面神經(jīng)缺損修復(fù)研究進展

蔣章亮，陳偉明，謝事成

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院神經(jīng)外科，海南 ?？?570208)

面神經(jīng)缺損修復(fù)研究進展

蔣章亮，陳偉明，謝事成

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)外科，海南 ?？?570208)

面神經(jīng)損傷導(dǎo)致患者面癱，嚴(yán)重影響患者美觀及生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的修復(fù)方法包括神經(jīng)移植、副神經(jīng)/舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合等修復(fù)方法。但這些修復(fù)方法都是以犧牲供區(qū)神經(jīng)功能為代價且來源有限，目前也僅能達到部分功能恢復(fù)。隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，研究者們嘗試運用不同材料制成的神經(jīng)導(dǎo)管橋連神經(jīng)缺損，并嘗試聯(lián)合干細(xì)胞、Schwann細(xì)胞、神經(jīng)營養(yǎng)因子一起修復(fù)面神經(jīng)缺損。本文對目前常用的面神經(jīng)缺損修復(fù)方法的研究進展進行總結(jié)。

面神經(jīng)缺損；神經(jīng)移植；組織工程

面神經(jīng)是人類第Ⅶ對顱神經(jīng)，直接支配著面部的表情肌，當(dāng)面神經(jīng)損傷后面部表情肌功能喪失導(dǎo)致不同程度的面癱，引起患者面部的肌肉萎縮和頜面部畸形，出現(xiàn)暴露性角膜炎、發(fā)音困難、流涎、飲食困難等并發(fā)癥[1]。面神經(jīng)損傷常見于自發(fā)性面神經(jīng)麻痹、炎癥、外傷、醫(yī)源性損傷、占位性病變等。2006年Sammi等[2]對200例聽神經(jīng)瘤患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然術(shù)中面神經(jīng)解剖保留率能已達到98.5%，但是術(shù)后只有81%的患者面神經(jīng)功能恢復(fù)完好。Hastan等[3]報道有8%～20%聽神經(jīng)瘤患者術(shù)后立即出現(xiàn)面神經(jīng)功能障礙。Magliulo等[4]報道了98例聽神經(jīng)瘤患者，25例出現(xiàn)術(shù)后延遲性面癱，因此面神經(jīng)功能的恢復(fù)是外科醫(yī)師努力的方向。目前常用的面神經(jīng)修復(fù)方法有：直接縫合、神經(jīng)吻合、神經(jīng)移植、神經(jīng)導(dǎo)管等。

1 神經(jīng)吻合

面神經(jīng)缺損修復(fù)方法多種多樣，在缺損較小(＜3 mm)，且缺損神經(jīng)遠(yuǎn)、近端易于暴露時，可直接拉攏縫合。在19世紀(jì)，神經(jīng)外膜縫合曾是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。隨著顯微外科的不斷發(fā)展，能夠使束膜和外膜都能很好的對合。但是，無論運用哪種縫合方法，想要達到神經(jīng)原有的內(nèi)部結(jié)構(gòu)都非常困難。而且直接縫合并不適用于缺損較大，拉攏后存在較大張力的面神經(jīng)缺損。

當(dāng)面神經(jīng)近端受損而遠(yuǎn)端良好，如聽神經(jīng)瘤術(shù)后造成面神經(jīng)缺損，可將遠(yuǎn)端面神經(jīng)與其他鄰近顱神經(jīng)吻合。Charles最先嘗試將面神經(jīng)的遠(yuǎn)端與副神經(jīng)脊髓根吻合用以修復(fù)缺損的面神經(jīng)。Berlin于1901年報道面神經(jīng)與舌下神經(jīng)吻合，之后相繼出現(xiàn)很多面神經(jīng)與舌下神經(jīng)吻合的報道。舌下神經(jīng)也是神經(jīng)吻合術(shù)中運用最廣的供體神經(jīng)。

經(jīng)典的舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合術(shù)即：切斷舌下神經(jīng)，然后將切斷的舌下神經(jīng)的近端與損傷的面神經(jīng)遠(yuǎn)端進行端端吻合。Dalla Toffola等[5]2014年報道30例完全面癱(House-Brackmann VI級)患者運用經(jīng)典的舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合術(shù)，術(shù)后隨訪3年，有23.3%恢復(fù)到Ⅱ級，53.3%恢復(fù)到Ⅲ級，20%恢復(fù)到Ⅳ級，3.3%仍為Ⅵ級。經(jīng)典的舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合可以導(dǎo)致說話、咀嚼和吞咽困難等舌下神經(jīng)受損癥狀。據(jù)研究經(jīng)典舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合術(shù)后具有較高的半側(cè)舌萎縮發(fā)生率為了降低這種手術(shù)方式導(dǎo)致的半側(cè)舌萎縮。很多學(xué)者對經(jīng)典的舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合術(shù)進行改進。如：2013年Le Clerc等[6]犧牲舌下神經(jīng)降支使面神經(jīng)-舌下神經(jīng)直接進行端側(cè)吻合，并對分別用這三種術(shù)式進行修復(fù)的36例患者進行統(tǒng)計分析。結(jié)果表明這三種術(shù)式都取了得較滿意效果，其中經(jīng)典的面神經(jīng)-舌下神經(jīng)吻合術(shù)后出現(xiàn)更嚴(yán)重的面部連帶運動。面部靜態(tài)時三種方式并無明顯區(qū)別，當(dāng)患者有自發(fā)的表情活動時第2種修復(fù)方式的效果要差于另外兩種。多數(shù)學(xué)者們認(rèn)為將舌下神經(jīng)作為供體神經(jīng)的效果較好的原因可能是：舌肌與面肌的大腦皮層區(qū)靠近；控制舌肌的大腦皮層區(qū)面積較大，術(shù)后可恢復(fù)部分面肌活動。但是術(shù)后依然存在兩側(cè)面部表情不同步，患側(cè)面部肌肉活動與舌或肩的運動同步，而且吞咽、發(fā)音、咀嚼都受影響。

運用神經(jīng)吻合修復(fù)面神經(jīng)的供體神經(jīng)除了同側(cè)副神經(jīng)和舌下神經(jīng)之外，學(xué)者們還嘗試了運用舌咽神經(jīng)、膈神經(jīng)和咬肌神經(jīng)等作為供體神經(jīng)。副神經(jīng)作為供體神經(jīng)與面神經(jīng)遠(yuǎn)端進行吻合的報道預(yù)后效果相差很大；應(yīng)用舌咽神經(jīng)和膈神經(jīng)作為供體神經(jīng)修復(fù)面神經(jīng)缺損后因患者無法忍受其副作用而被廢棄；Biglioli等[7]用咬肌神經(jīng)與面神經(jīng)吻合，術(shù)后效果明顯,并且供區(qū)并發(fā)癥少，有替代舌下神經(jīng)的趨勢。

2 神經(jīng)移植

2.1 自體神經(jīng)移植術(shù) 自體神經(jīng)移植在各種面神經(jīng)損傷修復(fù)術(shù)中被認(rèn)為是效果最好的治療方式，臨床上很多神經(jīng)作為自體神經(jīng)移植的供體神經(jīng)，并且取得了較滿意的結(jié)果，但是耳大神經(jīng)依然是供體神經(jīng)的首選。耳大神經(jīng)分布于耳根部附近的皮膚，具備在同一手術(shù)切口取材。耳大神經(jīng)是頸叢的最大分支，長約6 cm，橫徑約2.7 mm，神經(jīng)直徑與面神經(jīng)相近。耳大神經(jīng)移植是應(yīng)用最廣的修復(fù)較長面神經(jīng)缺損的方法，當(dāng)耳大神經(jīng)被顱底大腫瘤、腮腺胂瘤侵犯或既往手術(shù)切除時，可運用頸皮神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、股外側(cè)皮神經(jīng)或其他肢體神經(jīng)作為供體。

2.2 異體神經(jīng)移植 異體神經(jīng)移植具有來源廣泛，不受種類、數(shù)量的限制，不給患者帶來新的損傷等優(yōu)點，但存在免疫排斥反應(yīng)的缺點。排斥反應(yīng)發(fā)生后對移植體結(jié)構(gòu)進行破壞，使基底膜塌陷并纖維化，導(dǎo)致再生軸突無法通過。因此取得異體神經(jīng)移植成功的關(guān)鍵在于抑制修復(fù)過程中的免疫排斥反應(yīng)。通常的抑制途徑包括：對供體神經(jīng)進行冰凍、凍干、乙醇浸泡、放射等處理；對宿主應(yīng)用環(huán)孢素A和FK506進行非特異免疫抑制。之后有研究者用化學(xué)消化劑對同種異體神經(jīng)進行處理，保留其神經(jīng)基膜，并清除Schwann細(xì)胞、髓鞘以及崩解碎片，從而降低免疫原性[8]，但都局限于動物實驗階段，尚未見臨床應(yīng)用報道。

2.3 跨面神經(jīng)移植 跨面神經(jīng)移植使患側(cè)面部肌肉接受健側(cè)面神經(jīng)支配，因此患側(cè)面部表情肌與健側(cè)連動，使面部表情比較自然，具有整體性。行跨面神經(jīng)移植術(shù)的最佳時間為面神經(jīng)損傷后6個月內(nèi)[9]，因為癱瘓的肌肉在去神經(jīng)支配后會逐漸萎縮，萎縮的面部肌肉很難恢復(fù)功能，導(dǎo)致單純的跨面神經(jīng)移植很難達到理想的效果。為了彌補神經(jīng)移植過程中面部肌肉長時間缺乏刺激而導(dǎo)致肌肉萎縮的缺點，Endo[10]運用“baby-sitter”術(shù)式，即跨面神經(jīng)移植與舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合相結(jié)合的二期手術(shù)，將患側(cè)舌下神經(jīng)-面神經(jīng)吻合來保持患側(cè)面部肌肉功能，同時做I期跨面神經(jīng)移植。經(jīng)過8～10個月，當(dāng)有證據(jù)表明移植神經(jīng)再生后再行第二次手術(shù)，將舌下神經(jīng)與面神經(jīng)的吻合切斷，使移植神經(jīng)與面神經(jīng)吻合。這種手術(shù)方法以損失一條運動神經(jīng)為代價給患者帶來了一定的不適：術(shù)后早期出現(xiàn)的的半舌萎縮以及相應(yīng)的語言和進食困難；此外，舌下神經(jīng)不能和面神經(jīng)直接吻合，需要運用供體神經(jīng)進行神經(jīng)移植，從而影響預(yù)后。為解決這些不良并發(fā)癥，Manktelow等[11]提出了將咬肌神經(jīng)作為寄養(yǎng)神經(jīng)進行二期修復(fù)手術(shù)，這種手術(shù)方式具有并發(fā)癥少、無需神經(jīng)移植、可直接和面神經(jīng)吻合、距離面部肌肉更近可迅速地營養(yǎng)癱瘓的面部肌肉等優(yōu)點，但缺點是患者需接受兩次手術(shù)，并且手術(shù)復(fù)雜。Bianch等[12]在此基礎(chǔ)上改進，首次提出跨面神經(jīng)移植聯(lián)合咬肌神經(jīng)進行一期修復(fù)。8例患者術(shù)后7～13個月均出現(xiàn)自發(fā)的患側(cè)肌肉收縮。這種手術(shù)方式的改進為面神經(jīng)缺損提供一個了快速、可靠，并且并發(fā)癥少的修復(fù)方案。因此這種術(shù)式可作為跨面神經(jīng)移植術(shù)的有力補充，用以改善預(yù)后。

3 組織工程與面神經(jīng)缺損修復(fù)

3.1 神經(jīng)導(dǎo)管 由于神經(jīng)移植和神經(jīng)吻合的供體神經(jīng)來源有限，并且遺留有供區(qū)的功能障礙等問題，促使人們研發(fā)各種神經(jīng)替代品用以橋接神經(jīng)缺損。神經(jīng)導(dǎo)管是由天然或人工材料制成，它可以引導(dǎo)軸突的再生、粘附支持細(xì)胞、防止纖維組織浸潤、保持神經(jīng)生長因子的濃度。其中硅膠管是最早使用的神經(jīng)導(dǎo)管，醫(yī)用硅膠成分為二甲基硅氧烷聚合物，有一定的彈性，生理惰性好，植入人體內(nèi)異物反應(yīng)小。但是大量臨床報告表明，使用硅膠管存在一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥：術(shù)后不吸收，殘留在術(shù)區(qū)造成患者不適；發(fā)生慢性異物反應(yīng)形成大量瘢痕組織對神經(jīng)造成壓迫(二次神經(jīng)損傷)。因此，硅膠管等不可吸收神經(jīng)導(dǎo)管的應(yīng)用逐漸減少。在硅膠管之后，許多研究者嘗試用其他生物材料如神經(jīng)基底膜、肌纖維基底膜、脫鈣骨管、動脈、靜脈、人羊膜等制成導(dǎo)管取代硅膠管。這些導(dǎo)管具有毒性反應(yīng)低、組織相容性好、能增加Schwann細(xì)胞的粘附和移入，均取得了不亞于神經(jīng)移植的修復(fù)效果。但這些生物材料制成的神經(jīng)導(dǎo)管不但取材和提純復(fù)雜，而且不能根據(jù)臨床需要精確控制導(dǎo)管的直徑、長度、管壁厚度等物理性狀。因此可降解的人工材料用于制造神經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)運而生?？晌詹牧现瞥傻纳窠?jīng)管具有可降解吸收；良好的生物相容性、可塑性；適宜的力學(xué)性能；能夠在體內(nèi)外承受一定的壓力；并且在一段時間內(nèi)保持其結(jié)構(gòu)和外形的完整性的優(yōu)點，可使再生的神經(jīng)獲得良好的結(jié)構(gòu)以及功能恢復(fù)，且不存在供區(qū)受損的因素。因此許多可吸收生物材料已經(jīng)用于面神經(jīng)再生以及其他組織工程領(lǐng)域。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)及聚乳酸與聚羥基乙酸的共聚物(PLGA)是最早用于制造可吸收神經(jīng)導(dǎo)管的材料，以后出現(xiàn)了聚磷酸酯、聚氨甲酸乙脂、幾丁質(zhì)等，均顯示了良好的可降解性，并取得良好的療效。

3.2 神經(jīng)導(dǎo)管聯(lián)合種子細(xì)胞的運用

3.2.1 Schwann細(xì)胞 神經(jīng)導(dǎo)管最重要的功能是：為軸突的生長提供和維持所需的微環(huán)境，即含細(xì)胞外基質(zhì)的基底膜和Schwann細(xì)胞，中樞神經(jīng)因缺乏這種微環(huán)境而不能再生。Schwann細(xì)胞是周圍神經(jīng)最主要的結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞，在周圍神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生和功能恢復(fù)上扮演了一個重要角色。神經(jīng)損傷后Schwann細(xì)胞開始分裂增殖，并合成、分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)，可表達一系列細(xì)胞粘附分子和受體。三者協(xié)同作用促進軸突生長，并且引導(dǎo)和調(diào)節(jié)軸突生長；此外在神經(jīng)再生過程中，Schwann細(xì)胞本身參與髓鞘的再生，引導(dǎo)軸突生長。Schwann細(xì)胞作為種子細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)缺損已相當(dāng)成熟[1]，但仍有不足。首先細(xì)胞收集和增殖需要較長時間，此外存異體免疫排斥和來源有限等問題，這些都限制了Schwann細(xì)胞在修復(fù)神經(jīng)缺損中的應(yīng)用。

3.2.2 干細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞可在特定條件下進行增殖，參與神經(jīng)再生和組織修復(fù)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可以分泌NTF為神經(jīng)細(xì)胞的存活、軸突生長、Schwann細(xì)胞的分化提供一個良好的微環(huán)境[13-14]。脂肪干細(xì)胞(ADSCs)有自我更新和分化成類似Schwann細(xì)胞的特點，可加快軸突的再生和生長[15]。脂肪干細(xì)胞可作為很好的種子細(xì)胞用來修復(fù)面神經(jīng)，它可克服Schwann細(xì)胞來源受限的缺點，而且取材方便、損傷小[1]。目前已知：bHLH基因可以抑制神經(jīng)干細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞分化，并促進其向神經(jīng)元分化的功能；Notch蛋白可以抑制神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，并促進其向膠質(zhì)細(xì)胞分化的功能；此外一些神經(jīng)生長因子，如BDNF、NT-3等可以調(diào)控干細(xì)胞向病變?nèi)笔У募?xì)胞方向分化，促進神經(jīng)組織修復(fù)，因此可人為的通過控制神經(jīng)干細(xì)胞定向分化，用以滿足治療不同神經(jīng)疾病的需要。Matsumine等[16]于2014年報道用去分化脂肪干細(xì)胞聯(lián)合硅膠管修復(fù)鼠面神經(jīng)頰支，去分化脂肪干細(xì)胞聯(lián)合硅膠管組與自體神經(jīng)移植組術(shù)后再生神經(jīng)的直徑無明顯區(qū)別，髓鞘的厚度比自體神經(jīng)移植組和單純硅膠管橋接組更厚。結(jié)果表明去分化脂肪干細(xì)胞可以促進再生神經(jīng)成熟。Salomone等[17]用未分化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞填充硅膠管修復(fù)大鼠面神經(jīng)缺損效果優(yōu)于單純硅膠管修復(fù)。但是這些研究都尚在動物實驗上取得成功，尚未真正運用于臨床。

3.3 神經(jīng)導(dǎo)管聯(lián)合神經(jīng)因子的運用 隨著組織工程的不斷發(fā)展，研究者嘗試在神經(jīng)導(dǎo)管中加入一些外源性基質(zhì)前體和Schwann細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子用以促進神經(jīng)再生，并取得成功。Galla在使用PCL導(dǎo)管修復(fù)大鼠面神經(jīng)缺損時發(fā)現(xiàn)：Schwann細(xì)胞基質(zhì)聯(lián)合纖維素比單純許旺細(xì)胞懸液更能增強PCL導(dǎo)管的神經(jīng)再生；這說明：細(xì)胞外基質(zhì)、種子細(xì)胞(許旺細(xì)胞、多能干細(xì)胞)和神經(jīng)導(dǎo)管的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，能優(yōu)化面神經(jīng)修復(fù)與再生的效果。神經(jīng)缺損后其遠(yuǎn)端將分泌含許多種神經(jīng)因子的液體，其神經(jīng)因子包括：睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等。這些神經(jīng)因子在神經(jīng)再生過程中有明顯的促進作用，而保持神經(jīng)遠(yuǎn)端分泌的神經(jīng)因子是神經(jīng)導(dǎo)管的重要功能。但是內(nèi)源性因子不能滿足神經(jīng)再生的需求，因此必須人為的加入外源性的再生促進因子。但是由于這些外源性因子是具有生物活性的蛋白質(zhì)或多肽，使其在體內(nèi)很容易變性失活。因此如何在保持其活性的同時進行控制釋放，引起學(xué)者們極大的興趣。在國內(nèi)解放軍總醫(yī)院[18]用持續(xù)釋放的神經(jīng)生長因子聯(lián)合殼聚糖神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)兔面神經(jīng)取得成功，術(shù)后90 d實驗組的再生神經(jīng)纖維的數(shù)量、傳導(dǎo)速度以及髓鞘厚度與神經(jīng)移植組無明顯差異，且明顯優(yōu)于殼聚糖聯(lián)合生理鹽水和殼聚糖聯(lián)合生長因子組。Cui等[19]用功能性膠原蛋白支架聯(lián)合CNTF、bFGF修復(fù)小型豬35 mm面神經(jīng)缺損，結(jié)果證明膠原蛋白支架聯(lián)合CNTF與bFGF更有利于神經(jīng)纖維的再生和髓鞘的形成。

4 展 望

近年來，隨著組織工程的發(fā)展，從無活性生物導(dǎo)管到生物活性導(dǎo)管，有了飛速發(fā)展，但這依然不能使神經(jīng)功能得到完全恢復(fù)。這不斷鞭策我們研究出更理想的植入材料和種子細(xì)胞。但是目前這些材料的生物相容性、降解速率、緩釋放性和理化性能尚不能達到臨床的預(yù)期；在神經(jīng)干細(xì)胞的培養(yǎng)、定向分化和增殖等方面均存在問題，尚需我們不斷努力的研究和開發(fā)。但是我們必須相信隨著組織工程學(xué)的不斷發(fā)展，各種促神經(jīng)生長活性物質(zhì)終會有機的結(jié)合，并且進一步提高神經(jīng)導(dǎo)管的生物活性，以至于完全取代自體神經(jīng)移植，運用于臨床。

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Research progress of facial nerve defect.

JIANG Zhang-liang,CHENG Wei-ming,XIE Shi-cheng.Department of Neurosurgery,Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Facial nerve injury often results in facial paralysis,which seriously influence patient′s appearance and life quality.Traditional methods of restoration include nerve transplantation,and accessory/hypoglossal-facial nerve anastomosis.However,these methods results in reduced nerve function in the donor area and can only achieve partial functional recovery up to now,with limited sources.With the development of tissue engineering,the researchers try to use different materials to make nerve conduit for nerve repair,in combination with stem cells,Schwann cells and neurotrophic factor.This paper reviews the progress of the methods for facial nerve defect repair.

Facial nerve defect;Nerve transplantation;Tissue engineering

R745.1+2

A

1003—6350（2016）07—1132—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.035

2015-07-13)

陳偉明。E-mail：doc_cwm@163.com