慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常主要致病因素的研究進展

廖 兵 石宏斌

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530022，E-mail：83108670@qq.com)

綜 述

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常主要致病因素的研究進展

廖 兵 石宏斌

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530022，E-mail：83108670@qq.com)

目前慢性腎臟疾病已經(jīng)成為威脅全世界公共健康的主要疾病之一，其各種并發(fā)癥是影響患者生命和生活質(zhì)量的主要因素，而慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)和骨代謝異常作為慢性腎臟疾病的最常見并發(fā)癥之一，不僅增加了心血管疾病的發(fā)生率，也是致死、發(fā)生骨折、生活質(zhì)量下降及骨外組織鈣化的重要原因。本文就近年來慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常主要致病因素的研究進展進行綜述。

慢性腎臟疾??；礦物質(zhì)和骨代謝異常；致病因素；綜述

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)是一個世界性的公共衛(wèi)生問題，慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是其常見且嚴重的并發(fā)癥之一。在CKD患者中，早期即可出現(xiàn)礦物質(zhì)和骨代謝紊亂，且隨著腎功能的不斷減退，紊亂逐漸加重，最終導(dǎo)致嚴重的后果，可引起多個系統(tǒng)器官功能的損傷，其中以心血管系統(tǒng)并發(fā)癥尤為嚴重，臨床可致殘或?qū)е滤劳雎试黾?。輕度到中度的腎臟疾病會增加心血管疾病風(fēng)險[1]，而心血管疾病風(fēng)險增加的部分原因與CKD-MBD綜合征有關(guān)[2]。本文結(jié)合最新的相關(guān)研究成果，對CKD-MBD主要致病因素的研究進展作一綜述。

1 CKD-MBD的定義

CKD-MBD是一組由礦物質(zhì)和骨代謝障礙所導(dǎo)致的CKD相關(guān)系統(tǒng)性疾病，具體表現(xiàn)為：(1)鈣、磷、甲狀旁腺激素和維生素D的異常代謝；(2)存在骨代謝、礦化、骨容量、骨骼線性增長或骨強度的異常；(3)血管或其他軟組織的鈣化。腎臟疾病恢復(fù)過程中腎臟的再生涉及疾病對腎臟的刺激[3]。在腎性因素激活的腎修復(fù)中，Wnt家族是小管上皮重建的關(guān)鍵[4]。在Wnt功能調(diào)控中，經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)Wnt抑制蛋白家族表達，其分泌的蛋白質(zhì)用于抑制Wnt信號刺激自分泌或旁分泌因子的程度[5]。Wnt抑制劑的循環(huán)因子，其家族包括Wnt信號通路抑制因子Dickkopf。研究表明，各種腎臟疾病增加腎臟Wnt抑制因子的表達并增加其在循環(huán)中的水平[6]。降低CKD的循環(huán)中關(guān)鍵的Wnt抑制子Dkk1，可抑制CKD誘導(dǎo)的血管去分化、血管鈣化和腎骨營養(yǎng)不良[4]。更多的臨床前瞻性研究亟待開展來闡述腎損傷的特性，以及由各種腎臟疾病所產(chǎn)生和維持的循環(huán)因子而引起的心血管疾病和骨骼疾病的發(fā)生機制。

2 CKD-MBD的主要致病因素

2.1 Dickkopf1及活化素 除了血漿中的Dickkopf1，硬化蛋白(CKD時升高的另一個Wnt抑制子，部分來源于腎)和活化素已經(jīng)被證實參考人類腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展[7-8]，但這些研究目前尚處于初級階段，尚需開展大量研究以進一步明確。

2.2 成纖維細胞生長因子23 成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF 23)屬于負責(zé)磷酸代謝的纖維母細胞生長因子家族成員。FGF23是一種分泌性蛋白質(zhì)，主要由骨細胞產(chǎn)生，其主要通過遠距離調(diào)節(jié)腎臟對磷的重吸收而有效保持血磷穩(wěn)態(tài)，以調(diào)節(jié)血漿中磷酸鹽的濃度。Ⅱa型Na-Pi協(xié)同轉(zhuǎn)運體(the type Ⅱa Na/Pi co-transporter，NPT2)是表達于近端小管的鈉磷共轉(zhuǎn)運子，F(xiàn)GF23作用于腎臟從而減少NPT2的表達[9]。FGF23可減少磷酸的再吸收并增加其排泄。FGF23也可能抑制1-α羥化酶，減少其激活維生素D的能力進而影響鈣的吸收[10]。因此，F(xiàn)GF23直接參與CKD-MBD時多器官系統(tǒng)生物學(xué)中骨-腎和骨-甲狀旁腺之間的維系[11]。輕度腎損傷后外周循環(huán)FGF23水平上升，主要是由于腎臟受損使得骨細胞分泌增加以及減少分解代謝，從而使得CKD的過程中FGF23水平逐漸增加。由于FGF23水平升高發(fā)生于鈣、磷、甲狀旁腺激素水平改變之前，因而現(xiàn)在其被公認為檢測早期CKD-MBD的生物標志物[6]。此外，F(xiàn)GF23水平已被證明與CKD時心血管風(fēng)險增高及腎移植失敗和死亡密切相關(guān)[12]。Faul等[13]發(fā)現(xiàn)FGF23不僅是慢性腎病時心血管風(fēng)險增加的生物標志物，也是引起左心室肥大的直接致病因素之一，其通過激活心肌細胞動作電位的鈣調(diào)磷酸酶及T細胞核因子而激活T細胞通路。Andrukhova等[14]的研究表明，F(xiàn)GF23直接調(diào)節(jié)在遠曲小管的噻嗪類敏感性鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運子，導(dǎo)致遠端鈉重吸收增加、有效循環(huán)血量增多而引起高血壓、心臟肥大。

2.3 Klotho FGF23通過FGF受體進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通常需要膜結(jié)合受體α-Klotho的輔助。α-Klotho在極少數(shù)組織中高表達，并被認為是近端腎小管、遠端腎小管、甲狀旁腺和大腦中FGF23的靶標。Klotho還被認為是通過在遠端腎小管細胞表面中的去整合素金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)-10和ADAM-1結(jié)構(gòu)域蛋白分裂作用后生成的具有生理活性的激素。Klotho基因通過轉(zhuǎn)錄剪接產(chǎn)生可溶性蛋白，而后者只有一個功能未知的基因領(lǐng)域[15]。剪接的Klotho直接調(diào)節(jié)鈣磷在腎臟的排泄，以及通過調(diào)節(jié)1-α羥化酶活性、甲狀旁腺激素和FGF23的分泌而參與調(diào)節(jié)全身礦物質(zhì)的平衡[16]。腎臟損傷如急性腎損傷可引起Klotho的表達，其表達水平在腎小球腎炎、使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及慢性移植物損傷時顯著降低。Klotho的缺乏限制了FGF23的生成及CKD高磷血癥時FGF23分泌主要調(diào)節(jié)子。此外，Klotho表達的缺失限制了FGF23通過FGF受體或Klotho復(fù)合體刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其可導(dǎo)致FGF23分泌負反饋的缺失、FGF23生成以及骨細胞分泌的增加。

2.4 高磷血癥 腎損傷導(dǎo)致有功能的腎單位數(shù)目減少，磷排泄減少主要是由于在FGF23、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的影響下濾過的磷酸被剩余的腎單位中的腎小管重吸收[17]。CKD時近端小管缺乏Klotho會限制FGF23促進磷酸鹽排泄，此時甲狀旁腺素水平則成為主要維持體內(nèi)磷酸平衡的因素。而對于CKD 4～5期(腎小球濾過率<30%)患者，此時盡管存在高水平的甲狀旁腺素和FGF23，但機體不再適應(yīng)這種調(diào)節(jié)機制而造成高磷血癥的出現(xiàn)[17]。此外，CKD導(dǎo)致高磷血癥和血管鈣化的機制可通過抑制骨骼功能實現(xiàn)的。骨吸收促進磷酸鹽釋放到血漿并減少磷酸鹽的沉積，這導(dǎo)致了血清磷水平的增加[18]。高磷血癥刺激血管中的成骨細胞發(fā)生轉(zhuǎn)變并直接導(dǎo)致鈣磷乘積升高。在腎臟中，高磷血癥抑制1-α羥化酶活性，進一步導(dǎo)致骨化三醇不足[19]。高磷血癥可以不依賴鈣和骨化三醇直接刺激甲狀旁腺細胞，進而產(chǎn)生甲狀旁腺的結(jié)節(jié)性增生及增加PTH的分泌[20]。在骨骼中，磷通過骨細胞刺激FGF23的分泌[21]，導(dǎo)致FGF23水平升高。因此，高磷血癥引起CKD-MBD主要與高磷對甲狀旁腺的作用有關(guān)，高磷導(dǎo)致的PTH大量分泌使骨骼的代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，而且骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致呈負平衡狀態(tài)，新形成的網(wǎng)狀骨不能被膠原板上新形成的骨骼完成替代，使骨小梁周圍纖維化。此外，骨吸收超過骨形成，鈣磷釋放入血，加劇了高鈣、高磷血癥，是異位鈣化的一個重要刺激因子。

2.5 維生素D缺乏 在早期CKD，骨細胞FGF23的生理作用包括抑制1-α羥化酶和刺激近端腎小管的24-羥化酶，從而降低骨化三醇的生成而導(dǎo)致25-(OH)維生素D缺乏癥[22]。隨著CKD的進展，腎功能損失結(jié)合高磷血癥和FGF23水平的增加也導(dǎo)致骨化三醇降低(1，25-羥基維生素D缺乏癥)[23]。骨化三醇缺乏減少腸的鈣吸收從而引起低鈣血癥和組織維生素D受體水平降低，這導(dǎo)致了甲狀旁腺中骨化三醇的介導(dǎo)調(diào)控受阻并刺激甲狀旁腺素的分泌，最終導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[24]。PTH大量分泌，動員骨骼鈣釋放入血引起腎性骨營養(yǎng)不良。此外，骨化三醇缺乏減少腸鈣吸收導(dǎo)致低鈣血癥和骨鈣化不良，從而出現(xiàn)骨軟化癥。

2.6 甲狀旁腺功能亢進 甲狀旁腺素可調(diào)節(jié)FGF23的分泌，其是早期刺激FGF23分泌所需要的激素[25]，而FGF23是早期發(fā)現(xiàn)CKD-MBD的指標[26]。因此，早期CKD時甲狀旁腺素的分泌調(diào)節(jié)機制仍有待研究。隨著CKD的進展，CKD-MBD可造成甲狀旁腺激素分泌增加和甲狀旁腺結(jié)節(jié)增生。持續(xù)升高的甲狀旁腺素水平，不僅與維持成骨細胞的表型相適應(yīng)，還與成骨細胞功能的異常表型和骨細胞刺激相對較少的1型膠原細胞相關(guān)聯(lián)，其次還與核因子κ-B配體的產(chǎn)生有關(guān)[27]。研究表明，其他可能影響成骨細胞功能的因素除了甲狀旁腺素外還包括FGF23和激活素等，CKD造成的骨礦化障礙可導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良、過度骨吸收、骨骼脆性增加和骨折風(fēng)險升高[28]。

2.7 腎性骨營養(yǎng)不良 隨著腎功能逐漸喪失，損失的皮質(zhì)骨隨著松質(zhì)骨體積的增加而增加，這是由于不成熟的膠原纖維替代了成熟的薄層纖維。因此，雖然出現(xiàn)了骨強度受損，但用雙能X線吸收測定檢測(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)卻發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)量明顯提高[29]。晚期CKD患者骨體積的減少或增加取決于整體的骨平衡。當(dāng)骨平衡達到正平衡時，骨的硬化主要是由活躍的成骨細胞沉積形成新骨，新骨由不成熟的膠原蛋白交織組成。然而，由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療日漸完善，這一現(xiàn)象并不常見。當(dāng)骨平衡處于負平均時，即皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨均損失，DXA可檢測出骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥。CKD患者的骨質(zhì)疏松癥患病率高于普通人群，成為一個主要的公共健康問題。高周轉(zhuǎn)率性腎性骨病，如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進伴纖維性骨炎，其骨吸收率超過骨形成率，出現(xiàn)骨量減低，也可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。低周轉(zhuǎn)率性腎性骨病，如在治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進時不適當(dāng)?shù)匾种萍谞钆韵偎乜纱碳す趋乐厮?，即骨形成和骨吸收率可能會降低，盡管吸收處于相對過剩，但仍可導(dǎo)致骨量的流失[30]。因此，高周轉(zhuǎn)率性或低周轉(zhuǎn)率性腎性骨營養(yǎng)不良均可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。這種現(xiàn)象的影響CKD時的骨骼健康狀況，過度骨吸收可導(dǎo)致高磷血癥并刺激異位礦化(如血管鈣化)[31]，因而CKD-MBD可通過破壞腎、骨骼和甲狀旁腺功能減退之間的系統(tǒng)生物學(xué)平均導(dǎo)致心血管危險和死亡率的增加。

3 小 結(jié)

CKD-MBD目前被認為是由于破壞了腎、骨骼和心血管系統(tǒng)之間的系統(tǒng)生物學(xué)維系，從而對CKD的生存率產(chǎn)生了深遠的負面影響。腎臟損傷后的腎臟修復(fù)期間產(chǎn)生的循環(huán)致病因素可直接造成骨骼和心血管性損傷，其包括抑制經(jīng)典Wnt通路和刺激內(nèi)皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，這些因素均涉及慢性移植腎損傷和心血管疾病。急性腎損傷的不完全恢復(fù)是否足以刺激及干擾腎臟-骨骼-心血管軸，從而導(dǎo)致患者和移植物的存活率下降，還有待下一步深入研究，其將作為改善CKD長期預(yù)后的一個重要的治療目標。

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廖兵(1979～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：慢性腎臟病。

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0253-4304(2016)04-0543-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.27

2015-08-03

2015-11-03)