黏菌素靜脈聯(lián)合霧化吸入治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎安全性與有效性的Meta分析

陳昭燕 田方圓 占美 徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是指在機(jī)械通氣48h后至拔管后48h內(nèi)發(fā)生的肺部感染[1]。作為醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)里重要的一類疾病，其致病微生物以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼/溶血不動(dòng)桿菌等革蘭陰性菌為主[2]。近年來，隨著呼吸道侵入性操作的增加，VAP的風(fēng)險(xiǎn)也在逐年增加，受機(jī)械通氣時(shí)間、抗菌藥物的使用等因素影響，其發(fā)病率波動(dòng)在9%～27%，病死率則高達(dá)20%～70%[3-4]。黏菌素(colistion, COL)又稱多黏菌素E(polymyxin E)，是一種堿性多肽類抗生素，對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)烈抑制作用。20世紀(jì)70年代，考慮到嚴(yán)重腎毒性和神經(jīng)毒性，其全身靜脈應(yīng)用受到限制[5-6]。近年來提出了替代給藥方式，通過霧化吸入(aerosolized, AS)使藥物在作用部位達(dá)到殺菌濃度。雖然歐洲微生物學(xué)與傳染病學(xué)會(huì)建議應(yīng)盡量避免使用吸入性抗生素，但據(jù)最新薈萃分析報(bào)道，霧化聯(lián)合腸外黏菌素的使用可以提高臨床療效，且不會(huì)增加患者的死亡率[7]。鑒于目前證據(jù)，本研究旨在通過對(duì)相關(guān)研究[8-18]的綜合評(píng)價(jià)進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

臨床對(duì)照試驗(yàn)(包括前瞻性、回顧性研究)。

1.1.2 研究對(duì)象

年齡≥18歲，臨床明確診斷的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)患者，VAP定義如下：指機(jī)械通氣(MV)48h后至拔管后48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)為胸部X射線及床旁肺部超聲證據(jù)，出現(xiàn)新的或者持續(xù)的肺浸潤(rùn)情況，且至少滿足以下兩項(xiàng)臨床指標(biāo)：①體溫≥38.4℃或＜36.5℃；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞11.103/mL；③膿性支氣管分泌物[1]。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用靜脈聯(lián)合霧化吸入治療方案(IV+AS)，對(duì)照組采用單純黏菌素靜脈治療方案(IV)。吸入治療開始與停止時(shí)間與靜脈治療一致，通過噴射式或超聲波噴霧器給藥，根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)，即白細(xì)胞計(jì)＜103/mL或嗜中性粒細(xì)胞＜5×102/mL；②存在肺外感染，泌尿感染，腹膜炎等；③近期接受黏菌素靜脈治療患者；④黏菌素過敏患者。

1.2 文獻(xiàn)檢索、篩選及資料提取

檢索時(shí)間從建庫(kù)截止至2018年3月。以“Colistin”、“Administration, Inhalation”或“黏菌素”、“吸入”等為檢索詞計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Pubmed，Embase (Ovid)，Cochrane library (2018年3期)；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP Database for Chinese Technical Periodicals, VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wan Fang Data)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Biomedical Literature Database, CBM)，收集關(guān)于黏菌素靜脈聯(lián)合吸入治療VAP的臨床對(duì)照研究。以PubMed為例，檢索式見圖1。

圖1 PubMed檢索式Fig.1 Search strategy in Pubmed

采用參考文獻(xiàn)管理軟件EndNote進(jìn)行背對(duì)背文獻(xiàn)篩選，并用于追溯研究的參考文獻(xiàn)和報(bào)告。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息、干預(yù)措施信息、結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)分析

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0，通過6大板塊(隨機(jī)序列生成是否正確、盲法的實(shí)施、分配序列隱藏、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚)對(duì)納入的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。Meta分析采用RevMan5.3，顯著性水平設(shè)置為α=0.05，對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，若I2≥50%，Meta分析模型選擇隨機(jī)模式，若異質(zhì)性仍較大，對(duì)造成異質(zhì)性的原因進(jìn)行分析，通過采用亞組或描述性分析的方式表達(dá)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

初檢剔除重復(fù)文獻(xiàn)(104篇)后獲得623篇文獻(xiàn)進(jìn)行背對(duì)背獨(dú)立篩選，最終納入符合要求文獻(xiàn)共計(jì)11篇[8-18]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 納入研究基本特征

在納入研究[8-18]中，樣本量合計(jì)為775例。其中試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為380例和396例。所有研究均對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了報(bào)告(表1)。

魯迅《嵇康集考》云：“《錄書解題》稱‘《嵇中散集》’者，陳氏書久佚，清人從《永樂大典》輯出，因用后來所稱之名，原書蓋不如此”，可見陳錄原載并非“嵇中散集”，而可能還是“嵇康集”。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率(IV+AS vs.IV)

9個(gè)[8,10-17]研究報(bào)道了黏菌素靜脈聯(lián)合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者的臨床治愈率，相比單純IV組，IV+AS組患者的臨床治愈率略增加，且有顯著差異(P=0.003)(圖3)。

2.3.2 微生物根除率(IV+AS vs.IV)

8個(gè)研究[8-12,14-15,17]報(bào)道了黏菌素靜脈聯(lián)合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者的微生物根除率，結(jié)果顯示，兩組患者的微生物根除率無顯著差異(P=0.38)(圖4)。

2.3.3 死亡率(IV+AS vs.IV)

通過對(duì)10個(gè)[8-12,14-18]報(bào)道了黏菌素靜脈聯(lián)合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者的死亡率的研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示：兩組患者死亡率差異不大(P=0.37)(圖5)。

2.3.4 急性腎損傷發(fā)生率(IV+AS vs.IV)

4個(gè)研究[8-10,17]報(bào)道了黏菌素靜脈聯(lián)合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者急性腎損傷的發(fā)生率，分析結(jié)果顯示，兩組患者急性腎損傷發(fā)生率無明顯差異(P=0.97)(圖6)。

2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.2 Flow diagram of include studies

標(biāo)指局結(jié)IV措施預(yù)干IV+AS時(shí)Tab.1 General information of include studies療間息信本COL治(T/C)(day)基究研/入APACHE II評(píng)(T/C)分1 納分表SOFA評(píng)年(T/C)歲齡量樣(T/C)本限時(shí)究研究型研類/家區(qū)國(guó)地究研入納③④④③④③③①②②③①②①②①②COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 4MIU/day COL-IV:7.3MIU/day COL-IV: 3.6MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4.5MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4MIU/day COL-IV: 7.0MIU/day COL-AS: 3MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: 3.6MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: NR(11.23±6.023)/(11.21±6.714)(10.3±5.72)/(16.9±15.10)7 (5～14)/10 (5.5～15)(9.8±2.9)/(8.9±3.5)NR NR NR SOFA: 7(6～12)/8(5～11)APACHE II:(20.1±6.8)/(18.0±4.9)APACHE II:(17.73±6.24)(66.67±15.49)/(62.80±18.80)(72.4±11.87)/(72.5±12.91)64(48.5～76.)/66(49～77)(58±23)/(63±17)(51.71±18.82)2013—201443/80 8/23 2013 2005—2012104/104 2011—201221/22 2008—201121/15性性性性性顧顧顧瞻顧回回回前回亞其地利其其耳羅大耳耳Demirdal 2016[8]土克意土土Bogovic 2014[9]Tumbarello 2013[10]Aydemir 2013[11]Simsek 2012[12]NR①NRCOL-AS: 5MIU/day SOFA: 6(3～9)58(32±62)2006—201015/28性瞻前國(guó)法Lu Q 2012[13]③③①②①②①③③④①②③ (Million 位單際COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-IV: 7.4MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 2MIU/day 國(guó)萬百； MIU：告報(bào)未COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4.5MIU/day COL-IV: 4.5MIUday COL-AS: 6 MIU/day COL-IV: 6.4MIU/day COL-AS: 2.1MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 2MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: 2MIU/day ； NR：天； day：化霧； AS：脈靜； IV：素NR 19.3(3～46)/21.0(9～28)(16.9 ± 9.8)/(13.7 ± 11.2)13(5-56)/10(4-36)NR 菌黏：估評(píng)APACHE II: 22/22竭衰官率器傷SOFA: 6.4(0～15)/10.0(3～13)APACHE II:(17.4±6)/(19.2 貫損序腎±7)APACHE II: (16.95±6.59)/(17.74±7.61)APACHE II :14(9～25)/17.5(14～26)急(51.10±19.78)/(48.19±22.21)67.9(59～76)/； ④64.8(46～77)(59.2±19.2)/(60.9±15.7)(62.00±15.14)/(62.35±14.92)； SOFA：性率分亡(69±15)評(píng)死康?。?③性率慢除29/15與根2007—20099/5 2005—200778/43 2005—200843/43 2003—20059/18理物生生性微急2011； ②率愈治性性性性性床顧顧顧顧瞻臨回回回回前； APACHE II：照：①組其時(shí)對(duì)標(biāo)耳利臘臘臘Kalin 2012[14]土比希； C：指Korbila 2010[16]希局Naesens 2011[15]Kofteridis 2010[17]Falagas 2006[18]希組驗(yàn)試：T：注international unit)； 結(jié)

圖3 臨床治愈率的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of meta-analysis of clinical cure rate

圖4 微生物根除率的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of meta-analysis of microbial eradication rate

圖5 死亡率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of meta-analysis of death rate

針對(duì)“死亡率”這一指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，通過漏斗圖可知兩側(cè)較對(duì)稱，進(jìn)一步進(jìn)行Begg檢驗(yàn)(Z=0.18,P=0.858)和Egger檢驗(yàn)(t=-0.52,P=0.616)，均提示無明顯發(fā)表偏倚(圖7)。

3 討論

VAP作為院內(nèi)感染的常見類型，是臨床機(jī)械通氣的并發(fā)癥之一。機(jī)械通氣時(shí)間每增加1d，發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)性增加約1%～3%，VAP致病菌常為多重耐藥菌(MDR)，一旦發(fā)生，病死率較高[19]。近年來，由于革蘭陰性耐藥菌株的出現(xiàn)以及新型抗生素研發(fā)周期長(zhǎng)等原因，黏菌素通過其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等病原菌的良好抗性以及其不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)勢(shì)重新得到重視，成為治療多重耐藥革蘭陰性菌感染最后的選擇。有研究顯示，靜脈高劑量應(yīng)用黏菌素將導(dǎo)致嚴(yán)重腎毒性[4-5]，同時(shí)考慮到黏菌素的在肺實(shí)質(zhì)的穿透性較低，臨床上使用并不廣泛，但通過霧化吸入使藥物在靶點(diǎn)達(dá)到一定濃度，從而殺滅細(xì)菌。這一替代給藥方式為該藥物的應(yīng)用與耐藥菌抗菌藥物的選擇提供了新的思路。吸入使用黏菌素可防止全身副作用，同時(shí)提供靶點(diǎn)濃度。

圖7 兩組死亡率比較的漏斗圖Fig.7 Funnel plot of death rate of two groups

本研究Meta分析結(jié)果提示，相比黏菌素單純IV治療，IV+AS聯(lián)合治療方案在臨床治愈率方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，多黏菌素類因其相對(duì)分子質(zhì)量較大，通過非微循環(huán)彌散入肺泡的量較少，而聯(lián)合霧化吸入方式可以增加肺泡內(nèi)的藥物濃度，達(dá)到殺菌作用[20]。此外，兩組方案在根除微生物、提高患者生存率方面并無顯著差異，這可能與VAP患者致病菌常為多重耐藥菌，且隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)與免疫抑制劑的使用，病情易反復(fù)有關(guān)。安全性方面，據(jù)報(bào)道，高劑量黏菌素可導(dǎo)致不可逆腎損傷，其機(jī)制包括細(xì)胞膜毒性和氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此我們對(duì)急性腎損傷發(fā)生率這一指標(biāo)進(jìn)行合并分析[21]。值得注意的是，IV+AS組發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較IV組更低(28.2% VS.31.2%)，但兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99,P=0.97)。當(dāng)然，這一結(jié)論需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

通過全面檢索，納入11篇臨床對(duì)照研究，樣本量達(dá)775例，研究整體偏倚較小，結(jié)果穩(wěn)定可信。但仍存在以下局限性：①納入研究多為觀察性研究，存在一定實(shí)施性偏倚；②部分研究基線信息描述不全；③納入研究的語種限制為中、英文，存在選擇性偏倚。

綜上，IV+AS組相比IV組在治療VAP中表現(xiàn)出較好的療效和一定的安全性，雖然在根除微生物和提高生存率方面并無明顯優(yōu)勢(shì)，但考慮到IV+AS聯(lián)合治療并不增加腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，以及多重耐藥菌的滋生與VAP患者的高病死率，臨床工作者可根據(jù)實(shí)際情況酌情選用。鑒于本次研究的局限性，尤其對(duì)藥物相關(guān)不良反應(yīng)例如氣道痙攣未進(jìn)行報(bào)道，未來研究應(yīng)注重藥物群體動(dòng)力學(xué)，安全性風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)一步驗(yàn)證。