮該病可能[5]。早期診斷是非常重要的，最早表現為血磷下降，尿pH上升，服用阿德福韋酯的患者不但要做腎功能檢查，還要做尿常規(guī)檢查，如尿常規(guī)中出現尿蛋白、尿糖，而血糖正常和血磷等電解質下降，首先應考慮腎小管已受損害，血磷和尿常規(guī)是低磷性骨病簡單而有價值的檢查項目。一旦確診，可以換用其他抗病毒藥物，許多文獻證實替比夫定能夠改善腎功能，因此也可以改用替比夫定聯合阿德福韋酯或替諾福韋酯。當懷疑本病時，應早治療，腎小管功能損害仍是可逆的。

阿德福韋酯抗病毒療效較好，病毒耐藥率不高、價格低廉，因此初治乙型肝炎患者使用廣泛，且我國基層醫(yī)院抗乙型肝炎病毒治療又較普遍選用拉米夫定用藥，一旦拉米夫定耐藥后必須聯合阿德福韋酯治療。替諾福韋酯是最新上市的核苷酸類似物，抗病毒作用強，耐藥率低，被作為指南首選藥物。目前大家都對阿德福韋酯引起的腎功能損害損害較重視，而表現為低磷性骨病的腎小管損害了解較少，但作者多年臨床實踐中發(fā)現，低磷性軟骨病發(fā)生率與單純性的血肌酐上升發(fā)生率不相上下。低磷性骨病的預防，首次選用抗病毒藥時，盡量選用高效低耐藥的核苷酸類藥物治療，如恩替卡韋；老年人和以前有腎功能損害者，盡量不使用阿德福韋酯；一旦使用了阿德福韋酯，應該定期檢查腎功能和尿常規(guī)。因此在用藥的過程中不但要檢查腎功能，還必須檢查尿常規(guī)、電解質和血清中無機磷。只要定期檢查腎功能、血清中無機磷、電解質和尿常規(guī)，可以放心使用阿德福韋酯和替諾福韋酯。

我們通過15例病例分析有以下體會：1. 小劑量阿德福韋酯可致腎損害(尤其服用超過兩年者)，主要表現為近端腎小管功能障礙，低磷血癥、低磷性骨軟化癥，低尿酸血癥，部分伴有血肌酐升高。2. 血尿酸降低可能較血肌酐升高敏感，且不受補磷的影響，是一個較好的診療觀察指標。 3. 阿德福韋酯腎損害具有可逆性，停用ADV及給予相應治療后腎功能可恢復。4. 用藥病史及成骨指標活性升高，低血磷及低血尿酸有助于與骨質疏松癥相鑒別，避免誤診誤治。由于肝病科醫(yī)生對低磷性骨病不了解或了解甚少，因此疏忽尿常規(guī)檢查，出現誤診，延誤病情，以致發(fā)展至行走困難、跛行，影響工作和生活。阿德福韋酯不建議用于乙型肝炎肝硬化患者初治，使用阿德福韋酯治療的患者常規(guī)檢查腎功能、電解質和尿常規(guī)及血磷，出現低磷性骨病臨床表現者及時換用恩替卡韋或聯用替比夫定治療。

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011，16: 2-16.

[2] 吳曉莉，高樂紅，宋海慶，等. 阿德福韋酯相關低血磷骨病2例. 藥物不良反應雜志，2014, 15: 46-42.

[3] 翟淑越，謝彥軍，王冰潔，等. 71例阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的文獻分析. 中國藥物警戒，2015, 5: 290-295.

[4] 張楠，邵明瑋，黃愛，等. 阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥六例分析. 中華內分泌代謝雜志，2013, 29: 414-416.

[5] 王曉今，傅青春，臧祖勝，等. 表現為范可尼綜合癥的阿德福韋酯相關性慢性腎病15例分析. 肝臟，2014,19: 475-478.

[6] 曾彩虹，黃倩，范蕓，等. 阿德福韋酯相關腎臟損害. 腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22：26-31, 56.

(本文編輯：茹素娟)

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2016-03-31)