替格瑞洛在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用進(jìn)展

顧　穎　李　攀　楊雅薇　馬麗萍

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替格瑞洛在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用進(jìn)展

顧穎李攀楊雅薇馬麗萍

替格瑞洛是一種新型、可逆的P2Y12受體拮抗劑，其起效快、作用強(qiáng)，停藥后血小板功能可迅速恢復(fù)。它對血小板聚集的抑制作用個(gè)體差異小，不受基因多態(tài)性等影響，對氯吡格雷低反應(yīng)的患者仍有較強(qiáng)的抑制血小板聚集的功能，能明顯降低心血管血栓發(fā)生率，且出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加，具有良好的有效性和安全性。該文主要介紹替格瑞洛的藥動學(xué)、藥效學(xué)、安全性及臨床應(yīng)用中存在的問題。

急性冠脈綜合征；替格瑞洛；P2Y12受體拮抗劑

急性冠脈綜合征(ACS)是由于冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓形成，造成管腔完全或不完全閉塞的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)。血小板激活、聚集、血栓形成是ACS發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石。替格瑞洛作為新型可逆的血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶藥物，本身為活性藥物，無需經(jīng)肝酶代謝，能可逆地選擇性抑制血小板表面的P2Y12受體，減少血小板聚集[1]。

1　替格瑞洛的藥效學(xué)

1.1起效快作用強(qiáng)

替格瑞洛起效迅速，抗血小板作用強(qiáng)，失效也快。ONSET/OFFSET研究[2]表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效速度更快，給藥30 min內(nèi)起效，2 h后血小板聚集抑制(platelet aggregation inhibition ,PAI)達(dá)到88%，而氯吡格雷為38%(P<0.01)；維持階段替格瑞洛(90 mg 2次/d)血小板抑制作用仍高于氯吡格雷(75 mg 1次/d)；停藥后替格瑞洛的藥效消失也快于氯吡格雷，替格瑞洛停藥后3 d的PAI與氯吡格雷停藥后5 d的PAI相當(dāng)。

1.2個(gè)體差異小

氯吡格雷反應(yīng)具有個(gè)體差異性，部分患者對氯吡格雷低反應(yīng)，血小板未充分抑制，導(dǎo)致支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，不良事件發(fā)生率升高。替格瑞洛具有良好的血小板抑制作用，對氯吡格雷抵抗的患者也有效，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。RESPOND研究[3]發(fā)現(xiàn)，無論患者對氯吡格雷有無反應(yīng)，替格瑞洛均有較高、較快的血小板抑制作用。Alexopoulos等[4]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)術(shù)后24 h對氯吡格雷抵抗的ACS患者，應(yīng)用替格瑞洛與普拉格雷均能有效抑制血小板高反應(yīng)性，但替格瑞洛的血小板抑制作用強(qiáng)，且不增加出血事件的發(fā)生。對于氯吡格雷低反應(yīng)的患者，替格瑞洛仍有較好的抑制血小板功能的作用，這與我們前期的研究結(jié)果一致[5]。

1.3降低心血管不良事件的發(fā)生

Ⅲ期臨床試驗(yàn)PLATO研究[6]共納入18 624例中高危的ACS患者，在阿司匹林及其他標(biāo)準(zhǔn)治療下，再隨機(jī)分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，藥物治療持續(xù)至12個(gè)月，服藥的中位時(shí)間為9個(gè)月。主要療效終點(diǎn)發(fā)生率為心血管源性死亡、心肌梗死及卒中的復(fù)合發(fā)生率。結(jié)果顯示，替格瑞洛的主要療效終點(diǎn)發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組(9.8%對11.7%,P<0.01)。Lindhoim等[7]對NSTE-ACS亞組分析的結(jié)果表明，無論隨機(jī)入組后10 d內(nèi)是否接受血運(yùn)重建治療，NSTE-ACS患者服用替格瑞洛均受益。Steg等[8]發(fā)現(xiàn)替格瑞洛可以顯著降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

替格瑞洛能夠降低主要不良事件發(fā)生率，遠(yuǎn)期效果好。臨床研究表明，對于STEMI患者氯吡格雷預(yù)處理可減少缺血事件的發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但氯吡格雷起效慢，部分人群存在低反應(yīng)或抵抗，無法滿足需要[9-10]。替格瑞洛起效迅速，能明顯降低STEMI患者住院期間主要不良事件發(fā)生率，院前使用替格瑞洛可降低24 h及30 d支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此盡早服用替格瑞洛對擬行直接 PCI 的STEMI患者是有益的[11]。

2　替格瑞洛的安全性

2.1出血風(fēng)險(xiǎn)

出血包括鼻出血、皮下出血及消化道出血，多數(shù)患者癥狀較輕，可自行緩解。替格瑞洛與P2Y12受體可逆結(jié)合，在產(chǎn)生抑制血小板作用后可完整離開受體，恢復(fù)血小板原有功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn),但對于既往有顱內(nèi)出血史或正在發(fā)生出血的患者應(yīng)避免使用替格瑞洛。DISPERS研究[1]表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛小出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，但很少發(fā)生主要出血事件。在PLATO研究中定義的大出血和致死性出血、心肌梗死溶栓治療(TIMI)大出血、需要輸注紅細(xì)胞方面，替格瑞洛組與氯吡格雷組之間無明顯差異，但替格瑞洛導(dǎo)致非冠脈旁路移植術(shù)(CABG)相關(guān)的大出血增加(4.5%對3.8%，P=0.02)，由于非操作相關(guān)的大出血發(fā)生率較氯吡格雷組有升高趨勢(3.1%對2.3%，P=0.05)[12]。

2.2呼吸困難

替格瑞洛可引起呼吸困難，多數(shù)為輕至中度，常發(fā)生在治療的早期，可能是由于替格瑞洛使腺苷延遲代謝導(dǎo)致[13]。PLATO研究[14]表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛組的呼吸困難不良反應(yīng)發(fā)生率更高(13.8% 對7.8 %，P<0.001)，呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)可自行緩解，因呼吸困難停藥發(fā)生率更高(0.9%對0.1%,P<0.001)，呼吸困難者肺功能檢查未見異常。與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者發(fā)生呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)增大，風(fēng)險(xiǎn)高于總體PLATO研究人群[15]。因此，對于哮喘和COPD患者應(yīng)慎用替格瑞洛。

2.3心動過緩

替格瑞洛可能引起心動過緩，多發(fā)生于夜間，但時(shí)間短暫，癥狀較輕。在PLATO研究的Holter亞組發(fā)現(xiàn),替格瑞洛與氯吡格雷兩組間患者心室停頓3 s或以上的發(fā)生率在第1周內(nèi)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.8%對 3.6%，P= 0.006)，在1個(gè)月后沒有明顯差異(2.1%對1.7%，P>0.05)，同時(shí)兩組間頭暈、暈厥、安置心臟起搏器、心臟驟停等不良事件的發(fā)生率均無明顯差異[16]。

2.4其他

替格瑞洛可導(dǎo)致血肌酐及尿酸增高，但發(fā)生率很低，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

3　替格瑞洛在臨床應(yīng)用中存在的問題

抗血小板治療是一把雙刃劍，低反應(yīng)性者血栓事件增加，高反應(yīng)性者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.1臨床指南及推薦劑量

2011年美國心臟病學(xué)基金會/美國心臟協(xié)會/美國心血管造影和介入學(xué)會(ACCF/AHA/SCAI)推薦在PCI術(shù)前盡早應(yīng)用替格瑞洛[17]。2014年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)建議，對于接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療且無禁忌證的NSTE-ACS患者，推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療12個(gè)月[18]。2015年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)推薦對于NSTE-ACS,若無禁忌證，建議所有缺血事件中高?；颊?如心肌肌鈣蛋白升高)均使用替格瑞洛,而不管最初的治療策略如何，包括那些使用氯吡格雷的患者(啟用替格瑞洛時(shí)需停用氯吡格雷)。ACS患者推薦劑量為單次口服負(fù)荷量180 mg,此后每次90 mg,2次/d[19]。PEGASUS-TIMI54 研究[20]共納入21 162例曾在1～3年內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者，隨訪的中位時(shí)間為33個(gè)月。結(jié)果表明，與安慰劑相比，90 mg和60 mg替格瑞洛均能顯著降低心血管源性死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率，同時(shí)不增加非致死性顱內(nèi)出血或致死性出血。60 mg替格瑞洛的出血和呼吸困難的發(fā)生率均低于90 mg組，因此60 mg作為替格瑞洛的一個(gè)新的劑量類型，有望在更多人群中應(yīng)用，并帶來獲益。

3.2替格瑞洛在亞裔患者中的臨床研究

盡管PLATO研究表明，替格瑞洛90 mg維持劑量并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但該試驗(yàn)中納入的非亞裔患者占總研究人數(shù)的94%[5]；而PHILO研究[21]納入來自日本、韓國和中國臺灣的801例擬行PCI的ACS患者，隨訪12個(gè)月結(jié)果表明，替格瑞洛組和氯吡格雷組總的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率分別為10.3%和6.8%(HR=1.54，95%CI:0.94～2.53)；主要終點(diǎn)即復(fù)合心血管事件發(fā)生率分別為9.0%和6.3%(HR=1.47，95%CI:0.88～2.44)。在上述2個(gè)研究中，替格瑞洛組的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率相似(10.3%對 11.6%)；而氯吡格雷組嚴(yán)重出血事件率在PHILO研究中卻顯著低于PLATO研究(6.8%對 11.2%)。這也再次表明東西方人群對抗血小板藥物反應(yīng)的差異，因此需要進(jìn)行更多針對亞裔患者的替格瑞洛有效性和安全性的臨床研究。Li等[5]入選102例服用氯吡格雷的急性心肌梗死或支架內(nèi)再狹窄患者，其中氯吡格雷抵抗患者48例，被隨機(jī)分為氯吡格雷雙倍劑量組(600 mg負(fù)荷，150 mg 1次/d維持)和替格瑞洛組(180 mg負(fù)荷,90 mg 2次/d維持)。結(jié)果表明替格瑞洛抑制血小板聚集的作用明顯強(qiáng)于氯吡格雷，即使是對氯吡格雷雙倍劑量仍抵抗的患者，替格瑞洛仍具有強(qiáng)效抑制血小板聚集的作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組的PRU值(P2Y12 receptor unit)為44.38±40.26，PRU<85的患者占88%，處于出血高風(fēng)險(xiǎn)范圍[22]，這提示替格瑞洛對中國患者有顯著的抗血小板作用，但也存在潛在的高出血風(fēng)險(xiǎn)。Kang等[23]回顧性分析了PLATO研究中替格瑞洛、氯吡格雷對亞裔(n=1 106)與非亞裔(n=17 515)ACS患者的血小板抑制作用。結(jié)果表明，兩組在主要療效終點(diǎn)及主要出血方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于該試驗(yàn)中亞裔病例數(shù)有限，且個(gè)體間存在明顯異質(zhì)性，需要更大規(guī)模的研究分析。Guo等[24]發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷(600 mg負(fù)荷，75 mg 1次/d維持)相比，低負(fù)荷劑量、低維持劑量的替格瑞洛(90 mg負(fù)荷，90 mg 2次/d維持)同樣具有較好的抗血小板作用，首次負(fù)荷劑量0.5 h后替格瑞洛具有較高的PAI(72.7%對23.5%,P<0.001)。由于替格瑞洛與受體可逆結(jié)合半衰期短，低維持劑量替格瑞洛可能是更好的選擇。

4　小結(jié)

替格瑞洛起效快、作用強(qiáng)，個(gè)體差異小，對氯吡格雷抵抗的患者仍有效，較氯吡格雷可進(jìn)一步降低ACS患者的心血管不良事件發(fā)生率，有著良好的臨床應(yīng)用前景。然而，亞裔患者對抗血小板藥物敏感，服用標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛可能會導(dǎo)致較高的出血發(fā)生率。進(jìn)一步開展中國人群應(yīng)用替格瑞洛的臨床研究，探索我國患者是否可從更低的劑量中獲益，并減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，將使患者得到最大化獲益和最小風(fēng)險(xiǎn)。

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(收稿：2016-01-20 修回：2016-04-18)

(本文編輯：丁媛媛)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170223/H0212)

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科

馬麗萍，Email:lipingma@smmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.003