AGTR1基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系

姚懿桐，王 爽，董天葳，張磊藝，楊 軍

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003)

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AGTR1基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系

姚懿桐，王 爽，董天葳，張磊藝，楊 軍

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003)

AGTR1;基因多態(tài)性;心血管疾病

隨著社會(huì)的進(jìn)步人們的生活水平不斷提高，心血管疾病的發(fā)病率也隨著逐年增加，其發(fā)病率和死亡率已超過(guò)其他疾病而居第一位，成為中國(guó)人口死亡的首位原因[1]。心血管疾病是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，其中包括高血壓、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等，以上這些疾病都有著相似的病因與發(fā)病機(jī)制。隨著基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，尋找相關(guān)基因以指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療已成為臨床研究和發(fā)展的趨勢(shì)。目前已知腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)在機(jī)體心血管的調(diào)節(jié)中起著重要作用，1型血管緊張素Ⅱ受體基因(AGTR1)是腎素一血管緊張素系統(tǒng)(renin一angiotensinSystem,RAS)最為重要的三個(gè)基因之一,它是血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),其編碼的血管緊張素Ⅱl型受體主要通過(guò)與血管緊張素Ⅱ結(jié)合而發(fā)揮收縮血管、調(diào)節(jié)血壓和控制醛固酮釋放等生物學(xué)效應(yīng)。因此，AGTR1多態(tài)性與心血管的關(guān)系已成為近年來(lái)關(guān)注的焦點(diǎn)。本文對(duì)AGTR1與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1 AGTR1結(jié)構(gòu)、分布與功能

由AGTR1基因編碼的AGTR1受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族，由359個(gè)氨基酸組成，分子量為41KD(約4.1×104M)，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，擁有7個(gè)由疏水氨基酸組成的α螺旋區(qū)段,前后7次穿過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層。它在許多器官如心臟、腎臟、骨骼肌、腦、肺、肝、腎上腺等器官中均有表達(dá)，它是心血管系統(tǒng)中最重要的受體之一[2]，AGTRI是血管緊張素2的特異性受體，血管緊張素2需與之結(jié)合后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其通過(guò)RAS系統(tǒng)引起平滑肌血管收縮，另一方面增加交感神經(jīng)興奮性以及抗利尿激素的釋放，調(diào)節(jié)醛固酮的分泌引起腎臟水鈉重吸收作用。AGTR1對(duì)心血管系統(tǒng)的發(fā)育、功能穩(wěn)態(tài)；對(duì)電解質(zhì)、體液的平衡；對(duì)血壓的調(diào)節(jié)都起著重要作用。在心肌肥厚、心肌纖維化、高血壓、心腎功能不全等疾病的治療方面也具有重要意義。

2 AGTR1基因多態(tài)性及其分布

AGTR1 基因與高血壓的關(guān)系研究較多的是其基因多態(tài)性。1994 年法國(guó)研究員 Bonnardeanx 等人[3]第一次應(yīng)用PCR技術(shù)分析白人的AGTR1受體基因，發(fā)現(xiàn)了5 個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(A1062/G，A1166/C，G1517/T，A1878/G ，T573/C)，這里A1166C替換頻率最高。其中位于3′末端非翻譯區(qū)的第1166位核苷酸的堿基發(fā)生突變即1166位腺嘌呤被胞嘧啶取代，呈現(xiàn)出三種基因型即AA型、AC型、CC型[4]。由于該位點(diǎn)是位于3’側(cè)翼區(qū)5’ 端的非編碼區(qū)，為開(kāi)放閱讀框架，其點(diǎn)突變并不影響 mRNA 的剪接和加工，因此認(rèn)為該位點(diǎn)突變不引起功能性改變，它可能是參與 mRNA 轉(zhuǎn)錄與翻譯過(guò)程的調(diào)控，從而影響 了AGTR1 的作用。AGTR1主要分布于血管平滑肌、心肌組織中，以及腎臟、腎上腺、腦等器官，它的分布和密度具有組織特異性。在心房周圍心外膜AGTR1 呈點(diǎn)狀分布，在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中 AGTR1 密度高，在周圍心肌組織中AGTR1呈低密度分布，而心房肌AGTR1的分布又顯著高于心室肌。在大鼠及人類的神經(jīng)系統(tǒng)中也有AGTR1受體存在。 AGTR1的1166位基因突變呈現(xiàn)的基因多態(tài)性是參與高血壓發(fā)病的重要分子基礎(chǔ)，有研究統(tǒng)計(jì)提示 AGTR1 的A1166C 基因多態(tài)性分布,在白種人、日本人和中國(guó)人中的報(bào)道并不一致,其相關(guān)性存在種族、地區(qū)等差異[5]。

3 AGTR1生物學(xué)效應(yīng)

AGTR1發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要是通過(guò)：①介導(dǎo)外周血管收縮，增加外周血管阻力，使心肌收縮力增強(qiáng)，心排血量增加。②引起去甲腎上腺素釋的釋放增加，抗利尿激素的過(guò)渡激活，醛固酮釋放增加等引起腎臟重吸收增加，引起水鈉潴留。③增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，以及兒茶酚胺釋放入血，導(dǎo)致血壓升高。④刺激心血管平滑肌增生、肥大，降低動(dòng)脈管壁的順應(yīng)性，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。⑤AngⅡ直接通過(guò)與心肌細(xì)胞上特異的AGTR1結(jié)合對(duì)心肌產(chǎn)生正性肌力作用，此過(guò)程是通過(guò)激活磷脂酶C,使二磷脂酞肌醇水解為二磷脂酞甘油(DG)和三磷脂酞肌醇(IP3)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放增多，從而增強(qiáng)心肌收縮力。

4 AGTR1基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系

4.1 AGTR1基因多態(tài)性與高血壓病的關(guān)系

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們飲食的改善，高血壓患病率逐年增加，是我國(guó)中老年人的最常見(jiàn)的心血管病之一，也是危害其他心、腦血管疾病的首位危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)指出，在高血壓人群中有2/3的患者一生中不知道自己患有高血壓病，有3/4的血壓升高的患者沒(méi)有接受藥物治療。世界衛(wèi)生組織研究的數(shù)據(jù)顯示，有近半數(shù)的腦梗死患者及心血管疾患的患者的死亡是由高血壓導(dǎo)致的。也有研究顯示，10年后全世界每10個(gè)人就有3個(gè)人將患有高血壓疾病，我們目前仍然是以藥物治療高血壓疾病為主，對(duì)降壓藥物的選擇主要還是依照醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)以及臨床的用藥指南[6]。臨床上患者對(duì)降壓藥物的敏感性及不良反應(yīng)存在著很大的個(gè)體差異，往往需要調(diào)整藥物劑量及聯(lián)合用藥方能達(dá)到良好的降壓效果，這不僅影響高血壓患者的治療效果，也是對(duì)醫(yī)療資源的一種浪費(fèi)，同時(shí)也大大加重了高血壓患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此能否從疾病診斷的開(kāi)始就直接給與患者最佳的降壓方案，是臨床醫(yī)師一直以來(lái)的困惑。2005年3月22日，由美國(guó)食品和藥品管理局發(fā)布的關(guān)于藥物基因組學(xué)資料的指南中，其主旨是在在推進(jìn)“個(gè)體化用藥”的進(jìn)程，根據(jù)每個(gè)人基因的差異來(lái)進(jìn)行個(gè)體化治療，使患者在享有最大藥物療效的同時(shí)，只面臨最少的不良反應(yīng)。隨著基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)每個(gè)患者對(duì)降壓藥物的反應(yīng)即敏感性存在著個(gè)體差異，其個(gè)體化差異是源于遺傳基因的不同，通過(guò)對(duì)患者遺傳基因的檢測(cè)，特別是對(duì)相關(guān)的基因的單核普酸多態(tài)性(SNP)檢測(cè)，來(lái)指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，從一開(kāi)始就給與患者最佳的治療方案，減少藥物不良反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到真正的個(gè)體化用藥。腎素-血管緊張素(RAS)在高血壓病的發(fā)病中起著重要作用，其中血管緊張素II為RAS的主要效應(yīng)物質(zhì)，其主要是以收縮外周血管，增加回心血量的方式介導(dǎo)高血壓的發(fā)生。已經(jīng)克隆出來(lái)的血管緊張素II的受體有AGTRI、AGTR2、AGTR3、AGTR4四個(gè)亞型，目前認(rèn)為血管緊張素Ⅱ生物學(xué)效應(yīng)幾乎均為AGTR1介導(dǎo)的，作為RASS的關(guān)鍵基因，該基因與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。研究指出AGTRI的1166位點(diǎn)發(fā)生突變與原發(fā)性高血壓的關(guān)系最為緊密，對(duì)其他位點(diǎn)的研究較少。以往從基因水平研究高血壓的發(fā)病機(jī)制只針對(duì)單個(gè)基因，單一位點(diǎn)，而原發(fā)性高血壓的發(fā)病過(guò)程是十分復(fù)雜的，它的病因?qū)嶋H上多因素尤其是基因與環(huán)境因素共同的作用下形成的。Bonnardeaux 等[7]人在1994年發(fā)現(xiàn)AGTR1與原發(fā)性高血壓具有相關(guān)性后，關(guān)于AGTRI是否為高血壓的候選基因已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的焦點(diǎn)。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AGTR1的1166位上的堿基A突變?yōu)镃與原發(fā)性高血壓有關(guān)。也有研究得出，AGTR1的1166位堿基突變是原發(fā)性高血壓的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并且在有遺傳家族史中的病人中危險(xiǎn)因素更高[8]。但也有不一致的結(jié)論，認(rèn)為該基因多態(tài)性位點(diǎn)與高血壓的發(fā)生發(fā)展無(wú)關(guān)。結(jié)論不一的原因可能是遺傳基因的異質(zhì)性，種族不同基因分布頻率是存在差異的，正常漢族人 C 等位基因型頻率低于歐洲高加索白人[9]。研究結(jié)果的不同還可能與樣本量過(guò)小不能大量的檢出易感位點(diǎn)有關(guān)。

4.2 AGTR1基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系

冠心病是指在動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈發(fā)生的粥樣硬化引起的管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死導(dǎo)致的心臟病。急性心肌梗死是冠心病的嚴(yán)重事件，是冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定或急性血栓形成造成的血管突然閉塞導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的壞死和死亡，伴有肌鈣蛋白的增高及心肌酶學(xué)的改變。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是一系列特殊的炎癥反應(yīng)，其中血管緊張素Ⅱ參與該病的發(fā)生發(fā)展，而AGTR1是RAS最重要的受體，血管緊張素Ⅱ大多數(shù)生物學(xué)效應(yīng)都由它介導(dǎo)，引起平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移、以及細(xì)胞外基質(zhì)形成、刺激炎癥介質(zhì)的分泌和活性氧的釋放、抑制纖溶物質(zhì)的激活并促使血栓形成，最終導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成而觸發(fā)心肌梗死。因此AGTR1與心血管疾病緊密的聯(lián)系在一起。AGTR1的重要作用使其基因多態(tài)性受到廣泛關(guān)注。在對(duì)大鼠心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，AGTRI受體在缺血區(qū)的表達(dá)明顯高于非缺血區(qū)，表明了AGTR1與冠心病的發(fā)生存在相關(guān)性。Nakauchi[10]等在研究日本人發(fā)生心肌梗死的患者中發(fā)現(xiàn) AGTR1基因多態(tài)性可能與冠心病的發(fā)生相關(guān)。同時(shí)也存在的不同的觀點(diǎn)，張阮障[11]等對(duì)我國(guó)深圳地區(qū)冠心病的人群研究中發(fā)現(xiàn) AGTR1基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生無(wú)關(guān)。樊曉寒[12]等認(rèn)為AGTR1的A1166C基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)病無(wú)關(guān)，但其多態(tài)性與冠脈病變的嚴(yán)重程度有關(guān)(P=0.03)。1994年Tiret 等[13]在1994年最先指出 AGTR1的A1166C基因多態(tài)性變異與心肌梗死的發(fā)病相關(guān)，但之后的研究結(jié)卻有較大差異。另有研究發(fā)現(xiàn) AGTR1的A1166C基因多態(tài)性變異可協(xié)同其他基因多態(tài)性變異顯著增加人群罹患 AMI 的危險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)AGTR1基因多態(tài)性與心肌梗死的研究較少。彭建業(yè)[14]等研究得出AGTR1的A1166C與心肌梗死的發(fā)病無(wú)關(guān)，但與冠數(shù)病變的支數(shù)和 Gensini 積分有關(guān)。另外也有一些研究認(rèn)為AGTR1的A1166C基因多態(tài)性與冠心病無(wú)關(guān)。因此，AGTR1的A1166C基因多態(tài)性是否與冠心病存在相關(guān)性，及其與冠心病發(fā)展的程度的關(guān)系，還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)研究予以驗(yàn)證。

4.3 AGTR1基因多態(tài)性與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系

國(guó)內(nèi)外對(duì)動(dòng)脈僵硬度與心血管病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了相關(guān)性研究，表明從最初的內(nèi)皮功能障礙到粥樣斑塊的形成，最后斑塊破裂等一系列心血管危險(xiǎn)事件，其早期的血管功能改變主要為動(dòng)脈僵硬度的增加。因此早期發(fā)現(xiàn)血管功能的異常，尤其在粥樣斑塊未形成之前就進(jìn)行早期干預(yù)治療，對(duì)預(yù)防冠心病的發(fā)生有著前瞻性意義。脈搏波速度(pulse wave velocity, PWV)因其無(wú)創(chuàng)性、安全性、簡(jiǎn)便性等特點(diǎn)被歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家作為動(dòng)脈僵硬度的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)。有研究表明AGTR1受體阻滯劑能有效改善動(dòng)脈僵硬度。外國(guó)學(xué)者M(jìn)alika[15]通過(guò)對(duì)未服用降壓藥物的原發(fā)性高血壓病患者的研究證實(shí)，患者年齡增加，A1166C基因突變患者比純合子AA型患者的脈搏波速度(pulse wave velocity, PWV)顯著升高，血管僵硬度程度顯著(P=0.0002)。以上研究初步提示AGTR1與動(dòng)脈僵硬度相關(guān)，并且影響著高血壓患者動(dòng)脈硬化的病理進(jìn)程。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)AGTR1與動(dòng)脈僵硬度的研究較少，其相關(guān)性有待進(jìn)一步的研究。

4.4 AGTR1基因多態(tài)性與心力衰竭的關(guān)系

慢性心力衰竭是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的失代償階段，是心臟的收縮和舒張功能發(fā)生障礙導(dǎo)致心排血量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足組織代謝需求的一種病理狀態(tài)臨床綜合征。近年來(lái)的研究指出，神經(jīng)-體液機(jī)制激活是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵途徑。其中RAS系統(tǒng)起著重要調(diào)控作用。心力衰竭時(shí)，腎血流減少，RAS被激活，其中Ang II是RAS系統(tǒng)的關(guān)鍵成員，其通過(guò)AGTRI受體結(jié)合發(fā)揮收縮血管，加速細(xì)胞的凋亡，引起心室重構(gòu)等作用，，以上結(jié)果提示，AGTR1基因多態(tài)性可能與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 Hindorff[16]發(fā)現(xiàn)在接受治療的高血壓白人中，AGTR1基因多態(tài)性中表現(xiàn)為CC型的患者其心力衰竭發(fā)病的危險(xiǎn)性比 AA型增加。Sanderson[17]等人對(duì)82位心力衰竭患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，AGTR1AC基因型與心力衰竭的死亡率相關(guān)。也有研究表明AGTR1與心力衰竭無(wú)關(guān)，其中瑞士的 Andersson[18]對(duì)擴(kuò)張型心肌病的心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)攜帶 1166C 等位基因者與心力衰竭預(yù)后無(wú)關(guān)。劉俊雙[091]等對(duì)135名心力衰竭患者AGTR1的A1166C基因型檢測(cè)通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)AGTR1的A1166C與慢性心力衰竭無(wú)關(guān)。因此AGTR1的A1166C是否與心力衰竭存在相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前已有很多研究表明AGTR1的A1166C基因多態(tài)性與心血管病的相關(guān)性，但也有許多研究結(jié)論與之相桲，原因可能與種族、地域及遺傳異質(zhì)性有關(guān)。隨著人類基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)的飛速發(fā)展，研究學(xué)者們將篩選出有關(guān)的候選基因，明確不同人群AGTR1基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系，就在不久的將來(lái)，人們將通過(guò)檢測(cè)AGTR1的A1166C基因多態(tài)性變異，通過(guò)基因?qū)蛑委煟瑢?shí)現(xiàn)心血管病患者的個(gè)體化治療。

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黑龍江省衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題，編號(hào)：2014-243。

姚懿桐(1990～)女，黑龍江雞西人，在讀碩士研究生。

楊軍(1962～)男，黑龍江佳木斯人，學(xué)士，主任醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:13845400055@126.com。

R541

A

1008-0104(2016)06-0016-03

2016-06-14)