細(xì)胞外基質(zhì)重塑在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的作用及研究進(jìn)展

龐　宇，余　玲

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·文獻(xiàn)綜述·

細(xì)胞外基質(zhì)重塑在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的作用及研究進(jìn)展

龐宇，余玲

Effect and current reseaches of extracellular matrix remodeling on primary open angle glaucoma

Yu Pang, Ling Yu

Foundation item:National Natural Science Foundation of China(No.81570841)

Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Correspondence to:Ling Yu.Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China. oculistlingyu@hotmail.com

Received：2015-12-29Accepted：2016-03-10

Abstract

?Glaucoma is characterized by optic atrophy and visual field defect. The pathological elevated intraocular pressure is the leading risk factor for glaucoma. The pathological characteristic of glaucoma is apoptosis of retinal ganglion cells(RGCs) and their axon loss. Changes of the amounts and compositions of the extracellular matrix(ECM) play a crucial role in the structure of trabecular meshwork, lamina cribrose of opitic nerve head and the apoptosis of RGCs. The expression of transforming growth factor-β2(TGF-β2) increases in trabecular meshwork and aqueous humor for glaucomatic patients, which leads to elevated intraocular pressure by secretion and accumulation of ECM. Elevated intraocular pressure causes changes in ECM of optic nerve head and retina, resulting in blocked transport of neurotrophins, the high level of matrix metalloproteinase(MMPs)-9 and low level of laminin respectively, which eventually lead to the apoptosis of RGCs. Therefore, it is important to understand the relationship between ECM and glaucoma, which may provide a new direction for glaucomatous pathogenesis and therapy.

KEYWORDS:?extracellular matrix;primary open angle glaucoma;retinal ganglion cells

Citation:Pang Y, Yu L. Effect and current reseaches of extracellular matrix remodeling on primary open angle glaucoma.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):654-656

摘要

青光眼是一組以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險(xiǎn)因素。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells, RGCs)凋亡及其軸突丟失是青光眼的主要病理特征。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)含量和成分的變化對(duì)小梁網(wǎng)構(gòu)型、視乳頭篩板結(jié)構(gòu)、RGCs凋亡起著決定性作用。青光眼患者小梁網(wǎng)及房水中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2(transforming growth factor-β2，TGF-β2)增加，引起ECM分泌增加和堆積導(dǎo)致眼壓升高；高眼壓引起視神經(jīng)乳頭ECM成分的改變，引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子剝奪，導(dǎo)致RGCs凋亡；同時(shí)，高眼壓引起視網(wǎng)膜基質(zhì)金屬蛋白酶類-9(matrix metalloproteinase-9，MMPs-9)活性增加，層連黏蛋白的減少又將導(dǎo)致RGCs凋亡的增加。因此，研究ECM和青光眼的關(guān)系至關(guān)重要，可能為原發(fā)性開(kāi)角型青光眼發(fā)病機(jī)制及治療提供新的方向。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞外基質(zhì)；原發(fā)性開(kāi)角型青光眼；視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞

引用：龐宇，余玲.細(xì)胞外基質(zhì)重塑在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的作用及研究進(jìn)展.國(guó)際眼科雜志2016;16(4):654-656

0引言

青光眼是全球第二大致盲性眼病，以進(jìn)行性視神經(jīng)損害和視野缺失為主要特征，可導(dǎo)致不可逆性視功能損害。青光眼的視力喪失歸咎于RGCs凋亡和高眼壓這兩個(gè)主要的危險(xiǎn)因素[1]。目前研究證實(shí)，青光眼小梁網(wǎng)構(gòu)型、視乳頭篩板結(jié)構(gòu)的改變、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells, RGCs)凋亡與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)含量和成分的變化有一定的關(guān)聯(lián)。ECM是存在于細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要包括膠原、糖蛋白、蛋白聚糖和葡萄糖氨基糖苷。其生理作用是作為細(xì)胞的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，并參與細(xì)胞的遷移、增殖、分化等生理過(guò)程和腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、炎癥、血管生成等病理過(guò)程。ECM形態(tài)和成分的變化影響著很多細(xì)胞的功能，ECM特定的成分可干擾細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與ECM的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。近年研究表明，ECM提供的黏附信號(hào)可調(diào)控細(xì)胞的生存和功能，青光眼RGCs凋亡與病理性高眼壓誘導(dǎo)的RGCs特定的ECM成分變化密切相關(guān)。青光眼導(dǎo)致視網(wǎng)膜ECM微環(huán)境的破壞，ECM改變可以破壞RGCs細(xì)胞與細(xì)胞之間及與ECM之間的相互作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[2-3]。正常情況下，MMPs及其組織型抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)相互作用，平衡ECM的合成與降解，打破其平衡，導(dǎo)致ECM沉積與其成分結(jié)構(gòu)的改變，即ECM重塑。一些研究表明ECM重塑，包括膠原I和IV、TGF-β和MMPs及TIMPs等成分的變化[4-7]。Hernandez[8]認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞作為一種關(guān)鍵細(xì)胞參與這一過(guò)程，同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞被高眼壓所激活。Yan等[9]認(rèn)為激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，作用于ECM重塑。TGF-β2在青光眼患者小梁網(wǎng)、視神經(jīng)乳頭表達(dá)增多，也可作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生一系列改變[10]。而青光眼小梁網(wǎng)、視神經(jīng)乳頭ECM的改變可引起視神經(jīng)軸漿運(yùn)輸障礙，導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子剝奪和RGCs的凋亡[11]。ECM重塑與原發(fā)性開(kāi)角型青光眼關(guān)系密切，近年來(lái)得到越來(lái)越的關(guān)注，現(xiàn)就ECM重塑在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼中的作用做一綜述。

1 ECM重塑在小梁網(wǎng)構(gòu)型中的作用

小梁網(wǎng)是小梁細(xì)胞貼附于小梁柱上形成的篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，房水通過(guò)小梁網(wǎng)孔引流，房水引流通暢與否直接與網(wǎng)孔大小有關(guān)。正常情況下小梁網(wǎng)ECM處于不斷產(chǎn)生和降解的動(dòng)態(tài)平衡，維持房水外流的正常阻力，使眼壓保持在一定正常范圍內(nèi)。房水外流阻力主要來(lái)自位于小梁最深層的ECM，其沉積物ECM的成分及含量的改變可影響小梁網(wǎng)網(wǎng)眼的大小和房水的流暢系數(shù)，從而影響眼壓的變化。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：其小梁細(xì)胞變性、脫落，小梁條索增粗、網(wǎng)眼變窄或閉鎖，小梁網(wǎng)鄰管區(qū)有高密度斑塊狀物質(zhì)沉著。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者高眼壓的病因尚不明確，但小梁網(wǎng)ECM的過(guò)度堆積而阻滯房水外流，使眼壓升高，這一機(jī)制是較為肯定的。因此認(rèn)為房水外流主要受阻于小梁網(wǎng)，小梁ECM的成分和含量的變化直接影響到小梁網(wǎng)眼的大小進(jìn)而影響房水外流阻力。

原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者房水中發(fā)現(xiàn)TGF-β2濃度升高，小梁網(wǎng)最深處ECM增加與TGF-β2濃度升高有關(guān)[12]。TGF-β影響一個(gè)非常復(fù)雜的分子內(nèi)穩(wěn)定信號(hào)系統(tǒng)，它能刺激或抑制小梁房水外流通道的活性[13]。在全身多種疾病中，TGF-β信號(hào)介導(dǎo)ECM分泌病理性增加和堆積，纖維化。體外培養(yǎng)小梁網(wǎng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其分泌TGF-β1和TGF-β2，表達(dá)TGF-β受體[13]。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼TGF-β的高表達(dá)可能引起小梁網(wǎng)ECM堆積。這一假設(shè)得到很多體外實(shí)驗(yàn)支持。培養(yǎng)小梁網(wǎng)細(xì)胞，TGF-β2干預(yù)后，可發(fā)現(xiàn)大量分子表達(dá)，如膠原Ⅰ、Ⅲ、 Ⅳ、Ⅵ，層粘連蛋白，彈性蛋白，纖連蛋白，肌纖蛋白，血小板反應(yīng)蛋白-1等，均屬于小梁網(wǎng)ECM成分。近期研究表明TGF-β2作用于小梁網(wǎng)ECM合成由下游結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)調(diào)節(jié)[14]。間質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞骨架產(chǎn)生的力量通過(guò)以整合素為主的細(xì)胞-基質(zhì)傳遞給ECM纖維部分。高度活化的TGF-β信號(hào)通過(guò)下游CTGF的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和直接相關(guān)的ECM纖維的增加。在異位過(guò)度表達(dá)CTGF的轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)小鼠眼壓升高，視神經(jīng)軸突丟失[14]。CTGF過(guò)度表達(dá)小鼠形成具有原發(fā)性開(kāi)角型青光眼特征的動(dòng)物模型而廣泛應(yīng)用，小鼠小梁網(wǎng)房水外流通道堆積纖維ECM，肌動(dòng)蛋白收縮性增強(qiáng)。這說(shuō)明TGF-β/CTGF介導(dǎo)的通路引起小梁網(wǎng)房水外流通道ECM堆積,從而引起房水外流阻力增加，使眼壓升高。

原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者房水外流通道在小梁網(wǎng)最深處顯示出獨(dú)特的結(jié)構(gòu)改變[15]。小梁網(wǎng)最深處的小梁網(wǎng)細(xì)胞周圍是ECM的纖維蛋白形成一個(gè)松弛的、不規(guī)則的網(wǎng)狀結(jié)締組織。纖維狀的ECM在數(shù)量和質(zhì)量上明顯增加，被稱為“Sheath-derived”斑塊，其影響篩狀神經(jīng)叢彈性纖維網(wǎng)孔[16]。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼視神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度與“Sheath-derived”斑塊在小梁網(wǎng)最深處增加的數(shù)量有關(guān),但“Sheath-derived”斑塊數(shù)量的增加與原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者眼壓升高水平無(wú)關(guān)[16]。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼房水外流阻力變化是ECM增加的表現(xiàn)。一些前瞻性隨機(jī)多中心研究提示降低眼壓能從結(jié)構(gòu)和功能上延遲甚至阻止青光眼性視神經(jīng)損傷。

2 ECM重塑在視乳頭篩板結(jié)構(gòu)中的作用

眼壓升高后，視乳頭篩板的拉伸和變形，視乳頭篩板ECM重塑，使其微環(huán)境改變，導(dǎo)致RGCs進(jìn)行性、不可逆性丟失。當(dāng)眼壓過(guò)高時(shí)，引起視乳頭慢性的、進(jìn)行性的變形，相對(duì)應(yīng)的，可在臨床檢查中發(fā)現(xiàn)視乳頭凹陷[17]。眼壓升高增加機(jī)械壓力，牽拉視神經(jīng)軸突，加速視神經(jīng)軸突變性。眼壓進(jìn)一步升高會(huì)引起視神經(jīng)乳頭篩板軸突變形，與此同時(shí)RGCs凋亡。其分子機(jī)制并未完全明確，但與神經(jīng)軸突順行、逆行運(yùn)輸阻塞剝奪神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)相關(guān)。這又與視神經(jīng)乳頭周圍ECM重塑息息相關(guān)。

原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的視乳頭篩板ECM發(fā)生異常。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者的篩板與同等年齡正常對(duì)照組相比較，原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者篩板有較大面積被彈性纖維占據(jù)[18]。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者篩板結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，彈性纖維在篩板處無(wú)序排列，大量堆積。另外，視神經(jīng)纖維周圍結(jié)締組織增厚，膠原Ⅵ和Ⅳ也增多。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者篩板ECM改變導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子剝奪，而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞存活及神經(jīng)軸突形成有著重要的意義。Hemandez等[19]觀察到用免疫組化法對(duì)不同程度的原發(fā)性開(kāi)角型青光眼模型視乳頭ECM研究發(fā)現(xiàn)，晚期原發(fā)性開(kāi)角型青光眼ECM發(fā)生重塑，主要表現(xiàn)為篩板部ECM增多，主要是Ⅳ型膠原蛋白和層連接蛋白表達(dá)增多，而彈性纖維減少、斷裂。篩板前區(qū)后凸，神經(jīng)束消失，Ⅳ型膠原纖維填充了大部分空間，篩板塌陷、重疊、融合。這些彈性成分的改變會(huì)影響篩板對(duì)壓力反應(yīng)能力，最終導(dǎo)致視乳頭篩板的順應(yīng)性降低。同時(shí)，Hemandez還提出視乳頭星形膠質(zhì)細(xì)胞和篩板細(xì)胞在調(diào)節(jié)視乳頭篩板ECM重塑反應(yīng)和軸突損傷中起主要作用。篩板處的星形膠質(zhì)細(xì)胞被活化，主要表現(xiàn)為篩板前區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大，突起變得粗長(zhǎng)，篩板區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體變圓，突起消失，這些改變?cè)谘蹓荷?wk后便出現(xiàn)[20]。其增加膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達(dá)和細(xì)胞自噬作用。體外培養(yǎng)視神經(jīng)乳頭細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)篩板細(xì)胞為另一類GFAP陰性的星形膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞活化還表現(xiàn)為在視乳頭前區(qū)膠質(zhì)柱減少并向篩板區(qū)神經(jīng)束遷移，使星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)軸突的支持功能減弱。在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼初期，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞試圖阻止神經(jīng)元損傷和促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，而后期活化的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)視神經(jīng)軸突又具有有害作用，可能是通過(guò)機(jī)械損傷和/或改變神經(jīng)元的微環(huán)境ECM所致[21]。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞參與視乳頭篩板ECM重塑，導(dǎo)致青光眼視盤的獨(dú)有特征。TGF-β信號(hào)也參與視神經(jīng)乳頭ECM改變。視神經(jīng)乳頭ECM中TGF-β2表達(dá)增加，可能是由高眼壓引起。

3 ECM重塑在RGCs凋亡中的作用

青光眼動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RGCs凋亡時(shí)，視網(wǎng)膜ECM中的MMP-9活性增強(qiáng)，與視網(wǎng)膜ECM中的層粘連蛋白減少呈平行關(guān)系，ECM發(fā)生降解[2]。細(xì)胞大量分泌蛋白酶(如MMP-9)，ECM成分如層粘連蛋白降解。層粘連蛋白與細(xì)胞整合素相互作用為細(xì)胞提供存活信號(hào)，層粘連蛋白的減少或缺失會(huì)中斷細(xì)胞-ECM聯(lián)系，使細(xì)胞更易發(fā)生凋亡。視神經(jīng)損傷RGCs凋亡實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)：MMP-9基因敲除小鼠的RGCs丟失減少，是因?yàn)橄拗屏藢诱尺B蛋白降解的結(jié)果。隨后他們又證實(shí)在RGCs凋亡中MMP-9表達(dá)的上調(diào)，層粘連蛋白減少[22-23]。高眼壓作用引起視網(wǎng)膜細(xì)胞，尤其是RGCs，增加MMP-9的分泌，繼之，MMP-9分泌增加引起層粘連蛋白的降解，最終導(dǎo)致RGCs凋亡。高眼壓導(dǎo)致RGCs軸漿的損傷，進(jìn)而加重了RGCs本身的逆行性損傷，同時(shí)這又誘導(dǎo)了MMP-9的活性增強(qiáng)，進(jìn)一步又造成了視網(wǎng)膜ECM的改變。有研究提出視網(wǎng)膜谷氨酸受體激活上調(diào)MMP-9表達(dá)。上調(diào)作用歸咎于層粘連蛋白丟失和視網(wǎng)膜變性，還提出各種損害引起谷氨酸調(diào)節(jié)MMP-9的活性，最終導(dǎo)致RGCs凋亡[22]。

MMP-9活化的同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TIMP-1的表達(dá)也增多，與眼壓變化相當(dāng)[2]。TIMP-1被認(rèn)為是MMPs的抑制物，尤其是MMP-9，維持ECM的內(nèi)環(huán)境平衡。因此，MMP-9增加的同時(shí)TIMP-1也增加，有助于ECM內(nèi)環(huán)境的平衡。然而，有研究提出TIMP-1有神經(jīng)保護(hù)作用，獨(dú)立于它抑制MMP的功能[24]。正常情況下，RGCs高表達(dá)TIMP-1，但低表達(dá)MMP-9[10]。青光眼RGCs進(jìn)行性凋亡與高眼壓引起的視網(wǎng)膜ECM成分變化相關(guān)。MMP-9活化參與其中，而視網(wǎng)膜TIMP-1表達(dá)增多，是通過(guò)對(duì)MMP-9的抑制從而起抵抗RGCs凋亡。

在視網(wǎng)膜水平發(fā)現(xiàn)TGF-β2表達(dá)減少。TGF-β2是ECM的興奮劑，也是MMPs的抑制劑。在視網(wǎng)膜水平，低表達(dá)的TGF-β2與MMP-9活性的增強(qiáng)、層粘連蛋白沉積的減少有著密切的關(guān)系。低表達(dá)的TGF-β2和高表達(dá)的MMPs與血管細(xì)胞凋亡相關(guān)。前面提到在視神經(jīng)乳頭水平，因?qū)垢哐蹓鹤饔?，TGF-β2表達(dá)增加，與TGF-β2視網(wǎng)膜低表達(dá)共同增加RGCs凋亡水平[2]。

4總結(jié)

由于對(duì)青光眼診治水平的提高和青光眼視神經(jīng)損害機(jī)制的深入研究，僅使用降眼壓的方法治療青光眼是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。隨著青光眼性視神經(jīng)損傷機(jī)制、視神經(jīng)保護(hù)等方面研究的進(jìn)展，青光眼視神經(jīng)保護(hù)也越來(lái)越受到人們的認(rèn)可及重視。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼中ECM重塑和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活是青光眼視神經(jīng)病變的重要表現(xiàn)。ECM重塑也成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼中ECM重塑可能是由高眼壓、缺血等原發(fā)損傷所引起的，也可能是RGCs及軸突丟失等繼發(fā)損傷引起的，或者是兩者共同引起的局部微環(huán)境的變化。其中與青光眼性視神經(jīng)損傷有關(guān)的TGF-β2、MMP-9、層粘連蛋白、彈性蛋白、TIMP-1等物質(zhì)的表達(dá)發(fā)生了明顯的變化，最終導(dǎo)致RGCs凋亡，其機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。ECM重塑是ECM成分的改變，引起了細(xì)胞之間的黏附和改變了ECM的特性，引起眼壓升高，最終導(dǎo)致RGCs及其軸突丟失及進(jìn)行性、不可逆性加重。因此，深入探討ECM重塑對(duì)原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的作用，可能為了解原發(fā)性開(kāi)角型青光眼發(fā)病機(jī)制提供新的研究方向，也可能為臨床上改善或控制青光眼視神經(jīng)病變提供新的治療前景。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.16

收稿日期：2015-12-29 修回日期： 2016-03-10

通訊作者：余玲，醫(yī)學(xué)博士，教授，研究方向：青光眼.oculistlingyu@hotmail.com

作者簡(jiǎn)介：龐宇，女，在讀碩士研究生，研究方向：青光眼。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81570841)
作者單位：(646000)中國(guó)四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科