• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    補(bǔ)體及免疫球蛋白在原發(fā)性IgA腎病中的研究進(jìn)展

    2016-03-09 12:53:15祁嬌趙建榮許珊珊
    河北醫(yī)藥 2016年6期
    關(guān)鍵詞:免疫球蛋白補(bǔ)體

    祁嬌 趙建榮 許珊珊

    010050 呼和浩特市,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)在讀碩士研究生(祁嬌);內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科(趙建榮、許珊珊)

    ?

    ·綜述與講座·

    補(bǔ)體及免疫球蛋白在原發(fā)性IgA腎病中的研究進(jìn)展

    祁嬌趙建榮許珊珊

    010050呼和浩特市,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)在讀碩士研究生(祁嬌);內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科(趙建榮、許珊珊)

    【摘要】IgA腎病是一種以腎小球系膜IgA或IgA沉積為主,常伴補(bǔ)體及免疫球蛋白沉積的原發(fā)性腎小球疾病。近年來研究表明IgA腎病是免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎,補(bǔ)體、免疫球蛋白的激活及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的功能異常是IgA腎病發(fā)病與發(fā)展的重要因素,許多臨床和實(shí)驗(yàn)室資料表明,補(bǔ)體及免疫球蛋白在炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

    【關(guān)鍵詞】腎小球腎炎;IgA;補(bǔ)體;免疫球蛋白

    IgA腎病(IgAN)是法國學(xué)者Berger和Hinglais于四十余年前首次提出,又名Berger 病(Berger’s disease)[1]。既往認(rèn)為IgAN預(yù)后良好,研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率逐漸升高且呈現(xiàn)慢性進(jìn)展,而非良性疾病,10~20年有20%~40%的患者進(jìn)入終末期腎功能衰竭(end-stage renal disease,ESRD)[1]。然而IgAN的診斷、病因中免疫復(fù)合物沉積強(qiáng)度與腎小球的損傷程度的相關(guān)性及預(yù)后的評(píng)估大多要依賴有創(chuàng)性的腎穿刺活檢,此時(shí),尋找無創(chuàng)性的血尿免疫學(xué)指標(biāo)并與患者的臨床指標(biāo)共同評(píng)估患者可能的病理類型、疾病的活動(dòng)性、疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后是近年來臨床工作最為迫切的需求[2]。因此,通過無創(chuàng)性血清中免疫學(xué)指標(biāo)的檢測來充分認(rèn)識(shí)此病的發(fā)展規(guī)律與特征,并進(jìn)行盡早有效的干預(yù),來改善其預(yù)后,從而延緩腎病的進(jìn)展已成為目前IgAN的研究重點(diǎn)。

    1IgAN在免疫學(xué)發(fā)病中的作用

    目前IgAN在免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中,主要認(rèn)為:(1)與IgA的自身結(jié)構(gòu)異常、IgA1的糖基化和清除異常及在腎小球系膜區(qū)沉積異常有關(guān)。由于IgA腎病患者IgA1糖基化不完全,造成IgA1容易自我聚集及對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的親和力增加,從而增加了系膜捕獲和腎小球沉積,導(dǎo)致致病性IgA1增多,沉積在系膜區(qū)的PIgA1又可作為自身抗原而刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗PIgA1的抗體,而這些免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū),導(dǎo)致補(bǔ)體(complement)經(jīng)典途徑的激活。通過補(bǔ)體激活或作為抗IgA 自身免疫抗體IgG的靶點(diǎn),又可誘導(dǎo)系膜基質(zhì)的激活和增多,從而促成了腎小球的免疫應(yīng)答及腎小球形態(tài)及功能的改變[3]。有研究表明,IgA重組類別的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致IgA1的過度產(chǎn)生也是疾病發(fā)生的重要原因,從而提出了TLR9(Toll-like receptor 9)-BAFF(B cell activation factor)-IgA CSR(class switching recombination)軸的假說來更好地解釋IgAN的發(fā)病[4]。(2)骨髓異常。在IgAN患者骨髓中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生pIgA1是來源于黏膜部位的漿細(xì)胞后遷移至骨髓,病毒及細(xì)菌侵入人體后由于黏膜免疫細(xì)胞識(shí)別病原體的部位不同導(dǎo)致T、B細(xì)胞分化類型差異極大,造成遷移至骨髓中的漿細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生的是pIgA1而非mIgA1,此時(shí),骨髓也就成了致病性IgA1記憶細(xì)胞的儲(chǔ)存器,從而產(chǎn)生大量的pIgA1,繼而沉積在系膜區(qū)激活補(bǔ)體三條途徑引起一系列的免疫炎性反應(yīng)而造成腎臟的損害。從上我們可得出,pIgA1的大量產(chǎn)生、清除異常及補(bǔ)體的激活可能是導(dǎo)致IgAN發(fā)生的最根本的原因。

    但是,目前IgAN的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確。大多數(shù)學(xué)者通過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)本病為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病,系膜區(qū)免疫復(fù)合物的沉積及補(bǔ)體的活化在其發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,且IgAN進(jìn)展速度與嚴(yán)重程度與補(bǔ)體活化所導(dǎo)致的腎損傷密切相關(guān)。而大量研究也已證實(shí)抗細(xì)胞抑制劑及抗補(bǔ)體蛋白活性的單克隆抗體通過抑制補(bǔ)體活化等免疫炎性反應(yīng)減少腎損害從而降低IgAN患者進(jìn)入終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。補(bǔ)體C3介導(dǎo)的旁路途徑及甘露糖結(jié)合凝集素途徑參與IgAN發(fā)病[6]。而近年也有研究證實(shí),補(bǔ)體C1q介導(dǎo)的補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活也參與IgAN的發(fā)病,且與更嚴(yán)重的腎損害密切相關(guān)[7]。而在病理活檢免疫球蛋白的沉積方面,發(fā)現(xiàn)單純IgA的沉積僅占7%~15%, 75%以上患者合并 IgG 和(或)IgM 和(或)兩者都有,其沉積范圍與IgA相同而熒光強(qiáng)度稍弱。而且臨床研究中發(fā)現(xiàn),前者對(duì)應(yīng)的病理類型及疾病的嚴(yán)重程度較輕,而后者較重,IgM及IgG都具有較強(qiáng)的通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體的能力[8,9]。而補(bǔ)體系統(tǒng)中,補(bǔ)體C1q、C4介導(dǎo)的補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活也與更嚴(yán)重的腎損傷呈正相關(guān)[7],由此我們可以推斷出,IgAN中腎小球系膜區(qū)有IgA+IgG/IgM/C1q或三者都有的共沉積者可能有補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活且此途徑激活與更嚴(yán)重的腎損害相關(guān)。綜上所述,IgAN是免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎,補(bǔ)體系統(tǒng)及免疫球蛋白的激活及沉積在IgAN的發(fā)病中有重要作用,是否和系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎一樣,疾病的組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度和免疫學(xué)血清指標(biāo)有關(guān),目前仍不清楚。

    2補(bǔ)體

    2.1概述早在19世紀(jì)末Bordet就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體,一般情況下,血漿中的大多數(shù)補(bǔ)體成分僅在被激活后才具有生物學(xué)功能。其中,補(bǔ)體系統(tǒng)有30余種組分,通過激活經(jīng)典途徑(classical pathway)、旁路途徑(alternative pathway, 又稱替代途徑)及凝集素途徑(alternative patnway,又稱MBL途徑)而發(fā)揮作用,多數(shù)微生物成分、抗原-抗體復(fù)合物及其他外源性或內(nèi)源性物質(zhì)可循此三條既獨(dú)立又交叉的途徑激活補(bǔ)體從而發(fā)揮介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除免疫復(fù)合物等生物學(xué)功能。就日本一項(xiàng)關(guān)于510例IgAN患者腎移植時(shí)腎穿刺活檢結(jié)果的研究顯示,健康供腎者有16.1%存在著系膜區(qū)IgA分子沉積,不伴C3沉積的則無尿檢異常,而伴有C3沉積的病例,則出現(xiàn)微量白蛋白尿,提示腎小球系膜區(qū)IgA的沉積并不一定發(fā)生IgAN,而補(bǔ)體的激活在IgAN發(fā)生中有著必不可少的作用[10]。

    然而,補(bǔ)體的激活是一把雙刃劍,機(jī)體在享有免受病原體攻擊作用及清除免疫復(fù)合物的同時(shí),其對(duì)自身組織也具有潛在的損害。但是機(jī)體對(duì)補(bǔ)體的激活有精密的調(diào)節(jié)系統(tǒng),通過表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白來防止補(bǔ)體對(duì)自身組織的損害。現(xiàn)就IgA腎病發(fā)病過程中參與三條途徑激活的相關(guān)補(bǔ)體及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白介紹如下。

    2.2C1qC1q是一個(gè)具有多重生物學(xué)功能的活性分子,其中最典型的功能是與IgG或IgM免疫復(fù)合體(immune complex,ic)結(jié)合而激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。

    在IgAN中,目前研究證實(shí)可能存在由起始因子補(bǔ)體C1q介導(dǎo)發(fā)生的補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活,而此途徑激活后導(dǎo)致患者血清補(bǔ)體C1q的變化無明確結(jié)論[11]。早期有研究證實(shí),無論狼瘡性腎炎還是IgAN都可通過固有免疫及獲得性免疫缺陷所引起的補(bǔ)體C1q的缺陷而發(fā)病,得出血清C1q在IgAN中的重要作用[11],而在狼瘡腎炎的免疫學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)作為對(duì)照組的IgAN患者血清補(bǔ)體C1q的降低率等同于正常人;丁冉冉等[12]發(fā)現(xiàn)IgAN患者血清C1q水平均高于正常健康對(duì)照組,IgAN患者Lee氏Ⅳ~Ⅴ級(jí)組的血液及尿液Clq均明顯低于Lee氏Ⅰ~Ⅲ級(jí)組,但I(xiàn)gAN患者隨病理分型的不同血清補(bǔ)體C1q的伴隨變化關(guān)系仍無明確的結(jié)論。而在系膜區(qū)C1q的沉積研究中,早期大量學(xué)者認(rèn)為,IgAN中系膜區(qū)C1q的陽性率維持在0~45%[13],Suzuki等[14]報(bào)道在急性發(fā)病組和隱匿發(fā)病組經(jīng)典途徑激活的C1q和C4沉積分別為6.4%和16.3%;Lee等[7]報(bào)道的IgAN系膜區(qū)Clq的沉積率為8.1%;Nishiwaki等[15]研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者切除扁桃體后1年內(nèi)將有62.7%尿蛋白及潛血轉(zhuǎn)為陰性,其中系膜區(qū)C1q陽性的患者中有41.7%可緩解,而陰性者竟然有68.6%可緩解,從而得出C1q沉積可能是影響切除扁桃體的IgAN患者恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,通過以上研究表明,C1q可能參與IgAN的發(fā)病過程且與更嚴(yán)重的腎損傷相關(guān)。因此,就如狼瘡腎炎一樣,我們可通過血清補(bǔ)體C1q的濃度、系膜區(qū)C1q的熒光強(qiáng)度及患者尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞數(shù)、血肌酐及血壓等臨床指標(biāo)的測定為總體評(píng)估疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后等提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    2.3C3C3是血清中含量最高的補(bǔ)體成分,三條途徑最終都要通過激活補(bǔ)體C3及膜攻擊復(fù)合物補(bǔ)體因子C5b-9,來誘導(dǎo)系膜細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子,發(fā)揮免疫炎性反應(yīng)。早期研究證實(shí),IgAN的腎損傷是通過補(bǔ)體旁路途徑及凝集素途徑激活補(bǔ)體C3實(shí)現(xiàn)的,且Zwirner等[16]研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者血肌酐的升高速度及腎功能的進(jìn)展快慢與補(bǔ)體C3的激活密切相關(guān),補(bǔ)體活化過程中產(chǎn)生的最主要的致炎裂解產(chǎn)物C3a同C3aR在腎組織的表達(dá)中與平均動(dòng)脈壓、24 h尿蛋白定量及血肌酐呈正相關(guān),從而證實(shí),補(bǔ)體C3的激活在腎損傷中起著重要作用。IgAN患者血清C3下降及C3在系膜區(qū)的沉積是IgAN疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    2.4C4dC4d是C4裂解的小片段,借共價(jià)鍵與血管內(nèi)皮或膜結(jié)合,是補(bǔ)體經(jīng)典途徑及MBL途徑的一部分,有研究顯示IgAN存在甘露糖結(jié)合凝集素(mannanbinding lectin pathway,MBL)途徑的激活[17,18],系膜區(qū)MBL/MASP-1陽性的IgAN患者比陰性者發(fā)病年齡小且病程短。有凝集素途徑激活的IgAN具有明顯的活動(dòng)性病理損害,且疾病活動(dòng)時(shí)的C4d系膜沉積陽性組 24 h 尿蛋白定量、血肌酐、 尿素氮均顯著高于C4d陰性組,前者的高血壓、腎小球硬化、腎小管纖維化等出現(xiàn)的時(shí)間都要早于后者,表明C4d沉積陽性(陽性率約為56.5%)的患者此時(shí)疾病處于活動(dòng)期且疾病的預(yù)后較差[19],Osman等[20]研究發(fā)現(xiàn)腎臟3年存活率陽性組為39%,而陰性組為66.7%,已經(jīng)成為預(yù)測IgAN進(jìn)展的關(guān)鍵性指標(biāo)及診斷疾病的潛在工具。 由于系膜區(qū)C4d的沉積可能是補(bǔ)體經(jīng)典途徑和(或)凝集素途徑激活所引起的,因此,我們可得出C4d沉積陽性的患者若有經(jīng)典途徑C1q的相應(yīng)改變,此類IgAN患者的腎損傷可能是補(bǔ)體經(jīng)典途徑及凝集素途徑的共同激活引起,且疾病處于活動(dòng)期及預(yù)后較差,由此我們可推測出C4d可作為IgAN的診斷、評(píng)估疾病活動(dòng)性及預(yù)后的指標(biāo)之一。

    3補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白

    H因子具有補(bǔ)體調(diào)節(jié)活性及作為粘附蛋白的作用,在腎臟病學(xué)領(lǐng)域H因子的缺陷可能導(dǎo)致繼發(fā)性低補(bǔ)體C3血癥,從而導(dǎo)致腎小球腎炎等疾病的發(fā)生,在IgAN中,研究[21]發(fā)現(xiàn)H因子及相關(guān)H因子蛋白CFHR3、CFHR1 的變異能影響補(bǔ)體激活,主要是補(bǔ)體C3的激活,從而可促進(jìn)IgAN疾病進(jìn)展。尿H因子濃度與IgAN中腎組織損傷的程度有重要關(guān)系,且發(fā)現(xiàn)腎組織損傷程度越重,尿中H因子濃度越高,同時(shí)在腎損傷程度越重的組織,H 因子在腎小球和腎小管沉積的也越多。Crry 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,是通過抑制三條補(bǔ)體活化途徑中C3轉(zhuǎn)化酶的活性,阻斷C3a、C5a的產(chǎn)生以及MAC的形成,從而發(fā)揮抑制補(bǔ)體激活作用[22]。IgAN中,Crry被抑制的腎臟病小鼠表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的腎臟間質(zhì)損害,而間質(zhì)損害及炎性細(xì)胞浸潤是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的重要因素,從而得出Crry與更為嚴(yán)重的IgAN的發(fā)生相關(guān)。CR1調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)對(duì)IgAN的發(fā)展具有重要影響,CR1在正常腎小球足細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá),而在IgAN中表達(dá)明顯下降,從而導(dǎo)致表達(dá)下降的CR1不能阻止MAC攻擊腎小球內(nèi)足細(xì)胞所致IgAN的發(fā)生。

    4免疫球蛋白

    免疫球蛋白(Immunoglobulin,簡稱Ig)是德國學(xué)者Behring和日本學(xué)者北里在1890年首次發(fā)現(xiàn)的。臨床上常規(guī)檢測的 Ig 主要為 IgG、IgA和 IgM。 IgAN可以出現(xiàn)免疫球蛋白的紊亂,且不同的免疫球蛋白變化可以預(yù)示疾病的嚴(yán)重程度不同,在疾病的治療過程中觀察免疫球蛋白的變化有助于及時(shí)觀察病情變化,調(diào)整治療方案[23]。

    4.1IgAIgA占血清Ig總量的10%~20%,在IgAN的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),約1/3的IgAN患者會(huì)發(fā)生血清IgA水平增多[24]。IgAN腎穿刺活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)中IgA及補(bǔ)體C3沉積的越多,血清IgA的水平就越高,而補(bǔ)體C3的水平卻越低,腎小球系膜增生程度則越嚴(yán)重,由此我們可以推斷出,血清IgA增多是疾病發(fā)生的重要原因。近日又有臨床研究發(fā)現(xiàn),在大多數(shù)切除扁桃體的IgAN患者中,血清IgA將會(huì)在4周之內(nèi)減少接近10%[25],而減少幅度大于10%的患者追蹤發(fā)現(xiàn)其預(yù)后更好,從而我們可得出血清IgA在預(yù)測IgAN疾病進(jìn)展程度及預(yù)后的重要作用,由此臨床工作中可通過減少血清IgA水平的方法,例如:切除扁桃體減少IgA的產(chǎn)生,來減少腎小球的損害,從而改變IgAN患者的預(yù)后?,F(xiàn)已有大量研究評(píng)估血清IgA及相關(guān)免疫復(fù)合物水平對(duì)IgAN的診斷價(jià)值,已有大量研究結(jié)果,如將無創(chuàng)性血清IgA及IgA/C3數(shù)值的大小作為臨床資料已經(jīng)高度懷疑IgAN的診斷指標(biāo)[26]。綜上所述,在臨床IgAN的診療中,我們可常規(guī)檢測分析腎小球系膜區(qū)IgA的熒光強(qiáng)度及血清IgA的水平,從而為評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后提供更多免疫學(xué)水平的客觀資料。

    4.2IgGIgG(immunoglobulin G,IgG)約占血清中免疫球蛋白總含量的75%。正常人的IgG包括IgG1~4四個(gè)亞型。IgG可單獨(dú)或與其他免疫球蛋白或補(bǔ)體共同沉積于腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢周,從而導(dǎo)致腎小球疾病的發(fā)生。研究表明,40%的IgAN患者系膜區(qū)可同時(shí)伴有IgG的沉積(主要是IgG1和IgG3)[27],一般認(rèn)為是抗IgA的IgG抗體,且IgG抗體的熒光強(qiáng)度與嚴(yán)重的腎小球損傷密切相關(guān)。同樣的血清IgG升高程度的大小與疾病的嚴(yán)重程度也明顯相關(guān)[25,26,28],從而推斷出Lee分級(jí)越高的患者血清IgA越高繼而引起抗IgA的IgG越高,導(dǎo)致免疫復(fù)合物IgA-IgG的形成及沉積增加,從而導(dǎo)致更為嚴(yán)重的IgA腎小球損傷的發(fā)生,但有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),IgAN疾病的嚴(yán)重程度與IgA-IgG系膜區(qū)沉積的熒光強(qiáng)度密切相關(guān),而與血清IgA-IgG無明顯關(guān)系[29],但沒有大量研究證實(shí)。

    4.3IgMIgM在Ig中分子量最大。體內(nèi)黏膜免疫屏障的主要抗體多聚IgA在腸黏膜屏障受損時(shí)進(jìn)入體內(nèi),可刺激IgM大量產(chǎn)生并伴隨黏膜產(chǎn)生的IgA進(jìn)入體循環(huán),進(jìn)而沉積于腎組織而表現(xiàn)為伴IgM沉積為主的IgAN。由于IgM是通過補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體而發(fā)揮作用的,所以,此類IgAN患者腎組織局部補(bǔ)體系統(tǒng)既被沉積的IgA通過旁路途徑激活,又被沉積的多種抗體形成的免疫復(fù)合物經(jīng)補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活。研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病患者中,伴有IgM或C1q沉積的37例患者以兒童多見,僅見IgM 痕跡者約50%有大量蛋白尿,而IgM在痕跡以上者則93%有大量蛋白尿,可見,伴有IgM沉積的患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),原因可能與上述的激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑有關(guān)[30]。因此,腎小球IgM的熒光強(qiáng)度可作為評(píng)估個(gè)體IgAN的發(fā)生有無補(bǔ)體經(jīng)典途徑的參與及評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)鍵性指標(biāo)[30]。

    綜上所述,IgAN中合并IgG和(或)IgM沉積者,造成的腎組織損傷相應(yīng)較重,且有臨床研究表明,IgAN伴有腎小球內(nèi)IgG沉積者易出現(xiàn)血尿,而伴單純腎小球IgM 沉積者則大量蛋白尿多見,而血清免疫球蛋白與臨床指標(biāo)及疾病預(yù)后的相關(guān)性目前仍無明確的研究結(jié)果[30]。Maeda等[31]研究所提出利用四個(gè)臨床參數(shù)值區(qū)別IgAN和非IgAN以及判斷IgAN預(yù)后性質(zhì):(1)尿沉渣紅細(xì)胞>5個(gè)/HP;(2)持續(xù)尿蛋白>0.3 g/d;(3)血IgA>315 mg/d1;(4)血清IgA/C3值>3.01,符合以上三項(xiàng)或四項(xiàng)指標(biāo)的患者易診斷為IgAN,并且在預(yù)后良好與預(yù)后相對(duì)較好的患者兩者之間比較以上臨床參數(shù)值有明顯的區(qū)別。由上得出,IgAN患者無創(chuàng)性血清中及有創(chuàng)性腎小球中免疫球蛋白及補(bǔ)體的種類及大小的檢測在疾病的診斷及評(píng)估疾病發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及預(yù)后上均有不同的意義,有必要進(jìn)一步進(jìn)行深入研究,尤其是對(duì)無創(chuàng)性血清免疫學(xué)指標(biāo)的研究,可為判斷IgAN和非IgAN以及IgAN預(yù)后增加新的診斷指標(biāo)。

    補(bǔ)體系統(tǒng)及免疫球蛋白在IgAN的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用,補(bǔ)體成分、補(bǔ)體活化產(chǎn)物、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及激活補(bǔ)體的免疫球蛋白的基因及蛋白水平的變異均可能與IgAN發(fā)病有關(guān),且目前研究論證IgAN患者血液中補(bǔ)體三條途徑均有異動(dòng),拓展了IgAN補(bǔ)體活化的理論,為進(jìn)一步明確病因奠定基礎(chǔ)。另外,目前已建立了多種針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的相關(guān)治療方法,原理是在補(bǔ)體激活的各個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行抑制性阻斷,已經(jīng)有了很多的成果。而目前血清中C1q、C4d以及免疫球蛋白是否可以作為一個(gè)判斷IgAN患者長期預(yù)后的可靠指標(biāo),經(jīng)典途徑是否參與了IgAN的腎損傷,是否可通過阻斷補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活位點(diǎn)來延緩IgAN進(jìn)展,尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,從血清學(xué)和病理學(xué)的角度進(jìn)一步驗(yàn)證,總之,現(xiàn)對(duì)IgAN的臨床表現(xiàn)與病理損害的認(rèn)識(shí),不應(yīng)僅僅局限于補(bǔ)體替代途徑與凝集素途徑的活化,經(jīng)典途徑補(bǔ)體活化是否參與更嚴(yán)重的病損值得進(jìn)一步研究。

    參考文獻(xiàn)

    1Berger J,Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG.J Urol Nephrol(paris),1968,74:694-695.

    2Suzuki Y,Suzuki H,Makita Y,et al.Diagnosis and activity assessment of immunoglobulin A nephropathy:current perspectives on noninvasive testing with aberrantly glycosylated immunoglobulin A-related biomarkers.Int J Nephrol Renovasc Dis,2014,7:409-414.

    3Daha NA,Banda NK,Roos, A,et al.Complement activation by ( auto-) antibodies.Mol Immunol,2011,48:1656-1665.

    4Liu Y,Liu H,Peng Y,et al.New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy:do toll like receptor 9-B cell activation factor-IgA class switching recombination signaling axis induce IgA hyper-production?Renal Failure,2014,36:970-973.

    5Tian L,Shao X,Xie Y,et al.The long-term efficacy and safety of immunosuppressive therapy on the progression of IgA nephropathy:a meta-analysis of controlled clinical with more than 5-year follow-up.Expert Opin Pharmacother, 2015,16:1137-1147.

    6Ohsawa I,Ishii M,Ohi H,et al. Pathological Scenario with the Mannose-Binding Lectin in Patients with IgA Nephropathy.Biomedicine Biotechnology,2012,2012:476739.

    7Lee HJ,Choi SY, Jeong KH, et al.Association of Clq deposition with renal outcomes in IgA nephropathy.ClinNephrol,2013,80:98-104.

    8章建娜,許菲菲,邵蓉蓉,等.以大量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的IgA腎病的臨床與病理分析.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2007,8:96-97.

    9van Dixhoom MG,Sato T,Muizert Y,et al.Combined Glomerular deposition of polymeric rat IgA and IgG aggravates renal inflainmation.Kidney int,2000,58:90-99.

    10Suzuki K,Honda K,Tanabe K,et al.Incidence of latent mesangial deposition in renal allograft donors in Japan.Kidney Int,2003,63:2286-2294.

    11Topaloglu R,Bakkaloglu A,Slingsby JH,et al.Molecular basis of heriditary C1q deficiency associated with SLE and IgA nephropathy in a Turkish family. Kidney Int,1996,50:635-642.

    12丁冉冉,邢廣群,王紀(jì)霞,等.IgA腎病患者補(bǔ)體經(jīng)經(jīng)典途徑在血液及尿液中的活化及與腎損傷的關(guān)系.臨床內(nèi)科雜志,2014,31:186-188.

    13Aueoutorier P,Monteiro RC,Noel LH,et al.Glomerular and serum immunoglobulin G subelasses in IgA nephropathy.Clin Immunol ImmunoPathol,1989,51:338-347.

    14Suzuki K,Honda K, Tanabe K,et al.Incidence of latent mesangial deposition in renal allograft donors in Japan. Kidney International,2003,63:2286-2294.

    15Nishiwaki H,Hasegawa T,Nagayama Y,et al.Absence of mesangial c1q deposition is associated with resolution of proteinuria and hematuria after tonsillectomy plus steroid pulse therapy for immunoglobulin a nephropathy.Nephron,2015,130:1-7.

    16Zwirner J,Burg M,Schulze M,et al.Activated complement C3:a potentially novel predictor of progressive IgA nephropathy.Kidney Int,1997,51:1257-1264.

    17Liu LL,Liu N,Chen Y,et al.Glomer ular mannose-binding lectin deposition is a useful prognostic predictor in immunoglobulin A nephropathy.Clinical and Experimental Immunology,2013,174:152-160.

    18Liu LL,Jiang Y,Wang LN, Liu N,et al.Urinary mannose-binding lectin is a biomarker for predicting the progression of immunoglobulin IgA nephropathy.Clin Exp Immunol,2012,169:148-155.

    19Maeng YI,Kim MK,Park JB,et al.Glomerular and tubular C4d depositions in IgA nephropathy:relations with histopathology and with albuminuria.Int J Clin Exp Pathol,2013,6:904-910.

    20Osman Zikrullah S,Yavas H,Tasli F,et al.Prognostic value of glomerular C4d staining in patients with IgA nephritis.Int J Clin Exp Pathol,2014,7:3299-3304

    21Zhu L,Zhai YL,Wang FM,et al.Variants in complement factor H and complement factor H-Related protein genes,CFHR3 and CFHR1, affect complement activation in IgA nephropathy.JASN,2014,26:1195-1204.

    22Brodbeck WG,Mold C,Atkinson JP,et al.Cooperation between decay-accelerating factor and membrane cofactor protein in protecting cells from autologous complement attack.Immunol,2000,165:3999-4006.

    23Lai KN,Chan LY,Tang SC,et al.Characteristicsof polymeric lambda-IgA binding to lerlocytes in IgA nephropathy.J AmSoc Nephrol,2002,13:2309-2319.

    24梁丹丹,曾彩虹,劉志紅,等.急性感染后腎小球腎炎.腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21:190-194.

    25Suzuki Y,Suzuki H,Makita Y,et al.Diagnosis and activity assessment of immunoglobulin A nephropathy: current perspectives on noninvasive testing with aberrantly glycosylated immunoglobulin A-related biomarkers. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease,2014:7 409-414.

    26Suzuki H, Fan R, Zhang Z, et al. Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity.J Clin Invest,2009,119:1668-1677.

    27Aueoutorier P,Monteiro RC,Noel LH,et al.Glomerular and serum immunoglobulin G Subelasses in IgA nePhroPathy.Clin Immunol ImmunoPathol,1989,51:338-347.

    28Wada Y,Ogata H,Takeshige Y,et al.Clinical significance of IgG deposition in the glomerular mesangial area in patients with IgA nephropathy.Clin Exp Nephrol,2013,17:73-82.

    29Suzuki H, Suzuki Y, Aizawa M, et al. Th1 polarization in murine IgA nephropathy directed by bone marrow-derived cells. Kidney Int,2007,72:319-327.

    30Thomas R, Welch D.Immunoglobulin M and C1q mesangial labeling in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis,1998,32:589-591.

    31Maeda A,Gohda T,Funabiki K,et al.Significance of serum IgA levels and serum IgA/C3 ratio indiagnostic analysis of Patients with IgA nephropathy.J Clin Lab Anal,2003,17:73-76.

    (收稿日期:2015-10-28)

    【中圖分類號(hào)】R 692

    【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

    【文章編號(hào)】1002-7386(2016)06-0927-05

    通訊作者:趙建榮,010050呼和浩特市,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科;

    E-mail:jrzhao3@sohu.com

    猜你喜歡
    免疫球蛋白補(bǔ)體
    補(bǔ)體因子H與心血管疾病的研究進(jìn)展
    抗dsDNA抗體、補(bǔ)體C3及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損傷的臨床意義
    流感患兒血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的檢測意義
    建立大鼠骨性關(guān)節(jié)炎模型及補(bǔ)體復(fù)合物表達(dá)研究
    中西醫(yī)結(jié)合治療30例慢性阻塞性肺病的臨床觀察
    乙肝疫苗和免疫球蛋白母嬰阻斷效果評(píng)價(jià)
    免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療急性格林巴利綜合征的臨床分析
    老年糖尿病患者臨床檢驗(yàn)?zāi)虬椎鞍住⒚庖咔虻鞍譍及β2微球蛋白臨床分析
    聯(lián)合檢測類風(fēng)濕因子、抗CCP抗體、免疫球蛋白對(duì)輔助診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用
    維C銀翹片輔助治療對(duì)過敏性紫癜兒童IgA、IgG水平的影響研究
    a级毛片免费高清观看在线播放| 精品久久久久久电影网 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 成人三级黄色视频| 国产精品无大码| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久热精品热| 国产极品天堂在线| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产人妻一区二区三区在| 午夜老司机福利剧场| 嫩草影院入口| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产免费视频播放在线视频 | 丝袜美腿在线中文| 青春草亚洲视频在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 高清av免费在线| 日韩欧美三级三区| 麻豆国产97在线/欧美| 色哟哟·www| 综合色av麻豆| 在线观看美女被高潮喷水网站| 深爱激情五月婷婷| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日本爱情动作片www.在线观看| 嫩草影院新地址| 我要搜黄色片| 欧美性感艳星| 丝袜美腿在线中文| 美女cb高潮喷水在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 精品久久久久久久末码| 好男人视频免费观看在线| 性色avwww在线观看| 国产在视频线精品| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲人与动物交配视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美丝袜亚洲另类| 桃色一区二区三区在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久久久久久国产电影| 2021少妇久久久久久久久久久| 69av精品久久久久久| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲综合精品二区| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲人与动物交配视频| 久久99热6这里只有精品| 国产91av在线免费观看| 欧美成人午夜免费资源| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲在线观看片| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 一级毛片aaaaaa免费看小| 成人综合一区亚洲| 99久久精品一区二区三区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 99热精品在线国产| 啦啦啦韩国在线观看视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 韩国高清视频一区二区三区| 午夜免费激情av| 欧美一区二区亚洲| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产免费视频播放在线视频 | 免费观看性生交大片5| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜老司机福利剧场| 熟女人妻精品中文字幕| 久久99热6这里只有精品| 国产精品蜜桃在线观看| 高清毛片免费看| 亚洲在线观看片| 赤兔流量卡办理| 看免费成人av毛片| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 日日干狠狠操夜夜爽| 精品久久久久久久末码| 禁无遮挡网站| 日韩一区二区三区影片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲在线自拍视频| 日本一本二区三区精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| www.av在线官网国产| 九九在线视频观看精品| 夫妻性生交免费视频一级片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产高潮美女av| 美女大奶头视频| 国产精品一及| 国产亚洲最大av| 日日干狠狠操夜夜爽| 成人无遮挡网站| 成人av在线播放网站| 国产成人aa在线观看| 久久久久久久国产电影| 老女人水多毛片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 91狼人影院| 欧美最新免费一区二区三区| 1000部很黄的大片| 欧美日韩在线观看h| 精品国产三级普通话版| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲四区av| 韩国高清视频一区二区三区| 高清在线视频一区二区三区 | 国产精品国产高清国产av| 亚洲中文字幕日韩| 久久久午夜欧美精品| av免费观看日本| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 亚洲国产精品成人综合色| 能在线免费看毛片的网站| 精品人妻熟女av久视频| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美变态另类bdsm刘玥| www.av在线官网国产| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产成年人精品一区二区| 男女边吃奶边做爰视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品久久久久久久末码| 国产亚洲精品久久久com| 日韩高清综合在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 免费黄网站久久成人精品| 日本三级黄在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久久久久久久久久免费av| av福利片在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 黄片无遮挡物在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产精品人妻久久久影院| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品精品国产色婷婷| 插阴视频在线观看视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 18禁动态无遮挡网站| 观看免费一级毛片| 伦精品一区二区三区| h日本视频在线播放| 视频中文字幕在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲av熟女| 男插女下体视频免费在线播放| 国产精品蜜桃在线观看| 又爽又黄a免费视频| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲精品456在线播放app| 国产片特级美女逼逼视频| 精品一区二区三区视频在线| 特大巨黑吊av在线直播| 联通29元200g的流量卡| 赤兔流量卡办理| 少妇高潮的动态图| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产欧美日韩精品一区二区| 少妇高潮的动态图| 国产成人精品久久久久久| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人91sexporn| 欧美一区二区国产精品久久精品| 99九九线精品视频在线观看视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 人妻少妇偷人精品九色| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 七月丁香在线播放| 91久久精品国产一区二区成人| 国内精品宾馆在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲久久久久久中文字幕| 夜夜爽夜夜爽视频| 日本熟妇午夜| 日本免费在线观看一区| 精品久久久久久久久亚洲| 乱人视频在线观看| 亚洲va在线va天堂va国产| 美女高潮的动态| 午夜精品一区二区三区免费看| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 日本色播在线视频| 成人特级av手机在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 免费在线观看成人毛片| 男女那种视频在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| av免费在线看不卡| 亚洲av一区综合| 亚洲国产精品成人久久小说| 中文在线观看免费www的网站| 高清视频免费观看一区二区 | 久久久久久九九精品二区国产| 色噜噜av男人的天堂激情| 成人特级av手机在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲欧洲国产日韩| 黑人高潮一二区| 观看美女的网站| 熟女人妻精品中文字幕| 精品久久久噜噜| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久久久久大av| 嫩草影院新地址| 少妇人妻精品综合一区二区| 天堂影院成人在线观看| 看免费成人av毛片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 好男人视频免费观看在线| 国产中年淑女户外野战色| 成人美女网站在线观看视频| 久久久久久久久久久免费av| 少妇人妻一区二区三区视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产人妻一区二区三区在| 最近最新中文字幕大全电影3| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 18禁在线播放成人免费| 国产成人aa在线观看| 99久久精品一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产一区亚洲一区在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 色视频www国产| 看片在线看免费视频| 国产成人精品久久久久久| 国产一区亚洲一区在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 能在线免费观看的黄片| 99热精品在线国产| ponron亚洲| 有码 亚洲区| 欧美色视频一区免费| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产精品久久久久久久电影| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲av一区综合| 欧美3d第一页| 久久亚洲国产成人精品v| 深夜a级毛片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲av不卡在线观看| www.av在线官网国产| 最新中文字幕久久久久| 色播亚洲综合网| av线在线观看网站| 在线观看66精品国产| 七月丁香在线播放| 男人的好看免费观看在线视频| 国产在线一区二区三区精 | 亚洲乱码一区二区免费版| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久久久性生活片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 中文字幕av成人在线电影| 国产成人福利小说| 亚洲四区av| 国产免费又黄又爽又色| 91久久精品电影网| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲高清免费不卡视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久久久国产网址| 久久国产乱子免费精品| 岛国在线免费视频观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久 | 国产成人a区在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 99久久中文字幕三级久久日本| 插阴视频在线观看视频| av线在线观看网站| 国产精品久久久久久久电影| 我的女老师完整版在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产黄片美女视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产精品一二三区在线看| 亚洲欧美日韩东京热| 久久精品国产自在天天线| 一区二区三区四区激情视频| 极品教师在线视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 黄片wwwwww| 日本av手机在线免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 18禁在线播放成人免费| 国产视频内射| 国产成人freesex在线| 午夜a级毛片| 春色校园在线视频观看| 成人一区二区视频在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 成人漫画全彩无遮挡| 美女高潮的动态| 久久精品国产亚洲av涩爱| 成人国产麻豆网| 日韩欧美精品免费久久| 国产免费又黄又爽又色| 成人毛片60女人毛片免费| 最新中文字幕久久久久| 久久精品久久精品一区二区三区| 午夜精品国产一区二区电影 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 99久久无色码亚洲精品果冻| 别揉我奶头 嗯啊视频| 免费无遮挡裸体视频| 日韩大片免费观看网站 | 亚洲国产精品国产精品| 中文亚洲av片在线观看爽| 高清av免费在线| 欧美3d第一页| 久久久久久久久久久免费av| 99热网站在线观看| 国产免费视频播放在线视频 | 高清毛片免费看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 美女黄网站色视频| 一本久久精品| 亚洲三级黄色毛片| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久久久久大精品| 91精品国产九色| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产黄片美女视频| 国产不卡一卡二| 日韩高清综合在线| 国产探花在线观看一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产高清国产精品国产三级 | 日本三级黄在线观看| 免费av不卡在线播放| 亚州av有码| 简卡轻食公司| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日本五十路高清| 欧美zozozo另类| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久欧美精品欧美久久欧美| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久热久热在线精品观看| 亚洲色图av天堂| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美高清成人免费视频www| 2021天堂中文幕一二区在线观| 最近中文字幕高清免费大全6| 精品久久久久久久久久久久久| 国产爱豆传媒在线观看| 天美传媒精品一区二区| 国产av一区在线观看免费| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久久精品欧美日韩精品| 成年av动漫网址| 天堂中文最新版在线下载 | 在线免费观看不下载黄p国产| 99热这里只有精品一区| 国产熟女欧美一区二区| 天堂√8在线中文| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲精品国产av成人精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 久久国产乱子免费精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久久a久久爽久久v久久| 久久99精品国语久久久| 天天躁日日操中文字幕| 日韩视频在线欧美| 91av网一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久久欧美国产精品| 日韩中字成人| 国产精品熟女久久久久浪| 国产午夜精品一二区理论片| av播播在线观看一区| 日韩高清综合在线| 99热精品在线国产| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美zozozo另类| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久6这里有精品| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产69精品久久久久777片| 亚洲av免费高清在线观看| 日本一本二区三区精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 午夜激情欧美在线| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产精品av视频在线免费观看| 黑人高潮一二区| 亚洲av一区综合| 成人午夜高清在线视频| 91狼人影院| 欧美成人午夜免费资源| 国产av码专区亚洲av| 免费观看人在逋| 国产日韩欧美在线精品| 久久精品国产自在天天线| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲18禁久久av| 极品教师在线视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 在线播放无遮挡| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久草成人影院| ponron亚洲| 免费搜索国产男女视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 久久精品国产亚洲av天美| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产片特级美女逼逼视频| 看十八女毛片水多多多| 色综合站精品国产| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产黄片美女视频| 免费大片18禁| av专区在线播放| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 成人毛片60女人毛片免费| 天天躁日日操中文字幕| 中国美白少妇内射xxxbb| 精品久久久久久久久av| 欧美成人午夜免费资源| 波多野结衣高清无吗| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日日啪夜夜撸| 天美传媒精品一区二区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产免费一级a男人的天堂| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 天堂中文最新版在线下载 | 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美3d第一页| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久久色成人| 国产黄片美女视频| 国产黄片视频在线免费观看| av在线亚洲专区| 有码 亚洲区| 99热这里只有是精品50| 草草在线视频免费看| 国产精品久久久久久久久免| 日本五十路高清| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 最近视频中文字幕2019在线8| 青春草视频在线免费观看| 99热网站在线观看| 九九爱精品视频在线观看| www日本黄色视频网| 免费在线观看成人毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 美女cb高潮喷水在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩成人av中文字幕在线观看| kizo精华| 国产黄a三级三级三级人| 一级爰片在线观看| 日韩大片免费观看网站 | 插逼视频在线观看| 69av精品久久久久久| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品不卡视频一区二区| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产一区有黄有色的免费视频 | 日韩欧美 国产精品| 国产精品嫩草影院av在线观看| 免费观看在线日韩| 大香蕉97超碰在线| 成年女人看的毛片在线观看| 插阴视频在线观看视频| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 免费av观看视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 联通29元200g的流量卡| 欧美精品国产亚洲| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 五月伊人婷婷丁香| 国产v大片淫在线免费观看| 成人三级黄色视频| 成人二区视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 精品人妻熟女av久视频| 久久久久久九九精品二区国产| 1024手机看黄色片| av在线蜜桃| 亚洲成人久久爱视频| 国产爱豆传媒在线观看| av女优亚洲男人天堂| 永久网站在线| 日本欧美国产在线视频| 精品熟女少妇av免费看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| av福利片在线观看| 久久午夜福利片| 精品不卡国产一区二区三区| 六月丁香七月| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 亚洲欧美精品专区久久| 婷婷色av中文字幕| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久久国产成人精品二区| 只有这里有精品99| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本午夜av视频| 午夜福利成人在线免费观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 高清毛片免费看| 日日撸夜夜添| 丝袜喷水一区| 国产高清视频在线观看网站| 国产免费又黄又爽又色| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美一级a爱片免费观看看| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产伦理片在线播放av一区| 免费大片18禁| 伊人久久精品亚洲午夜| 精品免费久久久久久久清纯| 久久鲁丝午夜福利片| 成人午夜高清在线视频| 伦理电影大哥的女人| 欧美成人一区二区免费高清观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 美女内射精品一级片tv| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品久久久久久av不卡| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品久久久久久av不卡| 全区人妻精品视频| 毛片女人毛片| 中文字幕av成人在线电影| 国产视频内射| 日本色播在线视频| 欧美成人午夜免费资源| 七月丁香在线播放| 国产成人a区在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 色播亚洲综合网| 日本熟妇午夜| 美女内射精品一级片tv| 亚洲电影在线观看av| 久久久色成人| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美3d第一页| 婷婷六月久久综合丁香| 国产综合懂色| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 美女xxoo啪啪120秒动态图| 搞女人的毛片| 好男人视频免费观看在线| 免费观看在线日韩| 国产人妻一区二区三区在| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人二区视频| 草草在线视频免费看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲无线观看免费| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲av二区三区四区| 亚洲av免费高清在线观看| 久久精品人妻少妇| 久久99热6这里只有精品| 看非洲黑人一级黄片| 国产 一区 欧美 日韩| 九色成人免费人妻av|