實體腫瘤相關(guān)MicroRNA的研究熱點

李陽　默峰

050051　石家莊市，河北省人民醫(yī)院

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·綜述與講座·

實體腫瘤相關(guān)MicroRNA的研究熱點

李陽默峰

050051石家莊市，河北省人民醫(yī)院

【摘要】microRNA(miRNA)是在進化上高度保守的一類小分子非編碼RNA，幾乎參與了細胞生物學(xué)調(diào)控的全過程。在腫瘤組織中，它的調(diào)節(jié)功能普遍異常。不同的miRNA在不同腫瘤組織中呈現(xiàn)癌基因或抑癌因子樣功能。此外一些特殊miRNA還調(diào)控著腫瘤的耐藥及預(yù)后。因此miRNA有望成為新型的腫瘤臨床生物標志物。本文從miRNA的生物學(xué)性狀、作用機制及其與腫瘤的關(guān)系等方面進行了綜述。

【關(guān)鍵詞】microRNA；腫瘤；機制

microRNA(miRNA)又稱為微小RNA，是一類內(nèi)源性的非編碼小分子單鏈RNA，長約為22nt核苷酸。miRNA通過與靶基因mRNA的堿基配對而抑制mRNA的翻譯或使RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)降解mRNA，從而調(diào)控蛋白表達。miRNA參與調(diào)節(jié)細胞的多個生物學(xué)過程。在各種腫瘤組織中miRNA的表達水平有不同程度改變。miRNA的靶基因與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥等密切相關(guān)。miRNA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已成為腫瘤研究中最受關(guān)注的熱點之一。本文從miRNA的生物學(xué)性狀、作用機制及其與腫瘤的關(guān)系等方面進行了綜述。

1miRNA的發(fā)現(xiàn)及合成

1993年，Lee等[1]在研究秀麗新小桿線蟲(c.elegans)的基因組構(gòu)成時最先發(fā)現(xiàn)了一種定時調(diào)控胚胎后期發(fā)育的非編碼 RNA，長度為22nt，稱為lin4。2000年，線蟲中發(fā)現(xiàn)Let-7基因，由于該類小分子RNA的長度短且作用時間短，因此最初命名為stRNA(Small TemPoral RNA)。隨著克隆技術(shù)的發(fā)展和模式物種cDNA文庫的建立，相繼在多種真核模式生物和細胞中找到了相似的小分子RNA，將其稱為miRNA。

miRNA的命名：(1)同源的miRNA在不同物種中用同一個名字；(2)microRNA簡寫為miR-No，其基因?qū)懗蒻ir-No；(3)高度同源的miRNA在數(shù)字后加小寫英文字母(如miR-200a)；(4)多基因拷貝的在字母后再加數(shù)字 (如miR-4a-1)；(5)根據(jù)miRNA前體的兩個臂克隆實驗結(jié)果，分為主要產(chǎn)物、次要產(chǎn)物，在次要產(chǎn)物后加“*”號。

miRNA合成的過程大致如下：首先細胞核內(nèi)的編碼miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄成初級轉(zhuǎn)錄本(pri-miRNA)被稱為pri-miRNA的前體分子。pri-miRNA被屬于RNaseⅢ家族的Drosha 酶在核中形成70～90個核苷酸的具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的雙鏈miRNA前體[2]。

后續(xù)pre-miRNA出細胞核，在胞質(zhì)中由Dicer酶加工為雙鏈RNA，其一條單鏈是成熟的miRNA[3]，單鏈的miRNA與Argonaute蛋白形成RISC，最后作用于特異的mRNA的3'UTR(非編碼區(qū))直接降解mRNA或抑制翻譯過程的進行。

2miRNA的生物學(xué)特性

目前報道最多的是miRNA通過與mRNA的3’-UTR互補配對，從而抑制相應(yīng)蛋白合成或誘導(dǎo)mRNA的降解，進而在轉(zhuǎn)錄后水平對目的基因的表達進行負向調(diào)控。當(dāng)miRNA與靶基因不完全匹配時,影響靶基因mRNA翻譯，此現(xiàn)象在哺乳動物中非常常見。生物信息學(xué)研究認為人類的基因組存在超過千種miRNA[4]。一些miRNA的表達水平具有保守性、空間特異性及組織時期的特異性。miRNA基因在進化上呈保守性：在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的miRNA基中因約12%存在于生物整個進化過程。這提示在生物的發(fā)育過程中，部分miRNA有相同的作用機制。miRNA與靶基因mRNA配對從而調(diào)控靶基因的翻譯或穩(wěn)定性。Lira等[5]發(fā)現(xiàn)實驗導(dǎo)入的某些miRNA能夠致使上百個基因mRNA水平的下調(diào)，后續(xù)試驗證實了單miRNA可以直接調(diào)控上百個基因的翻譯并間接影響更多基因的表達[6]，同時也可通過多個miRNA共同精細調(diào)控單個基因的表達。miRNA基因的空間特異性：Ason等[7]發(fā)現(xiàn)，不同物種間mRNA表達差異越大，生理差別越大，而不同物種間的差別主要是由miRNA表達的時期特異性和較小程度的空間特異性表達引起的。組織和時期特異性：指miRNA在不同物種中表達階段或組織存在差異，如miRNA-1在早期小鼠胚胎細胞中含量較少，而在晚期小鼠胚胎細胞中卻可見多個，同時表達增多。這證明miRNA-1在小鼠胚胎發(fā)育的不同階段具有特異性，而另外的實驗卻證明該miRNA僅在人類心肌細胞中，表現(xiàn)出組織特異性。

3miRNA調(diào)控與腫瘤

目前研究表明，已知人類miRNAs基因約1/2位于染色體上腫瘤相關(guān)區(qū)域[8]。且與正常組織細胞相比，腫瘤細胞的部分miRNA存在明顯表達差異。這些都提示miRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能是類似于控制細胞增殖和調(diào)亡的癌基因和抑癌基因。最初的證據(jù)來自慢性淋巴細胞白血病(CLL)的分子學(xué)研究[9]。68%的患者染色13q14區(qū)域缺失，分析表明mRi-15a和mRi-16-a是最小共同缺失區(qū)域內(nèi)僅有的 2 個基因。后續(xù)研究表明mRi-15a和mRi-16-a在轉(zhuǎn)錄后水平對BCL2起負向調(diào)節(jié)，在B細胞淋巴瘤的發(fā)生中它們可以被看作抑癌基因[10]。這提示miR-15a及miR-16a可治療BCL2過表達的慢性淋巴細胞白血病。隨后，Arora等[11]用對乳腺癌、肺、結(jié)腸、胰腺、胃及前列腺等6種器官的上百個腫瘤樣本的miRNA表達譜進行對比分析，結(jié)果顯示約60%(137/228)的 miRNA表達異常。miRNA的表達水平升高的26個，表達水平降低的17個。這個結(jié)果證實 miRNA 廣泛參與腫瘤的發(fā)病機制，并且以顯性或隱性癌基因或抑癌基因的形式存在。目前miRNA與實體腫瘤的關(guān)系已逐漸成為實體腫瘤的研究熱點。

3.1miRNA與甲狀腺癌Weber等[12]發(fā)現(xiàn)甲狀腺濾泡狀癌及腺瘤中miRNA及靶基因存在差異表達，研究顯示miR-197及miR-346可能與甲狀腺濾泡狀癌的發(fā)生有一定相關(guān)性，miR-197及miR-346及其靶基因可能作為新的分子標記物及干擾治療的新靶點。Nikiforova等[13]檢測甲狀腺腫瘤標本，發(fā)現(xiàn)不同甲狀腺組織病理學(xué)類型，miRNA表達譜表現(xiàn)不同。其中miR-146b、miR-197、miR-187、miR-221、miR-222、miR-155及miR-224的表達在細針穿刺標本中證實差異最明顯。

3.2miRNA與肺癌肺癌為常見的呼吸系統(tǒng)腫瘤。Takamizawa等[14]首次報道了Let-7為肺癌相關(guān)性miRNA，該研究顯示正常肺細胞系中Let-7高表達，而肺癌細胞系中Let-7低表達的超過了80%，深入分析發(fā)現(xiàn)Let-7的表達水平與肺癌的預(yù)后也具有顯著的相關(guān)性，腫瘤組織中Let-7低表達的患者術(shù)后無疾病進展及總生存均較短。Johnson等[15]也觀察到了發(fā)現(xiàn)與正常肺組織相比，癌組織的let-7水平顯著減低，而RAS水平增高，表明Let-7的靶點為RAS蛋白，兩者間負向調(diào)控，這可能是肺癌的發(fā)生機制。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)肺癌細胞株轉(zhuǎn)染了miR-199a或miR-199a*后凋亡顯著，并與轉(zhuǎn)染量呈相關(guān)性，這兩種miRNA促凋亡機制有所不同，其中轉(zhuǎn)染了miR-199a*凋亡作用更明顯。Yanaihara等[17]報道單因素分析let-7家族，僅let-7a-2低表達與肺癌預(yù)后不良有關(guān)，miR-155肺癌組織中低表達是獨立的預(yù)后因子。

3.3miRNA與乳腺癌miRNA表達譜分析結(jié)果顯示，在乳腺癌組織中表達超過癌旁組織的2倍的有9個;而miR-497、miR-31、miR-355等7個miRNA在乳腺癌組織中的表達明顯低于正常組織，此外miRNA的表達還和乳腺癌的分期，雌、孕激素受體表達水平及血管浸潤等生物病理學(xué)特征有關(guān)[18]。miRNA靶基因的分析在某種程度上解釋了乳腺癌發(fā)病、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)的分子機制。如miR-205認為是乳腺癌的抑癌基因，它通過調(diào)控ErbB3和VEGF-A這兩個基因，從而抑制乳腺癌細胞的生長、侵襲。Ma等[19]發(fā)現(xiàn)與乳腺癌無轉(zhuǎn)移組的細胞株對比分析，轉(zhuǎn)移組細胞株中miR-10b表達顯著增高。研究還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后的細胞株中轉(zhuǎn)移性基因RHOC的活性增強，這提示miR-10b間接激活了RHOC基因，進而導(dǎo)致乳腺癌的轉(zhuǎn)移。miR-21調(diào)控TPM1、PTEN、PDCD4等多種抑癌基因，miR-21高表達提示乳腺癌患者預(yù)后不良[20]。Ahmad等[21]在乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)，miR-200家族表達含量減少，使得磷酸葡萄糖異構(gòu)酶(PGI)過表達，促進了ZEB1/ZEB2的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)了EMT的發(fā)生，促進了肺部轉(zhuǎn)移瘤的形成。

3.4miRNA與胃癌胃癌中高表達的miRNA包括miR-21、miR-24-1、miR-25、miR-92-2、miR-107、miR-191、miR-223、miR-214、miR-221等。Chan等[22]對37例胃癌患者的腫瘤組織和癌旁正常組織的miR-21表達水平測定,進行統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，92%的胃癌樣本中miR-21過表達。但miR-21的過表達與患者的預(yù)后并沒有直接相關(guān)性,因此miR-21僅作為胃癌診斷的有效腫瘤標記物,對判斷胃癌患者的預(yù)后意義不大。Du等[23]證實胃癌組織中miR-141表達下降,且過表達的miR-141可顯著抑制MGC-803胃癌細胞的生長。王馳等[24]報道了miR-200b對MGC-803胃癌細胞的生長有調(diào)節(jié)作用，提高miR-200b的表達量可抑制腫瘤細胞生長，他們認為該抑制作用很可能與Bcl-2蛋白表達減少相關(guān)。Xia等[25]發(fā)現(xiàn)胃癌耐藥株出現(xiàn)了miR-16及miR-15b的低表達，轉(zhuǎn)染miR-15b或miR-16后則增加了其對長春瑞濱等抗癌藥物的敏感性。Motoyama等[26]研究了HMGA2表達與Let-7miRNA家族表達在胃癌組織中的關(guān)系，分析了110例胃癌病組織，結(jié)果顯示HMGA2的高表達與胃癌的侵襲性有關(guān)，且是獨立預(yù)后因子。

3.5miRNA與胰腺癌Zhang 等[27]在胰腺癌組織中檢測與其相關(guān)的95個miRNA的表達情況，與正常胰腺組織相比，miR-221、miR-222、miR-200b、miR-196a、miR-15b、miR-190、miR-186及miR-95表達上調(diào)。Bloomston 等[28]研究發(fā)現(xiàn)miR-21和miR-155在胰腺癌組織中高表達，在正常胰腺組織和胰腺炎組織中不表達，因此推斷miR-21和miR-155 或許可作為胰腺癌診斷的參考指標。Weiss等[29]發(fā)現(xiàn)，抑制miR-10a的表達能夠抑制胰腺癌細胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力，這提示miR-10a高表達可能促進胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移，進一步研究發(fā)現(xiàn)，維A酸拮抗劑能有效抑制miR-10a的表達，使腫瘤的侵襲能力下降，而敲除HOXB1 和 HOXB3 基因后，維A酸拮抗劑雖然仍能抑制miR-10a的表達，但不能阻斷腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。該研究提示miR-10a是通過調(diào)節(jié)其他靶基因參與胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移的。部分miRNA在腫瘤細胞中表達下調(diào)起到抑癌基因作用，主要是啟動子的 CpG 甲基化。Yu 等[30]研究發(fā)現(xiàn)miR-96 在胰腺癌組織中的表達較癌旁正常組織下調(diào)將近 5 倍，并且在Panc-1、MIAPaCa-2和 BxPC-3 三系胰腺癌細胞株中表達同樣下調(diào)。進一步對MIAPaCa-2、Panc-1 細胞株研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比轉(zhuǎn)染了pre-miR-96 的胰腺癌細胞增長數(shù)量明顯減少，并且能降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

3.6miRNA與結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌的形成也與miRNA表達的變化相關(guān)。Asangan等[31]對cob206f結(jié)腸癌細胞系研究發(fā)現(xiàn)miR-21與PDCD4 呈負相關(guān)，提示miR-21通過抑制PDCD4的表達進而影響腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。Sayed等[32]在研究SW480結(jié)腸癌細胞系中，發(fā)現(xiàn)剔除miR-21后癌細胞的遷移能力下降，并進一步證實該過程是通過下調(diào)miR-21靶基因SPRY2的表達，使得細胞微絨毛活動受限實現(xiàn)的結(jié)直腸癌細胞系中miRNA-200a、miR-200b、miR-200c表達上升，而Rossi等[33]進一步研究證實在結(jié)直腸癌細胞系中miR-200b可使Src和Ras等癌基因失，5-Fu處理后miR-200b表達含量下降，而miR-141表達上升。Burk等[34]報道在結(jié)腸癌和胰腺癌中microRNA-200家族成員miR-141及mRi-200c與ZEB1間存在相互反饋回路，即ZEB1能直接下調(diào)miRNA的表達，miRNA也能反過來下調(diào)ZEB1的表達，該回路受EMT的影響，還參與癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Paterson等[35]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌間質(zhì)浸潤早期miRNA-200 家族低水平表達，相反在已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位miRNA-200 家族呈高水平表達，這可能與 EMT 顯著相關(guān)。

3.7miRNA與其他腫瘤除以上幾種常見腫瘤外，miRNA還與其他多種腫瘤有相關(guān)性。Cuesta等[36]研究證實，在神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤中miR-181a受到抑制，影響p27mRNA的表達，進而改變神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤的生長周期，抑制腫瘤的生長。Emdad等[37]研究發(fā)現(xiàn)，低表達的miR-184通過上調(diào)下游的靶基因進而促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲性。國外還有相關(guān)文獻證實，miR-184與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的增殖能力及生存能力呈負相關(guān)[38-40]。

Avissar等[41]檢測了頭頸部鱗癌和正常頭頸部上皮組織miRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)了miRNA具有差異表達的18個，其中對包括miR-375、miR-221等在內(nèi)的6個miRNA采用qRT-PCR方法進行了驗證，發(fā)現(xiàn)miR-375、miR-221表達的比值用以區(qū)分腫瘤組織和正常組織敏感性達92%，特異性達93%，有著相當(dāng)重要的臨床診斷意義。

4miRNA與腫瘤中醫(yī)藥治療

周榮平等[42]研究華蟾素對胃癌細胞 miRNA表達譜的影響，結(jié)果顯示華蟾素誘導(dǎo)了33個miRNA 高表達，12個低表達。提示華蟾素通過誘導(dǎo) miRNA表達改變參與抑制胃癌細胞增殖。劉偉峰等[43]發(fā)現(xiàn)肝癌HepG2細胞經(jīng)冬凌草甲素處理后，miR-125a高表達抑制EGFR途徑，下調(diào)VEGF表達，進而抑制肝癌細胞的增殖，促其凋亡。俞晨等[44]研究灌腸方聯(lián)合化療與單化療治療晚期腸癌患者外周血miR-31及VEGF表達，發(fā)現(xiàn)使用灌腸方聯(lián)合化療與單化療患者血清VEGF水平比較，聯(lián)合治療患者血清VEGF水平降低更明顯，其機制與miR-31低表達有關(guān)。周昕欣等[45]研究miR-7介導(dǎo)加味四君子湯含藥血清對B16黑色素瘤細胞的抑制，證實miR-7介導(dǎo)加味四君子湯含藥血清促進B16黑色素瘤細胞凋亡。

隨著miRNA的不斷發(fā)現(xiàn)及深入的研究，miRNA已成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。人類對miRNA的特征及功能等有了一定了解，但完全闡明miRNA在惡性腫瘤生長中的機制還需更進一步研究。miRNA在惡性腫瘤的研究中逐漸成為熱點，具有廣闊前景，將為攻克惡性腫瘤開辟新視野及突破口。

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(收稿日期：2015-08-27)

【中圖分類號】R 73

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)06-0923-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.043 10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.044