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    頭孢洛扎的7-位側(cè)鏈噻二唑衍生物TATD的制備方法

    2019-10-10 08:16:28周軍榮張佳江東楊彪
    中國(guó)抗生素雜志 2019年9期
    關(guān)鍵詞:丁酯中間體丁酸

    周軍榮 張佳 江東 楊彪

    (浙江東邦藥業(yè)有限公司,臨海 317016)

    頭孢洛扎的7-位側(cè)鏈噻二唑衍生物的化學(xué)名為:(Z)-2 - [(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亞甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯[1],簡(jiǎn)稱TATD,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

    圖1 TATD的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structure of TATD

    TATD作為合成新型抗生素頭孢洛扎的重要中間體,具有巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。頭孢洛扎屬于第五代頭孢菌素,具有抗菌譜廣、高效的特點(diǎn),對(duì)多種革蘭陰性菌表現(xiàn)出極佳的抗菌活性,與頭孢西丁、頭孢曲松等相類似。頭孢洛扎與其他頭孢菌素的不同在于大大地增強(qiáng)了對(duì)于銅綠假單胞菌的活性,甚至包括碳青霉烯和哌拉西林/三唑巴坦(β-內(nèi)酰胺酶抑制劑)的耐藥株,且對(duì)革蘭陽(yáng)性的鏈球菌非常有效[2-3]。但是頭孢洛扎對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的細(xì)菌基本無效,因此將它與三唑巴坦組成復(fù)方靜脈注射劑,增加對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株的活性,對(duì)厭氧菌也具有活性。于2014年,頭孢洛扎/三唑巴坦在美國(guó)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市,商品名為Zerbaxa?,是第四個(gè)被FDA批準(zhǔn)并指定為合格的感染疾病產(chǎn)品(QIDP)新抗菌藥產(chǎn)品。該藥物的半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)發(fā)生率低,主要用于治療患有復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)及復(fù)雜性尿路感染(cUTI)的成年患者[4],滿足由更廣泛的耐藥革蘭陰性菌所帶來的治療需求,前景可期。

    目前有相關(guān)專利及文獻(xiàn)提及到TATD的使用,但是并未公布報(bào)道它的制備方法。當(dāng)然在頭孢菌素側(cè)鏈的合成方法中,也具有類似結(jié)構(gòu)的合成。比如國(guó)內(nèi)專利[5]公開了類似化合物A(頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯)的合成路線,如圖2所示的路線;再如國(guó)內(nèi)專利及文獻(xiàn)[6-7]公開了類似化合物B(頭孢唑蘭側(cè)鏈酸)的合成路線,具體見圖3所示;還有國(guó)外文獻(xiàn)[8-10]報(bào)道了類似化合物C的合成方法,如圖4所示的路線。

    由于上述的類似化合物A~C的結(jié)構(gòu)與TATD不完全相同,有關(guān)TATD的合成方法尚未見公開報(bào)道。因此,開發(fā)一種頭孢洛扎的7-位側(cè)鏈噻二唑衍生物TATD的制備方法,具有巨大的社會(huì)意義及經(jīng)濟(jì)效益。

    參考上述文獻(xiàn)及專利提及到合成路線,設(shè)計(jì)出了一條合成TATD的工藝路線,具體路線如圖5所示。該工藝路線首先以2-肟氰基乙酸乙酯與2-溴代異丁酸叔丁酯為起始原料,進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體1;中間體1與氨水反應(yīng)得到酰胺化合物中間體2;然后再依次進(jìn)行脫水反應(yīng)、脒基化反應(yīng)與水解反應(yīng)得到中間體3,其中3個(gè)反應(yīng)使用“一鍋法”進(jìn)行;最后中間體3與硫氰酸銨進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)得到TATD。

    圖2 類似化合物A的合成路線Fig.2 Synthetic route of similar compound A

    圖3 類似化合物B的合成路線Fig.3 Synthetic route of similar compound B

    圖4 類似化合物C的合成路線Fig.4 Synthetic route of similar compound C

    圖5 TATD的合成路線Fig.5 Synthetic route of TATD

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與藥品

    實(shí)驗(yàn)儀器Varian 400-MR型核磁共振波普儀,梅特勒托利多FE28-Standard實(shí)驗(yàn)室臺(tái)式pH計(jì)酸度計(jì),Agilent 1200/1260高效液相色譜儀,AR1140電子天平,ALPHA傅里葉變換紅外光譜儀等。

    主要原料2-肟氰基乙酸乙酯(上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司),2-溴代異丁酸叔丁酯(上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司),其它溶劑與試劑均來源于上海國(guó)藥集團(tuán)。

    1.2 合成過程

    1.2.1 中間體1的合成

    常溫下,向反應(yīng)瓶中加入140mL DMF、2-肟氰基乙酸乙酯20g(0.14mol, 1eq)和三乙胺25.5g(0.25mol, 1.80eq),攪拌均勻??販?0~25℃,滴加2-溴代異丁酸叔丁酯43.73g(0.196mol, 1.4eq);滴加完畢,升溫至30~35℃,進(jìn)行縮合反應(yīng)3h(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=2:1,V/V,TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后,在常溫下加入180mL甲基叔丁基醚與100mL水,用適量的濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液體系的pH值至1.5~2.0。之后靜置、分液,將水層棄掉,收集有機(jī)層待用。常溫下,往有機(jī)層料液中加入120mL水,攪拌洗滌5min。之后靜置、分液,將水層棄掉,收集有機(jī)層待用??販?5℃以下,將收集的有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮至油狀物,即得到36.8g中間體1,摩爾收率為92.5%,HPLC檢測(cè)(色譜柱:Develosil ODS-P-5 150mm×4.6mm, 5μm;檢測(cè)波長(zhǎng):254nm;柱溫:25℃)純度為99.0%;ESIMS:m/z284.14[M+H]+。

    1.2.2 中間體2的合成

    常溫下,向反應(yīng)瓶中加入210mL甲醇與30g(0.105mol, 1eq)中間體1,然后開始滴加33g 20%(0.39mol, 3.71eq)的氨水。滴加完畢,將反應(yīng)體系升溫至35~40℃,保溫反應(yīng)2h(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=2:1,V/V,TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后,向料液中加入160mL水,用適量濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2.5~3.0,將料液控溫在40℃以下,進(jìn)行減壓濃縮,濃縮至一定體積,將料液降溫至5~10℃,攪拌析晶2h。析晶結(jié)束后,將物料進(jìn)行過濾,將濕品置于真空干燥箱中,控溫35~40℃,干燥10h左右。最后得到干品24.5g中間體2,水分<0.5%,摩爾收率為91.4%,HPLC檢測(cè)(色譜柱:Develosil ODS-P-5, 150mm×4.6mm, 5μm;檢測(cè)波長(zhǎng):254nm;柱溫:25℃),純度為98.8%;ESI-MS:m/z255.12[M+H]+。

    1.2.3 中間體3的合成

    常溫下,向反應(yīng)瓶中加入400mL甲基叔丁基醚與40g(0.16mol, 1eq)中間體2,攪拌溶解??販?5℃以下,加入77g(0.37mol, 2.31eq)五氯化磷,加完之后,再滴加40g(0.51mol, 3.19eq)吡啶。滴加完畢,并控溫20~25℃,進(jìn)行脫水反應(yīng)3h(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=2:1,V/V,TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后,常溫下,往反應(yīng)液中加入260mL水,攪拌洗滌5min。之后靜置、分液,將水層棄掉,收集有機(jī)相待用??販?5℃以下,將得到的有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮得到油狀物過渡態(tài)1。在常溫下,將450mL甲醇加至上述油狀物過渡態(tài)1中,攪拌溶解??販卦?0~30℃,加入30g(0.56mol, 3.5eq)甲醇鈉,攪拌反應(yīng)5h。之后加入35g(0.65mol, 4.06eq)氯化銨,并升溫至50~55℃,保溫反應(yīng)8h(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=2:1,V/V,TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后,在常溫下,滴加入50%氫氧化鈉水溶液105g(1.31mol, 8eq),控溫50~55℃,進(jìn)行水解反應(yīng)2h(展開劑為二氯甲烷:甲醇=6:1,V/V,TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng))。應(yīng)結(jié)束后,常溫下,加入適量濃鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH值為3.0~3.5。控溫30℃以下,將料液進(jìn)行減壓濃縮至一定體積。濃縮完畢,再降溫至5~10℃,攪拌析晶2h。析晶結(jié)束后,將物料進(jìn)行過濾,將濕品置于真空干燥箱中,控溫40~45℃,干燥10h左右,得到31.5g中間體3,水分<0.5%,摩爾收率為73.5%,HPLC檢測(cè)(色譜柱:Develosil ODS-P-5 150mm×4.6mm, 5μm;檢測(cè)波長(zhǎng):254nm;柱溫:25℃)純度為99.1%;ESI-MS:m/z273.13[M+H]+。

    1.2.4 TATD的合成

    常溫下,向干凈的反應(yīng)瓶中加入300mL甲醇、25g(0.09mol, 1eq)中間體3、23g(0.30mol, 3.33eq)硫氰酸銨與23.5g(0.23mol, 2.56eq)三乙胺,攪拌溶解。然后控溫5℃以下,緩慢滴加5.04g(0.03mol, 0.35eq)溴。滴加完畢,將反應(yīng)體系的溫度升至30~35℃,進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)4h(展開劑為二氯甲烷:甲醇=6:1,V/V,TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后,控溫在35℃以下,將反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮至150mL。再控溫20~30℃,用適量的10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1.5~2.0。調(diào)節(jié)完畢,常溫下繼續(xù)攪拌析晶2h。析晶結(jié)束后,將物料進(jìn)行過濾,將濕品置于真空干燥箱中,控溫35~40℃,干燥10h左右,得到25.3g TATD,水分<0.5%,摩爾收率為85.0%,HPLC檢測(cè)(色譜柱:Develosil ODS-P-5 150mm×4.6mm, 5μm;檢測(cè)波長(zhǎng):254nm;柱溫:25℃)純度為99.3%;1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):4.86(s, 2H, NH2),3.28(s, 6H, CH3),1.47(d, 9H, CH3);ESI-MS:m/z330.10[M+H]+;IR(KBr)3403、3308、3211、2980、2939、1758、1716、1634、1538、1472、1418、1295、1241、1149、995、851和598cm-1。

    2 分析討論

    2.1 中間體1的合成

    該步驟是以2-肟氰基乙酸乙酯與2-溴代異丁酸叔丁酯為起始原料,進(jìn)行縮合反應(yīng)。保持其他實(shí)驗(yàn)條件與“1.2.1”項(xiàng)的中間體1的合成步驟相同,改變2-溴代異丁酸叔丁酯的當(dāng)量,產(chǎn)物中間體1純度及摩爾收率見表1。由表1可以看出,當(dāng)2-溴代異丁酸叔丁酯與2-肟氰基乙酸乙酯的摩爾比在1.0~1.4:1.0的改變過程中,隨著2-溴代異丁酸叔丁酯用量的增加,產(chǎn)品的純度及收率也基本隨著增加。但當(dāng)摩爾比超過1.4:1.0之后,目標(biāo)化合物的收率變化不明顯,而純度有所下降,原因可能為未反應(yīng)完的2-溴代異丁酸叔丁酯殘留在產(chǎn)品中,導(dǎo)致純度降低。考慮到物料成本及產(chǎn)品的收率與純度,因此2-溴代異丁酸叔丁酯與2-肟氰基乙酸乙酯的摩爾比在1.4:1.0為最佳的物料比。

    該反應(yīng)為脫溴化氫反應(yīng),選擇一種合適的縛酸劑具有較大的意義。研究該反應(yīng)時(shí),考察過使用不同的縛酸劑(有機(jī)堿包括吡啶、三乙胺、二乙胺、二異丙胺、哌啶及吡咯)對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響,前提是其他實(shí)驗(yàn)條件與“1.2.1”項(xiàng)中中間體1的合成步驟相同,具體見表2。由表2結(jié)果顯示,使用三乙胺作為縛酸劑時(shí),反應(yīng)得到的產(chǎn)物的收率及純度經(jīng)綜合考慮是最佳的。

    反應(yīng)結(jié)束后處理時(shí),用濃鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)pH為1.5~2.0,主要為了去除未反應(yīng)的三乙胺,避免三乙胺殘留在產(chǎn)品中,以提高產(chǎn)物中間體1的純度。

    2.2 中間體2的合成

    該步驟是以中間體1與氨水發(fā)生酯氨解反應(yīng)得到中間體2,該反應(yīng)比較容易進(jìn)行。關(guān)鍵是選擇一種合適的溶劑,對(duì)該反應(yīng)有促進(jìn)作用。選擇醇類溶劑既能溶解原料中間體1,也能與氨水互溶,使反應(yīng)體系處于均相體系,能夠使反應(yīng)充分進(jìn)行。嘗試過使用甲醇、乙醇與乙二醇,結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用甲醇時(shí),其收率及純度是最佳的,具體見表3。

    表1 2-溴代異丁酸叔丁酯的用量對(duì)合成中間體1的影響Tab.1 Effect of the amount of t-Butyl 2-bromo isobutyrate on the synthesis of intermediate 1

    表2 不同有機(jī)堿對(duì)合成中間體1的影響Tab.2 Effect of different organic bases on the synthesis of intermediate 1

    表3 不同溶劑對(duì)合成中間體2的影響Tab.3 Effect of different solvents on the synthesis of intermediate 2

    2.3 中間體3的合成

    該步驟是將脫水反應(yīng)、脒基化反應(yīng)及水解反應(yīng)進(jìn)行“一鍋法”反應(yīng),減少出料損失,避免了濃縮和長(zhǎng)時(shí)間的存放周期,能夠有效避免羧酸酯分解形成副產(chǎn)物,提高產(chǎn)物的收率和純度。脫水反應(yīng)選擇脫水劑時(shí),考察過五氯化磷與三氯氧磷,雖然兩者的反應(yīng)效果差不多,但是三氯氧磷屬于劇毒品,對(duì)環(huán)境污染較為嚴(yán)重,所以綜合考慮選擇五氯化磷。

    脒基化反應(yīng)是一個(gè)緩慢的過程,因此脒基化反應(yīng)時(shí)間是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)??疾旆磻?yīng)時(shí)間時(shí),前提是其他實(shí)驗(yàn)條件與“1.2.3”項(xiàng)中間體3的合成步驟相同。其反應(yīng)時(shí)間較短時(shí),原料殘留較多,導(dǎo)致收率低,純度差;當(dāng)反應(yīng)時(shí)間過久,脫水反應(yīng)生成的過渡態(tài)1化合物中的兩個(gè)氰基結(jié)構(gòu)均有可能被脒基化,導(dǎo)致副產(chǎn)物過大,具體見表4。由表4數(shù)據(jù)得知,所以脒基化最佳反應(yīng)時(shí)間為8h,其產(chǎn)品的收率及純度均較高。

    水解反應(yīng)時(shí),考察研究過氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩者的反應(yīng)效果差不多,但是氫氧化鈉的價(jià)格相對(duì)較低廉,所以綜合考慮選擇了氫氧化鈉。其堿的用量對(duì)水解反應(yīng)來說是個(gè)關(guān)鍵,探索堿的用量對(duì)產(chǎn)品的純度及收率的影響,其他實(shí)驗(yàn)條件與“1.2.3”項(xiàng)中間體3的合成步驟相同,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具體見表5。由表5結(jié)果顯示,當(dāng)氫氧化鈉的用量為4eq時(shí),發(fā)現(xiàn)原料殘留較大,導(dǎo)致收率及純度較差;當(dāng)氫氧化鈉的用量為5~10eq時(shí),反應(yīng)效果較好,純度及收率均較高;當(dāng)氫氧化鈉的用量為11eq時(shí),雜質(zhì)較大,可能原因是堿性過強(qiáng),導(dǎo)致化合物中的異丁酸叔丁酯結(jié)構(gòu)水解生成副產(chǎn)物,得到產(chǎn)品純度較差。綜合考慮物料成本及產(chǎn)品的收率與純度,氫氧化鈉與中間體2的最佳摩爾比為8.0:1.0。

    表4 不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成中間體3的影響Tab.4 Effect of different reaction time on the synthesis of intermediate 3

    表5 氫氧化鈉的用量對(duì)合成中間體3的影響Tab.5 Effect of the amount of NaOH on the synthesis of intermediate 3

    2.4 TATD的合成

    該步驟將中間體3與硫氰酸銨進(jìn)行經(jīng)典的噻二唑合環(huán)反應(yīng),并加入溴促進(jìn)反應(yīng),因此探索溴的用量對(duì)于反應(yīng)結(jié)果的影響是有意義的,前提是其他實(shí)驗(yàn)條件與“1.2.4”項(xiàng)TATD的合成步驟相同,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具體見表6。由表6的數(shù)據(jù)看出,當(dāng)不加溴時(shí),反應(yīng)進(jìn)行的很慢,得到產(chǎn)品的收率及純度均很低;隨著溴的加入量增加,產(chǎn)品的收率先增加后基本不變,產(chǎn)品的純度也是先提高后變化不明顯。綜合考慮,溴與中間體3的最佳摩爾比為0.35:1.0。

    表6 溴的用量對(duì)合成TATD的影響Tab.6 Effect of the amount of Br2 on the synthesis of TATD

    3 結(jié)論

    本工藝是以2-肟氰基乙酸乙酯與2-溴代異丁酸叔丁酯為起始原料,進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體1;中間體1與氨水反應(yīng)得到酰胺化合物中間體2;然后將中間體2脫水反應(yīng)、脒基化反應(yīng)與水解反應(yīng)使用“一鍋法”進(jìn)行反應(yīng)得到中間體3;最后,將中間體3與硫氰酸銨進(jìn)行噻二唑合環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)品TATD。該工藝得到的TATD,不僅純度及收率較高,而且所用原料易得,適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此,開發(fā)出該工藝路線具有一定的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)意義。

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