代謝組學(xué)在食管癌的研究現(xiàn)狀

王琳霞　吳昌強(qiáng)　湯夢月　張小明*

代謝組學(xué)在食管癌的研究現(xiàn)狀

王琳霞1吳昌強(qiáng)2湯夢月2張小明2*

代謝組學(xué)是一門新興的學(xué)科,運用分析化學(xué)（磁共振和色譜-質(zhì)譜）方法研究生物體對病理生理刺激產(chǎn)生的代謝變化，采用多因素統(tǒng)計分析方法綜合評估內(nèi)源性代謝產(chǎn)物變化水平，最終實現(xiàn)從代謝角度進(jìn)行疾病診斷、腫瘤分期、治療指導(dǎo)以及預(yù)后評估。食管癌是上胃腸道常見的惡性腫瘤，臨床早期診斷困難，目前代謝組學(xué)及相關(guān)技術(shù)在食管癌的研究越來越深入，有望成為診斷及評價食管癌治療效果的另一手段。就代謝組學(xué)及其相關(guān)研究技術(shù)用于食管癌的研究進(jìn)展作一綜述。

食管癌；代謝組學(xué)；磁共振波譜；色譜-質(zhì)譜；腫瘤標(biāo)志物

Int J Med Radiol，2016，39（5）：539-542

食管癌位居全球腫瘤發(fā)病率的第9位，死亡率第8位。食管癌在我國屬高發(fā)腫瘤，居腫瘤死亡的第4位[1]。目前診斷食管腫瘤的主要手段有胃腸道內(nèi)鏡、上胃腸道鋇餐、腫瘤標(biāo)志物等。胃腸道內(nèi)鏡結(jié)合組織病理活檢為有創(chuàng)性且受人員操作等因素的影響，因此對食管腫瘤的診斷受到了限制。上胃腸道鋇餐和腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性較低，不能作為診斷早期食管癌的有力手段，難以滿足臨床實踐的需要。食管癌的預(yù)后與其分期密切相關(guān)，尋找食管癌早期診斷、分期的腫瘤標(biāo)志物及手術(shù)效果評價、預(yù)后評估的標(biāo)志物非常重要。

腫瘤發(fā)生、發(fā)展的病理變化往往引起機(jī)體基礎(chǔ)代謝發(fā)生改變，進(jìn)而引起小分子代謝物的種類或水平（濃度）發(fā)生相應(yīng)的改變，最終造成與正常代謝譜的差異[2]。代謝組學(xué)能夠從代謝角度描述腫瘤病理過程的瞬間概況，揭示惡性腫瘤的整體代謝變化；在腫瘤的發(fā)病機(jī)制、早期診斷、個體化療及預(yù)后判斷等方面具有獨特的優(yōu)勢和研究價值。

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，研究對象為代謝組即細(xì)胞和生物體的所有代謝中間體和終產(chǎn)物，通常為分子質(zhì)量在1000 u以下的小分子代謝物質(zhì)[3]。由于代謝處于生命活動調(diào)控的末端，與基因組學(xué)、蛋白組學(xué)相比較，代謝組學(xué)反映的內(nèi)容更接近于表型。代謝組學(xué)運用高靈敏度、高通量的分析化學(xué)技術(shù)，結(jié)合化學(xué)計量統(tǒng)計方法，一方面可以綜合評估內(nèi)源性代謝產(chǎn)物（脂肪、氨基酸、多肽、核酸、有機(jī)酸、維生素、硫醇和碳水化合物等）；另一方面能夠分離、檢測、定性和定量代謝產(chǎn)物以及分析相關(guān)代謝途徑[4]。通常，根據(jù)研究的對象和目的不同，生物體系的代謝產(chǎn)物可以進(jìn)行4個層次的分析：代謝靶標(biāo)分析、代謝輪廓分析、代謝組學(xué)和代謝指紋分析，最終確定與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切的代謝標(biāo)志物[5]。目前研究代謝組學(xué)的常用技術(shù)有：質(zhì)譜及質(zhì)譜相關(guān)技術(shù)、色譜及色譜相關(guān)技術(shù)、MRS技術(shù)。

1　常用的代謝組學(xué)相關(guān)分析化學(xué)技術(shù)

代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展是代謝組學(xué)研究不可或缺的前提，代謝物的檢測依賴于各種相關(guān)分析化學(xué)技術(shù)，包括MRS、質(zhì)譜（mass spectrometry，MS）及串聯(lián)質(zhì)譜、色譜（chromatography spectrum，GC）以及色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（chromatography spectrum－mass spectrometry，GC－MS）以及其他聯(lián)用技術(shù)。另外，色譜和電泳等分離方法與質(zhì)譜分析相結(jié)合為復(fù)雜代謝物在線分離提供了有力的手段。但質(zhì)譜及其聯(lián)用技術(shù)分辨力及靈敏性較低，設(shè)備價格和維護(hù)費昂貴[6-7]。MRS技術(shù)是一種高效的分析手段，具有可重復(fù)性強(qiáng)、樣本需求量少、容易收集、樣本預(yù)處理簡單、能直接鑒別和解析其中的化學(xué)成分、對機(jī)體無損傷等優(yōu)點[8]，能夠檢測溶液中濃度＞1 μmol/L的小分子物質(zhì)，實驗方法靈活多樣，還可以研究動態(tài)系統(tǒng)中代謝產(chǎn)物的變化規(guī)律，現(xiàn)已被廣泛運用于代謝組學(xué)領(lǐng)域的研究。目前，采用MRS技術(shù)分析平臺研究代謝組學(xué)主要的分析方法有單體素分析和多體素分析，運用較多的是單體素分析。在單體素分析方法中，研究熱點集中于1H譜、13C譜、31P譜。利用MRS和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（liquid chromatographymass spectrometry,LC-MS）相結(jié)合進(jìn)行代謝組學(xué)分析更具有優(yōu)越性[9-10]。

2　惡性腫瘤代謝改變及相關(guān)機(jī)制

機(jī)體重要的物質(zhì)代謝主要有糖代謝、脂類代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝。機(jī)體正常的物質(zhì)代謝是保證正常生命活動的基礎(chǔ)，食管癌病人由于腫瘤組織能量需求增加、增殖速度加快，導(dǎo)致腫瘤組織代謝與正常機(jī)體組織代謝存在差異。

2.1氨基酸代謝食管癌中氨基酸水平的改變發(fā)生在氨基酸代謝的各個環(huán)節(jié)，最終引起代謝產(chǎn)物水平發(fā)生改變[11-12]。由于惡性腫瘤能量需求高，蛋白質(zhì)合成增加，腫瘤細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平明顯增加[13]。腫瘤細(xì)胞生存和增殖需要消耗高濃度的谷氨酰胺，一方面谷氨酰胺氧化成乳酸，為脂肪酸和核苷酸合成提供還原型輔酶Ⅱ（NADPH）；另一方面轉(zhuǎn)化成α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，有效補(bǔ)充大量用合成脂類的三羧酸循環(huán)的中間代謝物，維持三羧酸循環(huán)功能[14]，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中谷氨酰胺的濃度明顯降低。

2.2糖代謝糖代謝是指葡萄糖在體內(nèi)發(fā)生的一系列復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)，主要包括糖酵解和三羧酸循環(huán)。葡萄糖代謝在很大程度上受供氧狀況的影響，但惡性腫瘤的糖代謝途徑發(fā)生異常改變，即使氧氣充足的條件下糖酵解同樣活躍，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高，利用率低，產(chǎn)能效率低，生成大量的乳酸及少量ATP[15]，從而導(dǎo)致食管癌病人血漿中乳酸大量積累，當(dāng)機(jī)體不能將乳酸完全還原成葡萄糖時，使得乙酰輔酶A累積和檸檬酸鹽上調(diào)；假如血漿中沒有乙酰輔酶A累積，那么糖代謝可能被生酮作用代替[16]。

2.3脂質(zhì)代謝腫瘤細(xì)胞生長快、增殖迅速，為了滿足細(xì)胞增殖的能量需求及細(xì)胞膜的構(gòu)建，脂肪、能量、膽堿代謝發(fā)生明顯改變[17-18]。磷脂酸主要通過磷脂酰膽堿在磷脂酶D的作用下水解得到，多種腫瘤細(xì)胞中磷脂酶D活性上調(diào)，使得磷脂酸水平增高[19]。研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的磷脂類物質(zhì)助長腫瘤細(xì)胞的惡性行為：一方面加速細(xì)胞的增殖，另一方面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和遷移[20]。

2.4核酸代謝腫瘤體內(nèi)核酸代謝發(fā)生改變，在癌基因的作用下，控制核酸代謝的一些酶發(fā)生的改變會導(dǎo)致核酸代謝發(fā)生改變。比如脫氧核苷酸合成代謝中的限速酶核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase，RNR）的活性受到抑制[21]，會引起細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核苷酸水平降低。體內(nèi)核酸代謝異常，則必然會引起核苷酸代謝異常[22]。惡性腫瘤增殖率高，其細(xì)胞凋亡受阻[23]，核酸的合成代謝增強(qiáng)[24]，分解代謝減弱。利用代謝組學(xué)技術(shù)研究體內(nèi)核苷酸合成及分解代謝可以間接反映腫瘤的核酸代謝情況。

3　代謝組學(xué)在食管癌中的應(yīng)用

Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)食管癌病人中約200種代謝物的水平發(fā)生改變，其中約40種物質(zhì)已被鑒定出來，運用魔角MRS技術(shù)能將食管癌組織與正常食管黏膜區(qū)分開[25]。不同研究者對食管癌病人的血清[9]、血漿[11]、尿液[26]、組織[25]進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)機(jī)體代謝物水平改變與食管癌的轉(zhuǎn)移、療效觀察等臨床資料有相關(guān)性，代謝組學(xué)具有對食管癌進(jìn)行診斷、無創(chuàng)性分期、治療指導(dǎo)及預(yù)后評估的潛力，甚至可以診斷早期食管癌[10]。

3.1診斷食管癌利用代謝組學(xué)技術(shù)研究機(jī)體代謝物質(zhì)水平的改變有診斷食管癌的潛力。Hasim等[12]利用1H-MRS波譜技術(shù)研究104例食管癌病人血漿和尿液代謝輪廓，并與40例正常對照組比較，結(jié)果顯示食管癌病人血漿中，二甲胺、α-葡萄糖、β-葡萄糖、檸檬酸水平升高，亮氨酸、丙氨、酸、異亮氨酸、纈氨酸、糖蛋白、乳酸鹽、丙酮、乙酸鹽、膽堿、異丁酸、不飽和脂肪酸、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甲基組氨酸水平降低。食管癌病人尿液中甘露醇、谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸、苯丙氨酸、醋酸鹽、尿囊素、丙酮酸、酪氨酸、β-葡萄糖、8-羥基喹啉銅水平升高，乙酰半胱氨酸、纈氨酸、二氫胸腺嘧啶、馬尿酸、甲基胍、1-煙酸甲酯-酰胺、檸檬酸水平降低；利用1H-MRS譜技術(shù)檢測食管癌病人血漿或尿液特征代謝水平的變化，有診斷食管癌的潛力。

Zhang等[27]利用1H-MRS波譜技術(shù)和超高效液相色譜（ultra high performance liquid chromatography，UHPLC）對食管癌病人和正常對照組進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)血清代謝譜有診斷食管癌的潛力，檢測出19種代謝物水平變化顯著，其中絕大多數(shù)是氨基酸；在實驗組半胱氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、肌酸、肌酸酐、乳酸、乙酰乙酸鹽、β-羥丁酸、醋酸鹽水平升高；蛋氨酸、酪氨酸、葡萄糖、色氨酸、脂質(zhì)代謝水平降低。高分辨魔角旋轉(zhuǎn)MRS可直接檢測組織中代謝物的改變，Yang等[25]利用這項技術(shù)對食管癌（癌旁組織、高分化組織、中度分化組織）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)食管癌組織和癌旁組織代謝譜有明顯差別，癌組織中總膽堿、丙氨酸、谷氨酸鹽、肌酸、肌醇、?；撬嵩黾?，表明高分辨魔角MRS有診斷食管癌的潛力。Wang等[18]利用1H-MRS檢測正常食管黏膜（26例）和食管癌組織（89例）的浸取液，鑒定出45種代謝差異的產(chǎn)物，葡萄糖、腺苷磷酸（AMP）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）下調(diào)，甲酸鹽上調(diào)，乙酸鹽、短鏈脂肪酸及γ氨基丁酸（GABA）上調(diào)，膽堿代謝[肌酸酐、肌酸、二甲基甘氨酸（DMG）、二甲胺（DMA）和三甲胺（TMA）]代謝異常，利用MRS檢測上述代謝物水平的變化有診斷食管癌的潛力。Ikeda等[28]利用GC-MS研究了胃腸道腫瘤和正常成年人血漿代謝譜，食管癌病人血漿中丙二酸、絲氨酸變化有特異性，敏感度和特異度分別為80%和59.2%、81.3%和 90.1%。

3.2診斷早期食管癌利用代謝組學(xué)技術(shù)研究機(jī)體血漿/血清、尿液等代謝物水平的改變，其具有診斷早期食管癌的潛力，甚至能夠篩查出食管癌高危個體。Zhong等[9]利用1H-MRS波譜技術(shù)對食管癌、高危病人（Barrett食管、高級別上皮瘤變）的血清研究發(fā)現(xiàn)，食管癌病人中賴氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖、檸檬酸、肌酸、β-羥丁酸和一些未知小子水平升高，但食管癌進(jìn)展期各相鄰階段代謝水平變化不明顯；利用1H-MRS波譜技術(shù)與LC-MS技術(shù)相結(jié)合，能夠區(qū)分出食管癌高危組與對照組；在高危組中，焦谷氨酸（LC-MS）、脯氨酸（1H-MRS）、乳酸（1HMRS）水平上調(diào)。此后，Zhang等[10]利用LC-MS技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與食管癌病人比較，食管癌高危病人血漿中纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸水平下調(diào)，進(jìn)一步表明檢測血漿代謝物水平有診斷食管癌高危病人的潛力。Davis等[26]利用尿液代謝組學(xué)研究了食管癌不同分期及與其他腫瘤的代謝特征，發(fā)現(xiàn)Barrett食管病人琥珀酸鹽、泛酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽相對減少，通過食管癌代謝組學(xué)技術(shù)可以區(qū)分癌前病變-Barrett食管；還利用1H-MRS譜技術(shù)對胰腺癌和食管癌病人尿樣進(jìn)行研究，兩者尿液中66種代謝物存在差異，在食管癌病人尿液中代謝物的改變具有特異性，尿液代謝組學(xué)作為一種無創(chuàng)性手段在未來食管癌的篩查中具有很大的潛力。

3.3輔助分期及指導(dǎo)治療利用代謝組學(xué)技術(shù)研究機(jī)體血漿/血清、尿液等代謝物水平的改變可以輔助食管癌分期及指導(dǎo)食管癌的治療。Ma等[29]針對不同分期的食管癌病人，利用UHPLC對51例食管癌病人（食管癌病人包括中度/不良預(yù)后24例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，其中臨床分期大于Ⅰb2期的36例）與60例健康對照的血漿進(jìn)行代謝組學(xué)分析，在食管癌病人中絕大多數(shù)氨基酸代謝水平呈降低趨勢，谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、?；撬帷⒗野彼?、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等的代謝水平與食管癌的分期密切相關(guān)。Jin等[11]運用質(zhì)譜和色譜評價血漿纈氨酸、γ-氨基丁酸、吡咯-2-羧酸等代謝產(chǎn)物的水平，其有診斷轉(zhuǎn)移性食管癌的潛力。這幾種代謝產(chǎn)物還與細(xì)胞增殖、遷移和氧化應(yīng)激相關(guān)。該方法在對食管癌無創(chuàng)性分期、預(yù)后預(yù)測、制定治療方案和尋找食管癌不良預(yù)后機(jī)制有較好的前景。此外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清中長鏈脂酸（軟脂酸、油酸不飽和脂肪酸）的代謝水平有明顯改變。但食管癌病人體內(nèi)代謝（糖酵解、谷氨酸代謝、脂肪酸代謝、支鏈氨基酸消耗）水平、細(xì)胞凋亡、腫瘤遷移、免疫逃逸、氧化應(yīng)激等多個方面發(fā)生改變，必須全面考慮各個影響因素才能全面了解食管癌的發(fā)病機(jī)制，為食管癌的診斷及治療提供可靠依據(jù)。Xu等[22]用LCMS檢測放療前、放療中與放療后食管癌病人血漿代謝物質(zhì)變化情況，對放療前與放療后比較，放療后病人血漿中多種氨基酸水平降低，磷脂類[主要是溶血卵磷脂（16∶1）]、脂酰肉堿（辛酸肉堿、壬烷肉堿、癸酰肉堿、十一烷肉堿）等水平上調(diào)，這些物質(zhì)的改變在放療后病人中變化具有特異性，觀察這些代謝物水平的變化趨勢對食管癌的治療具有指導(dǎo)意義。

4　展望

目前代謝組學(xué)在食管癌中的研究顯示：①食管癌代謝組學(xué)研究處于探索階段，具體代謝通路上不同代謝物的改變，需要進(jìn)一步研究；并且對發(fā)現(xiàn)的一些生物標(biāo)志物的產(chǎn)生機(jī)制解釋得都比較籠統(tǒng)，對這些標(biāo)志物的診斷價值的研究也非常少。②目前，對食管癌代謝組學(xué)研究大多局限在小樣本研究，并且研究人群也比較局限，導(dǎo)致研究結(jié)果有較大差異，而擴(kuò)大樣本量、增加研究對象、拓寬地域研究，減少目前在研究結(jié)果上的一些差異，為代謝組學(xué)運用于食管癌的診治打下良好的基礎(chǔ)。③在食管癌病因、發(fā)病機(jī)制、個體化治療及預(yù)防方面也有很大的發(fā)展?jié)摿?，并且代謝在腫瘤早期診斷和人群篩檢方面有較好的運用前景。但是目前關(guān)于食管癌早期診斷標(biāo)志物的報道結(jié)果不一，需要進(jìn)一步研究探索，利用細(xì)胞、動物模型等多方驗證。

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（收稿2015-10-13）

The current situation of metabonomics in esophageal cancer

WANG Linxia1,WU Changqiang2,TANG Mengyue2,

ZHANG Xiaoming2.1 Department of Radiology,The First People’s Hospital of Chengdu,Chengdu 610041,China;2 Sichuan Key Laboratory of Medical Imaging,Department of Radiology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College

Metabolomics is an emerging discipline.It uses analytical chemistry(magnetic resonance and gas chromatography/mass spectrometry)to study the generated metabolic change of pathophysiology by the stimulation of organism.Metabonomics employs multivariable statistical analysis method to assess the changes in endogenous metabolites and finally achieves the disease diagnosis,neoplasm staging,guiding treatment and prognosis evaluation from the metabolism point of view.Esophageal cancer,a common malignant tumor of digestive tract,is difficult to diagnose at early stage with existing methods at present.The metabonomics and related technology have been intensively used in the study of esophageal cancer and have potential to be a novel tool in diagnosing and evaluating the treatment effect of esophageal cancer.In the article we reviewed the research progress of metabonomics and its related technologies about esophageal cancer.

Esophageal cancer;Metabolomics;Magnetic resonance spectroscopy;Chromatography/Mass spectrometry; Tumor biomarker

10.19300/j.2016.Z3711

R735.1

A

1成都市第一人民醫(yī)院放射科，成都610041；2醫(yī)學(xué)影像四川省重點實驗室川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科

張小明，E-mail：cjr.zhxm@vip.163.com

*審校者