中藥抗炎作用及機制研究概況

張　鵬，楊彩霞，張澤輝，金安妍，張德顯，田春蓮，劉明春

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽 110866)

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中藥抗炎作用及機制研究概況

張鵬，楊彩霞，張澤輝，金安妍，張德顯，田春蓮*，劉明春

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽 110866)

臨床研究和試驗表明，中藥具有較好的抗炎作用，且毒副作用較小。近年來，隨著對中藥抗炎作用的不斷深入研究，中藥抗炎作用機制引起諸多學(xué)者的廣泛關(guān)注，主要包括興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)、作用于細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)一氧化氮水平、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和抗氧化平衡、調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路NF-κB(核轉(zhuǎn)錄因子kappa B)與MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)和對基因轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)的調(diào)控等方面。論文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對中藥的抗炎作用及機制進行了綜述，以期為獸醫(yī)臨床開發(fā)抗炎中藥奠定一定的理論基礎(chǔ)。

中藥；抗炎；作用機制；信號通路；細(xì)胞因子

炎癥是病原體入侵或組織損傷而產(chǎn)生的生理和免疫反應(yīng)，發(fā)生過程中涉及巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞。目前用于炎癥治療的藥物主要有非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥和中藥。由于前兩者的不良反應(yīng)較多，毒副作用較少的中藥越來越受到人們的重視。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥的抗炎作用機制逐漸被研究和報道。本文通過對中藥的抗炎作用及機制進行綜述，以期為中藥的深入研究和開發(fā)提供參考資料。

1　中藥的抗炎作用

隨著人們認(rèn)識的不斷提高，中藥不易產(chǎn)生耐藥性、無殘留、低毒等特點日益受到關(guān)注，越來越多的中藥制劑應(yīng)用于獸醫(yī)臨床，發(fā)揮著治療和預(yù)防作用。

1.1中藥對乳房炎的作用

乳房炎是危害奶牛產(chǎn)奶量的主要因素，其發(fā)病原因復(fù)雜多樣，而導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥現(xiàn)象也日益嚴(yán)重。近年來，中藥在治療奶牛乳房炎方面發(fā)揮了積極的作用。據(jù) Chen X L等[1]報道，厚樸乙醇提取物能夠強烈抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生物膜的形成，有效治療奶牛乳房炎。有研究表明中藥乳頭藥浴液在對常規(guī)致病菌(大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、無乳鏈球菌及停乳鏈球菌)的殺滅效果、臨床型乳房炎發(fā)病率、隱性乳房炎檢出率、體細(xì)胞數(shù)控制上與聚維酮碘溶液無顯著差異。

1.2中藥對子宮內(nèi)膜炎的作用

奶牛子宮內(nèi)膜炎是影響奶牛繁殖的重要疾病之一。抗生素的長期使用造成了耐藥菌株的不斷增加，而中藥的臨床應(yīng)用可有效地治療耐藥性子宮內(nèi)膜炎。馮偉等[2]研究中藥復(fù)方(連翹、黃連、丹參、紅花等)灌注液能顯著降低急性子宮內(nèi)膜炎病牛子宮頸口黏液白細(xì)胞數(shù)和血液白細(xì)胞數(shù)，臨床癥狀明顯改善，該中藥復(fù)方灌注液對奶牛急性子宮內(nèi)膜炎自然病例具有顯著治療效果。李勇等[3]研究披針葉黃華堿對奶牛產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎致病菌的體外抗菌活性，發(fā)現(xiàn)披針葉黃華堿對大腸埃希菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、沙門菌均有一定的抗菌活性，其中最為敏感的是非溶血性鏈球菌，MIC為15.63 mg/mL～62.5 mg/mL，其次為沙門菌，MIC為31.25 mg/mL～125 mg/mL，大腸埃希菌的 MIC為62.25 mg/mL～250 mg/mL，溶血性鏈球菌的MIC為125 mg/mL～500 mg/mL。

1.3中藥對呼吸道炎癥的作用

中藥治療豬呼吸道疾病時，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方(蘆根、黃芪、白芍、甘草)組成的生藥濃度1 g/mL可改善呼吸道病豬臨床癥狀。Li C W等[4]用脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型來研究野菊花膠囊的抗炎效果，結(jié)果表明野菊花通過下調(diào)NF-κB和MAPK信號通路抑制炎癥因子的釋放。Shen M H等[5]研究發(fā)現(xiàn)，水中草顆粒(2.5 mg/mL)治療創(chuàng)傷性口炎主要是通過提高機體免疫力實現(xiàn)對炎癥的抑制作用。

2　中藥抗炎作用機制

2.1興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，促進腎上腺皮質(zhì)激素的釋放

下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素是興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。糖皮質(zhì)激素抗炎作用機制往往通過基因途徑和非基因途徑來抑制炎癥。易劍峰等[6]研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷能改善大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎模型大鼠HPA軸功能，增加糖皮質(zhì)激素的分泌水平，在抗炎和調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子方面產(chǎn)生與糖皮質(zhì)激素相似的效果。Liu等[7]報道在氣喘小鼠模型試驗中，淫羊藿、女貞子能提肺組織高糖皮質(zhì)激素蛋白的表達(dá)。

2.2作用于細(xì)胞因子

2.2.1對腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL)的影響機體發(fā)生炎癥時，單核巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素 1β(IL-1β)，這2種細(xì)胞因子具有許多相同的生物活性，如致熱作用、促進細(xì)胞分解代謝、產(chǎn)生急性反應(yīng)期蛋白、促進內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列腺素I2(NO、PGI2)、前列腺素E2(PGE2)和血小板活化因子等。 Su Z Q等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)地衣酸能夠有效的治療脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)的小鼠急性肺炎，顯著的降低TNF-α、IL-6、IL-8的活性，并能夠提高IL-10的含量。抗炎因子IL-10通過減弱促炎因子TNF-α、IL-6的表達(dá)來抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺炎。Saikait D等[9]對火筒樹抗炎機制進行研究發(fā)現(xiàn)，該植物的甲醛提取物能夠有效抑制TNF-α、IL-1β、IL-6及PGE2的產(chǎn)生。

2.2.2促進干擾素生成干擾素(interferon，IFN)是由英國科學(xué)家Isaacs于1957年利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感病毒干擾現(xiàn)象時首先發(fā)現(xiàn)的。IFN-γ是誘導(dǎo)并激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生殺傷力機制中最重要的細(xì)胞因子。Fan Y等[10]認(rèn)為淫羊藿多糖蜂膠黃酮脂質(zhì)體能夠提高注射豬圓環(huán)病毒滅活疫苗的小鼠免疫力，其試驗表明在其主要原因為體外黃酮在體外能夠促進淋巴細(xì)胞增殖，進而增加IFN-γ和IL-6 mRNA的表達(dá)。Blay M等[11]研究表明，染料木黃酮能夠促進巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，并能有效抑制NO、PGE2的產(chǎn)生。Cai J等[12]通過小鼠肺間質(zhì)纖維素肺炎模型來研究，益氣養(yǎng)陰湯的抗炎作用，結(jié)果表明其能夠降低腫瘤壞死因子(TNF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的mRNA水平，增加IFN-γ的mRNA水平。

2.3調(diào)節(jié)一氧化氮水平

NO在機體防御過程中具有重要作用，過量的NO和活性氮能夠參與到許多慢性疾病的發(fā)展過程中。Yang H X等[13]在研究中藥注射劑模型時，證明M38(3,4-二氧咖啡酰奎寧酸)、M56(4-氧咖啡酰奎寧酸)、M57(5-氧咖啡?？鼘幩?能夠顯著的降低由LPS誘導(dǎo)所產(chǎn)生的NO的表達(dá)量并且也能下調(diào)iNOS的表達(dá)。LPS能夠刺激巨噬細(xì)胞在誘生型NO合酶(inducible NOS,iNOS)的作用下產(chǎn)生大量NO。據(jù) Kunworarath N等[14]報道，龍眼能夠抑制由LPS誘導(dǎo)而產(chǎn)生的NO的機制主要有兩個方面，一方面是減少iNOS的表達(dá)和催化活性，另一方面是通過抑制IκBα的降解、NF-κB、激活蛋白1(AP-1)、AKt、MAPKs的活化。

2.4調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和抗氧化平衡

細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶有歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、觸酶(cata-lase，CAT)、谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)。已被證實，細(xì)胞缺乏抗氧化酶系統(tǒng)，容易產(chǎn)生炎癥和腫瘤疾病。Wang B S等[15]發(fā)現(xiàn)洋蔥葉水提取物能增加抗氧化酶的活性。Nrf2(相關(guān)因子2)是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)者，Nrf2通過與ARE(抗氧化元件)相互作用調(diào)節(jié)抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達(dá)。Wang R等[16]在研究中藥豨薟草中的雙萜類和倍半萜類的體外抗炎活性時，發(fā)現(xiàn)了該類化合物也具有抗氧化功能。據(jù)Li C Z等[17]報道，圣草酚通過抑制NF-κB信號通路，減少由順鉑誘導(dǎo)的腎損傷產(chǎn)生的TNF-α、IL-1β，并且通過激活Nrf2減少血液中血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酸酐、丙二醛(malondialdehyde;malonic dialdehyde ，MDA)、ROS。

2.5調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路

1986年，Sen等首次從鼠B淋巴細(xì)胞核提取物中，發(fā)現(xiàn)一種能與免疫球蛋白K輕鏈基因增強子KB序列(GGGACTTTCC)特異結(jié)合，調(diào)節(jié)其基因表達(dá)的核蛋白因子，稱之為核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)，它是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，廣泛存在于各種真核細(xì)胞中。在炎性和免疫反應(yīng)中，NF-κB在誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)基因表達(dá)過程中具有重要作用，例如COX-2、iNOS、IL-6和TNF-α等酶和細(xì)胞因子就是通過NF-κB進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控的。Cheng C Y等[18]應(yīng)用NF-κB熒光素酶檢測，報告顯示RL(復(fù)方中草藥)能減少NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，通過阻斷NF-κB和MAPK信號通路來抑制炎癥因子的分泌。MAPK通路(包含3種類型，即ERK、JNK和p38MAPK)也能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)促炎因子的產(chǎn)生。有文獻報道由LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中iNOS、TNF-α的產(chǎn)生與JNK和p38信號通路有關(guān)，在誘導(dǎo)TNF-α、iNOS、IL-6mRNA表達(dá)上，JNK信號通路起到上調(diào)作用。Qiao J等[19]的研究表明，葫蘆素E通過抑制NF-κB細(xì)胞核轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來降低LPS致炎的RAW264.7細(xì)胞中TNF-α和IL-1β的表達(dá)。Kong L W等[20]揭示淫羊藿是通過抑制MAPK的p38通路來實現(xiàn)抑制人角質(zhì)細(xì)胞中IL-6、IL-8、IL-1β和MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)表達(dá)。在P13K/AKt(磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶)/NF-κB和MAPK信號通路中，連翹提取液(FS8)下調(diào)p-p13K、p-AKt、p-IκB、p-p65、組織活性胱門蛋白酶8、p-p38、p-JNK、p-mTOR、組織活性胱門蛋白酶3和p-ERK的表達(dá)。據(jù)Fan G W等[21]研究報道，丹參酮ⅡA能夠降低由LPS誘導(dǎo)的NF-κB 活性，并且能下調(diào)TLR4和MyD88蛋白表達(dá)水平，同時減少miRNA的表達(dá)水平。

2.6對基因轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)的調(diào)控

2.6.1調(diào)控細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)中藥通過對信號通路的調(diào)節(jié)實現(xiàn)對細(xì)胞內(nèi)核酸表達(dá)的影響，從而調(diào)控炎癥因子的表達(dá)。Wang X H等[22]研究表明，中藥柴胡復(fù)方在治療體外回流性食管炎試驗中，能明顯降低細(xì)胞因子IL-6、IL-1β的mRNA的水平，從而有效保護食管。Salman K等[23]發(fā)現(xiàn)吡喃香豆素通過抑制NF-κB和AP-1調(diào)節(jié)基因發(fā)揮抗炎作用，顯著下調(diào)TNF-α的mRNA表達(dá)水平。

2.6.2影響核因子的結(jié)合活性影響核因子結(jié)合活性是中藥抗炎主要機制之一，其機理是通過與核因子結(jié)合使其活性喪失，進而導(dǎo)致NF-κB活性受到抑制，阻止炎癥因子的表達(dá)。地奧心血康為薯蕷科植物黃山藥，Yu Y等[24]研究報道其與IκB結(jié)合后，抑制NF-κB活性，減少促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)。Kang Y S等[25]揭示蘆丁代謝產(chǎn)物3，4-二羥基甲苯通過抑制NF-κB活化，從而阻止mRNA的表達(dá)，產(chǎn)生抗炎效果。

3　小結(jié)

近年來，國內(nèi)外學(xué)者開始從分子、基因水平研究中藥抗炎機制，并取得了一定的成果，尤其是對信號通路的研究不斷深入。但由于中藥成分復(fù)雜，獸醫(yī)臨床上又常以復(fù)方應(yīng)用，藥物之間的相互作用關(guān)系復(fù)雜，致使中藥的抗炎作用機制研究有一定的難度和挑戰(zhàn)性，但相信隨著科技水平的不斷提高，中藥抗炎作用機制將逐漸被揭示和闡明，中藥的抗炎作用也將會在獸醫(yī)臨床上得以充分發(fā)揮。

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Key words:piglet; diarrhea; bacteria; virus; traditional Chinese medicine

Anti-inflammatory Effects and Mechanisms of Traditional Chinese Medicine

ZHANG Peng，YANG Cai-xia，ZHANG Ze-hui，JING An-yan，ZHANG De-xian，TIAN Chun-lian，LIU Ming-chun

(College of Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Shenyang Agricultural University,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Through clinical and experimental investigation,traditional Chinese medicine is proved to have excellent anti-inflammatory effects with fewer side effects.In the recent years,with further investigation on the anti-inflammatory effect of traditional Chinese medicine,many researchers pay attention to the research on anti-inflammatory mechanisms including stimulating the hypothalamus-pituitary-adrenal cortex axis,affecting cytokines,adjusting NO level,balancing oxidative stress with antioxidation,regulating cell signaling channels of NF-κB and MAPK (mitogen activated protein kinase) and controlling the transcription of genes.By consulting the papers both native and aboard,this summarisation elaborated the effects and mechanisms of anti-inflammatory function of traditional Chinese medicine to lay the foundation for development of anti-inflammatory traditional Chinese medicine in the veterinary clinic.

traditional Chinese medicine;anti-inflammation;mechanism;signaling pathway;cytokine

2016-03-01

國家自然科學(xué)基金項目(31402252)

張鵬 (1991-)，男，遼寧丹東人，碩士研究生，主要從獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。*通訊作者

S853.7

A

1007-5038(2016)08-0108-04