SD大鼠不同小腸段對(duì)血糖控制作用的基礎(chǔ)研究

艾小明，楊念印，李勝春，郭紹紅，葉宜芬

(南京明基醫(yī)院普外科南京醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210019)

SD大鼠不同小腸段對(duì)血糖控制作用的基礎(chǔ)研究

艾小明，楊念印，李勝春，郭紹紅，葉宜芬

(南京明基醫(yī)院普外科南京醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210019)

目的 探討正常SD大鼠不同小腸段對(duì)血糖控制改變的影響和可能機(jī)制。方法將20只SD大鼠按數(shù)字表隨機(jī)分為A、B、C三組，其中A組6只，B組和C組各7只。測(cè)各大鼠體質(zhì)量及尾部靜脈血空腹血糖。手術(shù)探查小腸全長(zhǎng)度，并將其分為三等分，用7b絲線結(jié)扎每段腸管的兩端，保留正常的腸系膜血液循環(huán)。A組向近側(cè)段小腸腔內(nèi)注射葡萄糖，B組向中間段小腸腔內(nèi)注射葡萄糖，C組向遠(yuǎn)側(cè)段小腸腔內(nèi)注射葡萄糖（注射量均為1 mg/kg，生理鹽水稀釋至1 ml)。分別測(cè)定注射葡萄糖后2 min、15 min、45 min、75 min、120 min尾部靜脈血血糖。結(jié)果手術(shù)過程中有3只大鼠死亡，A組1只死于失血量過多，B組1只死于麻醉藥物中毒(麻醉藥物注入血管)，C組1只大鼠死于空氣栓塞，手術(shù)存活率為85%。三組SD大鼠空腹血糖相互比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(7.85±1.26)mmol/L vs (7.76±2.19)mmol/L vs(7.83±1.82)mmol/L,P＞0.05]。術(shù)后2 min B組與A組血糖比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9.90±1.51)mmol/L vs(10.56±1.47)mmol/L,P＞0.05]；而C組[(7.78±1.56)mmol/L]明顯低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后15 min、45 min、75 min、120 min血糖比較，B組均低于A組，C組均低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論通過向不同段SD大鼠小腸注射葡萄糖的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近段小腸控制血糖效果最差，中間段小腸次之，遠(yuǎn)段小腸效果最好。從本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果中可以看出，越是靠近末端的小腸，越是有控制血糖水平的能力。不同腸段對(duì)血糖控制的作用機(jī)制可能與胃腸道激素分泌有關(guān)，尚有待進(jìn)一步的研究。

SD大鼠；小腸；血糖；控制

目前關(guān)于胃腸道重建手術(shù)治療2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的研究已經(jīng)成為國(guó)際上研究的熱點(diǎn)，胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)(GBP)對(duì)肥胖型T2DM的治療作用在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)得到了廣泛證實(shí)[1-2]。盡管目前關(guān)于手術(shù)治療T2DM的機(jī)制尚未完全明確，但近端小腸(十二指腸與近端空腸)和遠(yuǎn)端小腸(特別是末端回腸)的作用已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，由此產(chǎn)生了前腸學(xué)說和后腸學(xué)說這兩種學(xué)說，并且都認(rèn)為小腸在T2DM的發(fā)病過程中扮演極其重要的角色[3]。既然研究一致認(rèn)為GBP治療T2DM的機(jī)制-可能與手術(shù)改變了胃腸生理通道、進(jìn)而影響到食物生理流向有關(guān)，那么理論上，在這一過程中整個(gè)小腸的任何部位的腸段都有可能是參與血糖調(diào)控的關(guān)鍵部位。本研究選用正常SD大鼠作為研究對(duì)象，旨在探討大鼠不同小腸段在注入葡萄糖后血糖的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而推測(cè)其調(diào)節(jié)血糖的機(jī)理，并為進(jìn)一步進(jìn)行糖尿病大鼠模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究奠定下基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和主要材料 SPF級(jí)6周齡的SD大鼠20只(北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司)，雌雄各半，體重130～160 g。OneTouch?SelectSimple?血糖儀(美國(guó)強(qiáng)生公司)。AEL-200型電子分析天平(日本LIBROR公司)。丙泊酚(意大利阿斯利康制藥有限公司)，氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，50%葡萄糖、生理鹽水(中國(guó)大冢制藥有限公司)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基礎(chǔ)飼料(北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司)?；A(chǔ)飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，飲用直飲水。手術(shù)器械由南京明基醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室提供。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 分組 將20只SD大鼠分為三組，其中A組6只，B組及C組各7只，雌雄隨意分配。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 手術(shù)前禁食12 h、不限飲水。分別測(cè)各組大鼠體質(zhì)量及尾部靜脈血空腹血糖。

1.2.3 分段結(jié)扎腸管 以丙泊酚(100 mg/kg)+氯胺酮(50 mg/kg)腹腔內(nèi)注射麻醉。麻醉成功后大鼠取仰臥位，常規(guī)0.5%碘伏消毒后取上腹部正中切口，長(zhǎng)約4 cm。進(jìn)腹后探查全小腸長(zhǎng)度，并將其均分為三等分，并用7b絲線靠近腸壁結(jié)扎每段腸管的兩端，保證腸腔內(nèi)注射的液體不會(huì)流出注射段腸腔，保留正常的腸系膜血液循環(huán)。

1.2.4 腸腔注射葡萄糖 向小腸腔內(nèi)注射葡萄糖液體：注射量：1 mg/kg(用50%的葡萄糖配置，生理鹽水稀釋至1 ml)。A組向近側(cè)段小腸腔內(nèi)注射，B組向中間段小腸腔內(nèi)注射，C組向遠(yuǎn)側(cè)段小腸腔內(nèi)注射。

1.2.5 測(cè)定血糖 分別測(cè)定各組大鼠注射葡萄糖后2 min、15 min、45 min、75 min、120 min尾部靜脈血血糖。最后將全部大鼠按脊椎脫臼法處死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，三組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)成功率及大鼠存活情況 手術(shù)過程中有3只大鼠死亡，A組1只死于失血量過多，B組1只死于麻醉藥物中毒(麻醉藥物注入血管)，C組1只大鼠死于空氣栓塞，手術(shù)存活率為85%。

2.2 三組大鼠血糖值變化 三組SD大鼠手術(shù)前后血糖水平變化見表1和圖1。三組SD大鼠空腹血糖相互比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后2 min B組與A組血糖比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而C組明顯低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后15 min、45 min、75 min、120 min血糖比較，B組均低于A組，C組均低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 SD大鼠手術(shù)前后血糖水平變化(±s，mmol/L)

表1 SD大鼠手術(shù)前后血糖水平變化(±s，mmol/L)

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05。

組別 鼠數(shù)（只） 空腹手術(shù)后(min) A組B組C組5 6 6 7.85±1.26 7.76±2.19 7.83±1.82 2 10.56±1.47 9.90±1.51 7.87±1.58ab15 16.65±2.46 12.46±2.48a8.88±2.04ab45 17.42±0.84 13.43±2.67a9.93±1.16ab75 18.53±3.07 15.43±2.34a9.97±2.31ab120 21.28±4.12 17.98±6.20a10.38±4.13ab

圖1 SD大鼠手術(shù)前后血糖水平變化

3 討 論

T2DM的發(fā)病機(jī)制是由于體內(nèi)胰島素激素相對(duì)不足，或周圍組織對(duì)胰島素敏感性下降而引起的血糖升高。傳統(tǒng)的糖尿病治療方法，主要包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥物、胰島素治療等，但傳統(tǒng)手段并不能保證使患者血糖恢復(fù)正常，也不能避免糖尿病所致的各種嚴(yán)重并發(fā)癥及病情的進(jìn)一步加重，長(zhǎng)期會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、降低生活質(zhì)量。GBP從20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用于合并肥胖癥的T2DM患者，開辟了T2DM治療的一個(gè)新的領(lǐng)域，已成為胃腸外科研究的熱點(diǎn)。Müller-stich等[4]研究發(fā)現(xiàn)，GBP不僅使T2DM患者的血糖水平降低，而且使肥胖癥和糖耐量受損患者得以改善、避免其進(jìn)展為T2DM，同時(shí)還使T2DM患者的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率降低。在美國(guó)2009年糖尿病防治指南中，已經(jīng)明確將GBP手術(shù)列入治療2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)[5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)也在2011年對(duì)手術(shù)治療糖尿病達(dá)成專家共識(shí)[1]。由此可見，共識(shí)與聲明已經(jīng)明確了“糖尿病外科治療”的重要意義。

T2DM外科手術(shù)治療的機(jī)制目前尚不完全明確，可能與手術(shù)通過消化道重建對(duì)胃腸道激素分泌的影響，以及由此產(chǎn)生的胰島素分泌或敏感性的改變相關(guān)[6]?？茖W(xué)家們已開始將術(shù)后降低血糖的機(jī)制轉(zhuǎn)向了胃腸道激素的作用[7]。GBP術(shù)后，食物的消化部位從原來的十二指腸、近端空腸直接轉(zhuǎn)移到了遠(yuǎn)端空腸和回腸，使腸道激素的分泌發(fā)生了改變。關(guān)于GBP治療T2DM的機(jī)制，形成了多種假設(shè)和學(xué)說，但絕大多數(shù)都是在消化道改道和重建的基礎(chǔ)上提出來的。大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為，在胃腸道的黏膜上廣泛分布有大量的內(nèi)分泌細(xì)胞、并分泌各種胃腸道激素，GBP術(shù)后胃腸道激素的改變，被認(rèn)為是GBP治療T2DM的最主要機(jī)制[8]。GBP術(shù)后，食物自小胃囊直接排入遠(yuǎn)端小腸，未經(jīng)過充分消化的食糜過早的到達(dá)末段回腸。腸道在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)特別是各種碳水化合物的刺激下，通過釋放多種內(nèi)分泌激素和遞質(zhì)來促使胰島素的分泌和釋放，且腸道攝取葡萄糖所產(chǎn)生的B細(xì)胞分泌胰島素的反應(yīng)、會(huì)比靜脈注射葡萄糖能產(chǎn)生更高的效果，這種胃腸道激素與胰島素分泌之間的關(guān)系、也就是胃腸道與胰腺內(nèi)分泌之間的關(guān)系，被稱之為“腸-胰島軸(Enteroinsular axis)”。Rubino等[9]設(shè)想，人的腸道中可能存在分泌腸促胰島素(Incretin)和抗-腸促胰島素(Anti-incretin)的部位，且這二部位同時(shí)存在。Anti-incretin的分泌部位主要分布在十二指腸與近段空腸，它的分泌能對(duì)抗胰島素活性、產(chǎn)生胰島素抵抗，而并不是直接抑制胰島素的分泌和合成[10]。GBP術(shù)后食物繞過了十二指腸和近段空腸，避免了對(duì)Anti-incretin分泌部位的刺激。這一機(jī)制通過減少十二指腸與近段空腸分泌Anti-incretin(如抑胃肽)，減少對(duì)胰島素合成和分泌的抑制，增強(qiáng)胰島素的敏感性，就形成了前腸學(xué)說(Foregut hypothesis)。再者，也可能由于未充分消化的食物過早地到達(dá)末段回腸，這一機(jī)制通過刺激、誘導(dǎo)末段回腸分泌和合成Incretin(如胰高血糖素樣肽-l)，促進(jìn)胰島素的合成和分泌，增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，達(dá)到使血糖下降、甚至恢復(fù)正常的作用，就形成了后腸學(xué)說(Hindgut hypothesis)。研究證明，外科手術(shù)(如GBP)是可以治愈糖尿病的，所以有學(xué)者認(rèn)為，2型糖尿病可能就是一種小腸外科的疾病[3，11]。

從本研究中可以看出，總體上B組對(duì)血糖控制效果優(yōu)于A組，而C組對(duì)血糖控制效果不僅優(yōu)于A組，而且優(yōu)于B組。本實(shí)驗(yàn)研究說明，從血糖上升速度和程度方面來看，近段小腸控制效果最差，中間段小腸次之，遠(yuǎn)段小腸效果最好。中段小腸與遠(yuǎn)段小腸在注射葡萄糖120 min時(shí)，血糖最高值也沒能到達(dá)近端小腸的數(shù)值。末段小腸注射葡萄糖后，血糖上升緩慢，且不超過11 mmol/L。從本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果中可以看出，越是靠近末端的小腸，越是有控制血糖水平的能力。雖然腸道吸收功能的差異有可能是這種現(xiàn)象的原因，但是吸收功能的差異，不能很好解釋為什么實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)120 min時(shí)，血糖水平仍有差異。所以我們推測(cè)這些差異更可能與胃腸道激素分泌的影響密切相關(guān)。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以作為轉(zhuǎn)流手術(shù)能夠有效治療Ⅱ型糖尿病的理論基礎(chǔ)之一。也就是行GBP術(shù)后，食物不經(jīng)過近段、中段小腸，食物僅僅通過末段小腸，其結(jié)果就能控制血糖上升的速度與高限。

與糖尿病有關(guān)的胃腸道激素，目前研究較多、較深入的主要有腸抑胃肽(Gastric inhibitory peptide，GIP，又稱葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽)、胰高血糖素樣肽-l(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)等。GIP由十二指腸和近端空腸腸壁上之K細(xì)胞受食物中的脂肪、碳水化合物刺激后所分泌[12]，是43個(gè)氨基酸所組成的直鏈肽，屬于胰泌素和胰高血糖素家族。一般生理狀態(tài)下，當(dāng)血液中的血糖≥6.0 mmol/L時(shí)，GIP能刺激胰島素的合成和分泌，能抑制胃的蠕動(dòng)和排空；而在T2DM的病理狀態(tài)下，由于體內(nèi)存在異常活化的腸-胰島軸，能使GIP水平增高，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生過多的胰島素，繼而就產(chǎn)生了胰島素抵抗。而GBP術(shù)后食物繞過了近端小腸，減少了對(duì)十二指腸和近端空腸腸壁上的K細(xì)胞刺激，GIP的釋放也相應(yīng)大大減少，解除了胰島素的抵抗，從而T2DM得以獲得治愈。Flatt[6]通過研究顯示，GBP術(shù)后近端小腸釋放的GIP減少。

研究顯示，GLP-1可能是腸-胰島軸中控制T2DM最重要的作用靶點(diǎn)和最核心的介導(dǎo)因子[13]。GLP-1是由胰高血糖素原基因表達(dá)，由回腸末端及結(jié)腸腸壁上的L細(xì)胞分泌的多肽鏈序列，是人體內(nèi)的一種腸源性激素。進(jìn)食后，食物進(jìn)入腸腔后能直接刺激GLP-1的釋放[14]。GLP-1的分泌也可能受到胃腸道內(nèi)分泌和神經(jīng)機(jī)制等的調(diào)控。GLP-1的主要作用表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①通過腺苷酸環(huán)化酶作用于胰島B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加葡萄糖濃度依賴性的胰島素的合成和分泌，減少餐后血糖的波動(dòng)。研究顯示，體內(nèi)持續(xù)性低劑量注射GLP-1，可以促使胰島B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)恢復(fù)到正常水平[15]；②通過誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞增殖與分化，抑制胰島B細(xì)胞的凋亡，增加胰島B細(xì)胞數(shù)量；③既可以葡萄糖濃度依賴性地作用于胰島B細(xì)胞、促進(jìn)胰島素的分泌，還可以作用于胰島A細(xì)胞、強(qiáng)烈抑制胰高血糖素的分泌[16]；④具有保護(hù)胰島B細(xì)胞的作用，改善胰島B細(xì)胞功能，從而減輕胰島素抵抗；⑤餐后引起GLP-1的分泌，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降，起到了終止攝食信號(hào)的作用。GLP-1通過降低食欲，有助于減輕體重[17]；⑥能延遲胃排空，進(jìn)而減緩食物消化，降低餐后血糖。目前已有實(shí)驗(yàn)證明在GBP術(shù)后胰島素的分泌增加和GLP-1水平升高相關(guān)[18]。有大量研究顯示，GBP術(shù)后的餐后GLP-1分泌水平明顯上升[19]。

構(gòu)成“腸-胰島軸”的成員，除了胰島素、GIP、GLP-1外，還包括胃饑餓素(Ghrelin)、人多肽YY (Peptide YY，PYY)、縮膽囊素(Cholecystokinin，CCK)、瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin/ADPN)以及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like growth factor 1，IGF-1)等。此外，多種炎癥介質(zhì)，包括腫瘤壞死因-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等，亦可能參與了血糖調(diào)控、胰島素抵抗[20]，在糖尿病的發(fā)病過程中起到了重要作用。近年來已有學(xué)者提出糖尿病可能屬于炎癥性疾病。研究表明GBP術(shù)后患者IL-6、CRP、TNF-α水平均有不同程度的降低，脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，胰島素抵抗得以改善[21]。總之，其調(diào)控過程是極其錯(cuò)綜復(fù)雜的。

本實(shí)驗(yàn)的缺陷是：(1)選擇的大鼠不是糖尿病大鼠；(2)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(3)沒有對(duì)大鼠血液中胃腸道激素的變化及胰島素的變化進(jìn)行測(cè)定。所以目前還不能直接將本實(shí)驗(yàn)結(jié)果推斷成人體的實(shí)際情況。這些都是我們今后需要進(jìn)一步研究的內(nèi)容，以期為外科手術(shù)治療T2DM提供更多的基礎(chǔ)理論支持。

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Effect of different segments of small intestine on blood glucose control in Sprague-Dawley rats.

AI Xiao-ming, YANG Nian-yin,LI Sheng-chun,GUO Shao-hong,YE Yi-fen.Department of General Surgery,BenQ Medical Center,the Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210019,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect and possible mechanisms of different segments of small intestine on blood glucose control in Sprague-Dawley(SD)rats.MethodsTwenty SD rats were randomly divided into three groups based on a random number table:group A(n=6),group B(n=7),and group C(n=7).The body weight and the values of fasting plasma glucose(FPG)were measured.All the rats underwent an operation,and the whole length of small intestine was separated into three segments averagely(proximal,middle,and distal segment),with each segment ligated at the ends by 7b silk suture.In group A,B,C,50%glucose(at the dose of 1 mg/kg,adding normal saline to 1 ml)was injected into enteric cavity of proximal segment,middle segment,distal segment,respectively.The values of blood glucose were tested at 2 min,15 min,45 min,75 min and 120 min after operation.ResultsThree rats died during the operation, with one in group A died of excessive blood loss,one in group B of toxicity of local anesthetics,and one in group C of air embolism.The survival rate of the operation for the rats was 85%.There were no significant differences in the values of FPG among the three groups[(7.85±1.26)mmol/L vs(7.76±2.19)mmol/L vs(7.83±1.82)mmol/L,P＞0.05].At 2 min after operation,the values of blood glucose showed no significant differences between group A and B[(9.90±1.51)mmol/L vs (10.56±1.47)mmol/L,P＞0.05],but the values of group C[(7.78±1.56)mmol/L]were significantly lower than those of group A and group B(P＜0.05).Furthermore,at 15 min,45 min,75 min,120 min after operation,values of blood glucose of group B were significantly lower than those of group A,and the values of group C were significantly lower than those of group A and group B(P＜0.05).ConclusionEffect of proximal segment of small intestine on blood glucose control was the worst after injection of glucose,followed by middle segment,and the effect of distal segment was the best, which indicates that the more close to distal small intestine,the better effect could be achieved on blood glucose control. The possible mechanisms of different segments of small intestine on blood glucose control in SD rats may be associated with gastrointestinal hormone secretion.

Sprague-Dawley(SD)rat;Small intestine;Blood glucose;Control

R-332

A

1003—6350（2016）04—0520—04

2015-10-09)