重組人白介素11聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的療效觀察

羅鵬輝，毛艷，李黎，莫敦昌，吳美華，湛永滋，覃美玉，黃昌杰

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 南寧 530031)

重組人白介素11聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的療效觀察

羅鵬輝，毛艷，李黎，莫敦昌，吳美華，湛永滋，覃美玉，黃昌杰

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 南寧 530031)

目的 探討重組人白介素11(rhIL-11)聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液在鼻咽癌放射性口腔黏膜炎防治中的應(yīng)用效果。方法將2011年8月至2015年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科確診的150例鼻咽癌(中國(guó)2008分期Ⅲ～Ⅳa期)患者采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組75例。所有患者采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合奈達(dá)鉑同步化療。觀察組應(yīng)用rhIL-11與傳統(tǒng)含漱液(碳酸氫鈉、利多卡因、地塞米松混合液)交替含漱，對(duì)照組僅用傳統(tǒng)含漱液?jiǎn)渭兒?，含漱從放療開(kāi)始至放療結(jié)束。放療過(guò)程中每天記錄兩組患者放射性口腔黏膜炎的分級(jí)。結(jié)果Ⅰ～Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率觀察組分別為6.8%、50.0%、37.8%、5.4%，對(duì)照組分別為1.4%、32.4%、54.9%、11.3%，觀察組嚴(yán)重(Ⅲ、Ⅳ級(jí))放射性口腔黏膜炎發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Ⅰ～Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間觀察組分別在放療（13.2±8.1)d、(22.2±7.1)d、(28.2±4.7)d、(34.6±2.1)d，對(duì)照組分別在放療(10.2±8.3)d、(16.5±7.6)d、(20.9±4.3)d、(28.7±2.6)d，隨著放療時(shí)間延長(zhǎng)，放射性口腔黏膜炎逐漸加重，觀察組各級(jí)放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)的時(shí)間均比對(duì)照組晚，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Ⅰ～Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間觀察組分別為(23.2±8.3)d、(15.2±5.1)d、(10.7±4.8)d、(5.2±2.3)d，對(duì)照組分別為(18.2±8.6)d、(21.5±6.0)d、(15.9±6.3)d、(7.2±2.6)d，嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎(Ⅲ、Ⅳ級(jí))持續(xù)時(shí)間觀察組均比對(duì)照組短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論rhIL-11聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液能明顯降低鼻咽癌嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率，推遲放射性口腔黏膜炎的發(fā)生時(shí)間，縮短嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間，在鼻咽癌放射性口腔黏膜炎防治中起到明顯的作用。

重組人白介素11；含漱液；鼻咽癌；放射性口腔黏膜炎

無(wú)論是放射治療發(fā)展初期的二維放療，還是精確治療時(shí)代的調(diào)強(qiáng)放療，放射性口腔黏膜炎(radiation-induced oral mucositis，RTOM)是鼻咽癌同步放化療過(guò)程中100%會(huì)出現(xiàn)的副反應(yīng)，不可避免，甚至嚴(yán)重時(shí)需中斷放療，影響患者的生活質(zhì)量、腫瘤的治療效果和疾病的預(yù)后[1-3]。然而，目前放射性口腔黏膜炎無(wú)理想的防治方法，因此探索針對(duì)放射性口腔黏膜炎的防治方法具有重要臨床意義。放射性口腔黏膜炎發(fā)病過(guò)程涉及放射線直接作用、氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)錄因子激活、病原微生物繁殖、促炎癥因子釋放等多種因素。因此精確放療、黏膜保護(hù)劑應(yīng)用、止痛、營(yíng)養(yǎng)、抗炎等在放射性口腔黏膜炎防治中均有一定作用，但無(wú)法有效避免嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生及短時(shí)間將其治愈[4]。重組人白介素11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)是一種多效性細(xì)胞因子，具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制自身免疫、保護(hù)黏膜上皮、增強(qiáng)白細(xì)胞抗感染能力等多方面作用。已有少量小樣本的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)rhIL-11具有防治放射性口腔黏膜炎的作用[5]，但缺少更多大樣本、可靠的臨床研究數(shù)據(jù)，因此我們通過(guò)較大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究探討rhIL-11在鼻咽癌放射性口腔黏膜炎防治中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年8月至2015年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科住院的150例中國(guó)2008分期Ⅲ、Ⅳa期的鼻咽癌患者采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組75例，因治療過(guò)程中觀察組出現(xiàn)1例Ⅳ度骨髓抑制，對(duì)照組出現(xiàn)2例Ⅳ度骨髓抑制、1例重癥肺炎、1例吞咽困難導(dǎo)致放化療暫停，被剔除研究，進(jìn)入結(jié)果分析共145例，觀察組74例，對(duì)照組71例。所有入組患者年齡20～60歲，無(wú)需要治療的合并癥，PS評(píng)分0～1分，經(jīng)鼻咽部活檢或頸部淋巴結(jié)切除活檢明確病理診斷，經(jīng)鼻咽部及頸部MRI、胸片、腹部B超、骨ECT檢查確定分期，按鼻咽癌中國(guó)2008分期進(jìn)行TNM分期。兩組患者的年齡、性別、病理、分期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 治療方案

1.2.1 同步放化療 兩組鼻咽癌患者均采用同步放化療(直線加速器6MV光子線調(diào)強(qiáng)放療、奈達(dá)鉑40 mg/m2·周同步化療)。鼻咽部放療劑量70～74 Gy；頸部放療劑量60～70 Gy，每次213 cGy，每周5次。

1.2.2 防治放射性口腔黏膜炎的含漱液 觀察組含漱液：0.9%生理鹽水100 mL中加1.5 mg rhIL-11(巨和粒，山東齊魯制藥有限公司，每瓶1.5 mg)，保存于冰箱2℃～8℃冷藏；對(duì)照組含漱液：碳酸氫鈉250 mL中加地塞米松1.5 mg、利多卡因10 mL，常溫保存。用法：混勻后含漱，每次25mL，4次/d(三餐前、睡前)，每次含30min，從放療開(kāi)始到放療結(jié)束，含服半小時(shí)后進(jìn)食或飲水。

1.3 RTOM評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)腫瘤放射治療學(xué)組(RTOG)的急性放射性口腔黏膜損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估放射性口腔黏膜炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較 放療過(guò)程中觀察組與對(duì)照組均出現(xiàn)不同程度的放射性口腔黏膜炎，Ⅰ、Ⅱ級(jí)黏膜炎發(fā)生率觀察組比對(duì)照組高，Ⅲ、Ⅳ級(jí)黏膜炎發(fā)生率觀察組比觀察組低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.014，P＜0.05)，見(jiàn)表2和圖1。

表2 兩組患者的放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較[例(%)]

圖1 兩組Ⅰ～Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較

2.2 放射性黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間比較 兩組患者隨著放療時(shí)間延長(zhǎng)，放射性口腔黏膜炎逐漸加重，觀察組各級(jí)放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)的時(shí)間均比對(duì)照組晚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)圖2、表3。

圖2 兩組放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間比較

表3 兩組放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間比較(±s，d)

表3 兩組放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間比較(±s，d)

組別 Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)觀察組(n=74)對(duì)照組(n=71) t值P值13.2±8.1 10.2±8.3 4.152 0.002 22.2±7.1 16.5±7.6 3.735 0.000 28.2±4.7 20.9±4.3 4.936 0.013 34.6±2.1 28.7±2.6 5.182 0.000

2.3 放射性黏膜炎持續(xù)時(shí)間比較 觀察組Ⅰ級(jí)放射性黏膜炎持續(xù)時(shí)間比對(duì)照組長(zhǎng)，Ⅱ～Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間比對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4、圖3。

表4 兩組放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間比較(±s，d)

表4 兩組放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間比較(±s，d)

組別 Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)觀察組(n=74）對(duì)照組(n=71) t值P值23.2±8.3 18.2±8.6 3.393 0.001 15.2±5.1 21.5±6.0 8.567 0.000 10.7±4.8 15.9±6.3 6.389 0.000 5.2±2.3 7.2±2.6 3.896 0.000

圖3 兩組放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間比較

3 討論

鼻咽癌是我國(guó)華南地區(qū)常見(jiàn)惡性腫瘤，全球鼻咽癌高發(fā)區(qū)也位于我國(guó)華南地區(qū)，因此開(kāi)展關(guān)于鼻咽癌研究具有重要的意義。鼻咽部結(jié)構(gòu)復(fù)雜、毗鄰器官多、手術(shù)困難，隨著精確放療廣泛應(yīng)用于臨床以來(lái)，放射治療讓病變局限于頭頸部的鼻咽癌患者得到根治，成為鼻咽癌的主要治療方式。

放射治療是采用X線等放射線治療腫瘤，放射線殺滅腫瘤的同時(shí)，也對(duì)鼻咽周?chē)＝M織產(chǎn)生副反應(yīng)，放射性口腔黏膜炎是鼻咽癌根治性放療中最常見(jiàn)的急性副反應(yīng)[6]，輕微的口腔黏膜炎讓患者產(chǎn)生不適，嚴(yán)重的可導(dǎo)致患者無(wú)法進(jìn)食、口腔黏膜病原菌感染、吞咽困難等，甚至?xí)和７暖?，影響治療效果和患者的預(yù)后。針對(duì)鼻咽癌的放療方式有多種，放射性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度也存在差異。常規(guī)放療中34%左右的患者會(huì)出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上放射性口腔黏膜炎，分割照射時(shí)發(fā)生率高達(dá)56%以上，同步放化療高達(dá)90%[7-8]。即使調(diào)強(qiáng)放療廣泛應(yīng)用于臨床以來(lái)，使放射性口腔黏膜炎減輕，但是也無(wú)法避免，因此尋找有效預(yù)治放射性口腔黏膜炎的方法十分重要。

放射性口腔黏膜炎的產(chǎn)生是一個(gè)逐漸發(fā)展的過(guò)程。首先，放射線直接損傷口腔黏膜細(xì)胞，隨著放療劑量增加，逐漸出現(xiàn)口腔黏膜的血管破壞、口腔黏膜供血不足、口腔內(nèi)環(huán)境改變、致病菌侵入口腔黏膜，最后炎癥反應(yīng)產(chǎn)生[8-9]。放療期間如不處理好放射性黏膜炎，可導(dǎo)致放療中斷，降低患者生活質(zhì)量，影響放療效果和腫瘤患者的預(yù)后[8-9]。本研究入組150例患者中有5例因嚴(yán)重不良反應(yīng)被剔除實(shí)驗(yàn)，其中就有1例因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重的放射性口腔黏膜炎，導(dǎo)致吞咽困難、無(wú)法進(jìn)食而中斷放療。

黏膜損傷的修復(fù)取決于黏膜細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖速度和黏膜的血液供應(yīng)[10]。rhIL-11是源于骨髓基質(zhì)細(xì)胞的多效能細(xì)胞因子，對(duì)放射線等多種原因?qū)е碌哪c道黏膜損傷有保護(hù)和治療作用，加速腸道黏膜損傷再修復(fù)[11]?？谇火つづc腸道黏膜有相同的再生能力，增殖快、自我更新能力強(qiáng)。Sonis等[12]研究證實(shí)rhIL-11能減少促炎癥因子釋放、促進(jìn)口腔黏膜上皮修復(fù)。Prasad等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-11可能在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中起重要作用，通過(guò)減少促炎癥細(xì)胞因子的釋放，降低口腔組織的損傷。基于這些基礎(chǔ)研究，我們將晚期鼻咽癌患者在同步放化療過(guò)程中，用rhIL-11聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液或單純傳統(tǒng)含漱液口腔含漱，觀察、對(duì)比放射性口腔黏膜炎發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于單純傳統(tǒng)含漱液含漱，rhIL-11聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液能明顯降低晚期鼻咽癌同步放化療過(guò)程中Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率(54.9%、11.3%和37.8%、5.4%，P＜0.05)，使Ⅰ～Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎的出現(xiàn)時(shí)間推遲(P＜0.05)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性口腔黏膜炎持續(xù)時(shí)間縮短(P＜0.05)，表明rhIL-11聯(lián)合傳統(tǒng)含漱液能對(duì)晚期鼻咽癌同步放化療過(guò)程中出現(xiàn)的放射性口腔黏膜炎有預(yù)防和治療作用。

總之，我們的研究表明在調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上，rhIL-11與傳統(tǒng)含漱液(碳酸氫鈉、利多卡因、地塞米松混合液)交替含漱比單純傳統(tǒng)含漱液含漱能減輕鼻咽癌同步放化療過(guò)程中出現(xiàn)的放射性口腔黏膜炎。但是放射性口腔黏膜炎產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，無(wú)法完全避免嚴(yán)重放射性黏膜炎的產(chǎn)生及發(fā)生后快速有效的治愈，我們需要從多渠道尋找防治方法，如降低口腔黏膜受照射的放射劑量、提高口腔黏膜對(duì)放射性的耐受性、減少口腔黏膜與病源微生物接觸的機(jī)會(huì)、促進(jìn)炎癥的修復(fù)等，才可能更有效的防治放射性口腔黏膜炎、減輕患者痛苦、提高治療效果。再者，目前缺乏有效評(píng)價(jià)放射性口腔黏膜炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)，胡正清等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療過(guò)程中C反應(yīng)蛋白水平隨放療劑量增加而不斷升高，認(rèn)為可考慮用C反應(yīng)蛋白作為放射性口腔黏膜炎動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清指標(biāo)，但需在以后的工作中進(jìn)一步開(kāi)展基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和大樣本的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

[1]Bossi P,Numico G,De Santis V,et al.Prevention and treatment of oral mucositis in patients with head and neck cancer treated with (chemo)radiation:report of an Italian survey[J].Support Care Cancer,2014,22(7):1889-1896.

[2]Russo G,Haddad R,Posner M,et al.Radiation treatment breaks and ulcerative mucositis in head and neck cancer[J].Oncologist,2008,13 (8):886-898.

[3]Vera-Llonch M,Oster G,Hagiwara M,et al.Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma [J].Cancer,2006,106(2):329-336.

[4]Sonis ST.The pathobiology of mucositis[J].Nat Rev Cancer,2004,4 (4):277-284.

[5]Fowler JF,Lindstrom MJ.Loss of local control with prolongation in radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1992,23(2):457-467.

[6]Elting LS,Cooksley CD,Chambers MS,et al.Risk,outcomes,and costs of radiation-induced oral mucositis among patients with head-and-neck malignancies[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007, 168(4):1110-1120.

[7]Trotti A,Bellm LA,Epstein JB,et al.Mucositis incidence,severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy:a systematic literature review[J].Radiother Oncol,2003,66(3):253-262.

[8]Bonomi M,Batt K.Supportive management of mucositis and metabolicderangements in head and neck cancer patients[J].Cancers, 2015,7(3):1743-1757.

[9]Mallick S,Benson R,Rath GK.Radiation induced oral mucositis:a review of current literature on prevention and management[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2016,273(9):1-9.

[10]Rosenthal DI,TrottiA.Strategies for managing radiation-induced mucositis in head and neck cancer[J].Semin Radiat Oncol,2009,19(1): 29-34.

[11]Greenwood-Van Meerveld B,Tyler K,Keith JC Jr.Recombinant human interleukin-11 modulates ion transport and mucosal inflammation in the small intestine and colon[J].Lab Invest,2000,80(8): 1269-1280.

[12]Sonis ST,Peterson RL,Edwards LJ,et al.Defining mechanisms of action of interleukin-11 on the progression of radiation-induced oral mucositis in hamsters[J].Oral Oncol,2000,36(4):373-381.

[13]Prasad R,Suchetha A,Lakshmi P,et al.Interleukin-11-its role in the viciouscycle ofinflammation,periodontitis and diabetes:A clinicobiochemical cross-sectional study [J].Journal of Indian Society of Periodontology,2015,19(2):159-163.

[14]胡正清,俞根,文兆明.白介素-11聯(lián)合小牛血去蛋白提取物防治急性放射性皮膚黏膜損傷的療效觀察[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30 (1):147-150.

Efficacy of recombinant human interleukin 11 and traditional mouthwash in prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma.

LUO Peng-hui,MAO Yan,LI Li,MO Dun-chang,WU Mei-hua,ZHAN Yong-zi,QIN Mei-yu,HUANG Chang-jie.Department of Oncology,the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530031,Guangxi,CHINA

Objective To study the role of recombinant human interleukin 11(rhIL-11)and traditional mouthwash in prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC).MethodsOne hundred and fifty patients with stageⅢ-Ⅳa NPC(Chinese 2008 Staging System)were randomly divided into study group(n=75)and control group(n=75)by random number table,who were diagnosed in the Department of Oncology of the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from August 2011 to December 2015.All pa-tients received intensity-modulated radiotherapy and nedaplatinum chemotherapy.From the beginning to the end of radiotherapy,the study group applied rhIL-11 and traditional mouthwash(sodium bicarbonate,lidocaine and dexamethasone mixture)to gargle alternately,and the control group used traditional mouthwash only.The classification of radiation-induced oral mucositis in the process of radiotherapy was recorded every day.ResultsThe incidence of stageⅠ-Ⅳradiation-induced oral mucositis in the study group were 6.8%,50.0%,37.8%,5.4%,respectively,which in the control group were 1.4%,32.4%,54.9%,11.3%respectively.The incidence of serious radiation-induced oral mucositis(Ⅲ,Ⅳ)were significantly lower in the study group than the control group(P＜0.05).In the study group,the time of stageⅠ-Ⅳradiation-induced oral mucositis were in the radiation of(13.2±8.1)d,(22.2±7.1)d,(28.2±4.7)d,(34.6±2.1)d,which were in the radiation of(10.2±8.3)d,(16.5±7.6)d,(20.9±4.3)d,(28.7±2.6)d in the control group.As the radiotherapy time extended,radiation-induced oral mucositis aggravated gradually,and the time of all stages of radiation-induced oral mucositis in study group was significantly later than that in control group(P＜0.05).In the study group,the duration of stageⅠ-Ⅳradiation-induced oral mucositis were(23.2±8.3)d,(15.2±5.1)d,(10.7±4.8)d,(5.2±2.3)d,which in the control group were(18.2±8.6)d,(21.5±6.0)d,(15.9±6.3)d,(7.2±2.6)d.The duration of serious oral mucositis(Ⅲ,Ⅳ)in the study group were significantly shorter than that in the control group(P＜0.05).ConclusionrhIL-11 combined with traditional mouthwash could significantly reduce the incidence of serious radiation-induced oral mucositis in patients with NPC,delay the occurrence of radiation-induced oral mucositis,and shorten the duration of severe radiation-induced oral mucositis,which plays a significant role in prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with NPC.

Recombinant human interleukin 11;Mouthwash;Nasopharyngeal carcinoma;Radiation-induced oral mucositis

R739.63

A

1003—6350（2016）24—3997—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.013

2016-06-01)

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃基金（編號(hào)：14124004-1-21）。

黃昌杰。E-mail：luopenghui2014@sina.com