復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法及其在癲癇診療中的應(yīng)用

丁 平（綜述） 梁樹立（審校）

（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京 100048；2.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853)

復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法及其在癲癇診療中的應(yīng)用

丁 平1,2（綜述） 梁樹立1（審校）

（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京 100048；2.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853)

人腦通過神經(jīng)元突觸之間相互連接形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，多數(shù)神經(jīng)、精神疾病都與這一系統(tǒng)中的連接受損有關(guān)[1]。人腦的不同區(qū)域有其不同的功能，但功能的實現(xiàn)需要多個腦功能區(qū)相互作用、彼此協(xié)調(diào)，即大腦功能的執(zhí)行依賴于多個腦區(qū)廣泛的交互作用[2]，因此需要從網(wǎng)絡(luò)的角度研究人腦的功能。圖論是描述網(wǎng)絡(luò)特征的重要工具，近年來影像等技術(shù)的發(fā)展使得基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究成為可能[3]。

圖論是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的主要數(shù)學(xué)工具，其應(yīng)用最早可以追溯到1735年，Leonhard Euler用圖論解決的一個問題中。當時加里寧格勒市（Kaliningrad）有七座橋，問題是是否有一條路線可以從這七座橋都經(jīng)過而且不能重復(fù)。Euler把該市區(qū)被河流分隔的陸地作為點，把連接陸地的橋作為邊，用圖的形式來表示該市陸地和橋的關(guān)系，并證明這條路線是不存在的[4]。此后，圖論方法被運用到統(tǒng)計學(xué)、遺傳學(xué)等許多領(lǐng)域的研究。

1 基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

1.1 基本概念 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在圖論中可以用圖G(V，E)表示，其中V是節(jié)點( vertex或node)的集合，E是邊(edge或link)的集合[5]。描述網(wǎng)絡(luò)通常要描述網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點屬性及網(wǎng)絡(luò)的全局屬性[6]。以結(jié)節(jié)j為例，其常用的重要度量屬性有6個：①連接度（degree）Dj：是本網(wǎng)絡(luò)中與該節(jié)點直接相連的邊的數(shù)量。節(jié)點連接度越大，表明該節(jié)點在特定網(wǎng)絡(luò)中的地位越重要[5]。②最短路徑長度（shortest path length） Lj：是該節(jié)點到特定網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他所有的節(jié)點的最短路徑的平均值。 假如兩個節(jié)點之間無任何路徑相連，Lj 就不存在[7]。 ③類聚系數(shù)（clustering coefficient）Cj：是與該節(jié)點直接相連的鄰居節(jié)點間的邊數(shù)與最大可能連接邊數(shù)的比值，也可以理解為以該節(jié)點為頂點形成的三角形個數(shù)與可能形成的三角形個數(shù)之比，它衡量了節(jié)點j相鄰節(jié)點的團體化程度[8]。④整體效率（global efficiency）Eglob_j：是與Lj 類似的度量，且避開了節(jié)點間不連通的問題，最短路徑長度越短，網(wǎng)絡(luò)整體效率越高，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點間傳遞信息就更有效率[9]。⑤局部效率(local efficiency) Eloc_j：是衡量特定網(wǎng)絡(luò)的團體化程度的屬性，且不僅僅考慮鄰居節(jié)點間的直接連接。⑥中介中心性（betweenness centrality）Nbc(j)：是特點網(wǎng)絡(luò)中經(jīng)過節(jié)點j的最短路徑數(shù)目，是節(jié)點j重要性的指標，用來評估該節(jié)點是否是網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點(hub)[10]。將描述的節(jié)點屬性在全腦范圍內(nèi)平均即得到該網(wǎng)絡(luò)的全局屬性。此外，圖論中還有度分布、模塊化、度相關(guān)等屬性來描述復(fù)雜網(wǎng)路的拓撲異構(gòu)屬性[6,10]。

小世界屬性和無標度屬性也是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的重要屬性[11]。小世界屬性意味著復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)兼有規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機網(wǎng)絡(luò)的特點，即類聚系數(shù)相對較高而最短路徑長度卻相對較短，這種網(wǎng)絡(luò)保證了在局部和全局水平上信息傳遞的高效性。腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性意味著人腦網(wǎng)絡(luò)具有對信息高效的“模塊化”處理能力以及腦區(qū)之間快速的信息傳遞功能,也就是說大腦的小世界屬性保證了各腦區(qū)以經(jīng)濟節(jié)約的連接代價完成高效的信息連通和處理[1,8]。無標度屬性意味著不同節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的重要性不同，少數(shù)重要節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中有大量連接，這些節(jié)點受到破壞對網(wǎng)絡(luò)整體會產(chǎn)生較大影響，而擁有少數(shù)連接的其他節(jié)點受到破壞對網(wǎng)絡(luò)整體的結(jié)構(gòu)影響卻較小。

1.2 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò) 人腦網(wǎng)絡(luò)連接可以從神經(jīng)元水平（微尺度）、神經(jīng)元集群水平（中尺度）和大腦腦區(qū)水平（大尺度）進行研究[10]。受當前技術(shù)下研究方法的限制，目前研究主要集中在大腦腦區(qū)水平上借助結(jié)構(gòu)磁共振成像、磁共振彌散張量成像等技術(shù)構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，并基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法對其進行分析研究[5]。神經(jīng)元之間的結(jié)構(gòu)性連接是腦功能連接的物質(zhì)基礎(chǔ)。在神經(jīng)元水平上，線蟲的神經(jīng)元數(shù)目相對較少且結(jié)構(gòu)簡單，是通過生理解剖已獲得并且是目前唯一獲得的完整的結(jié)構(gòu)性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[11]。

定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點和網(wǎng)絡(luò)連接（邊）是構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵的兩步，大腦腦區(qū)水平上大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點定義為基于細胞結(jié)構(gòu)量化技術(shù)、以圖像體素或其折中方案[12]劃分的腦區(qū)，邊的定義可以依據(jù)基于結(jié)構(gòu)磁共振獲得的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)[13]（皮質(zhì)厚度、灰質(zhì)密度、灰質(zhì)體積等）或基于彌散磁共振獲得的不同腦區(qū)見的白質(zhì)纖維束[14-15]。

1.3 腦功能網(wǎng)絡(luò) 結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，受研究技術(shù)限制，目前腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究也主要在大尺度水平上進行。腦功能網(wǎng)絡(luò)是基于結(jié)構(gòu)連接基礎(chǔ)上的腦區(qū)之間動態(tài)活動的交互整合。同腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)一樣，腦功能網(wǎng)絡(luò)也需要對節(jié)點和邊進行定義。功能磁共振成像研究多以預(yù)先劃分好的腦區(qū)為節(jié)點，而基于腦電圖或腦磁圖研究則常將記錄電極觸點或磁通道定義為節(jié)點，邊的定義需要基于相應(yīng)數(shù)學(xué)方法計算節(jié)點之間神經(jīng)活動的協(xié)調(diào)一致性，如利用Pearon相關(guān)、偏相關(guān)等數(shù)學(xué)方法分析不同節(jié)點神經(jīng)活動的時間依賴關(guān)系，利用結(jié)構(gòu)方程建模、動態(tài)因果建模和因果關(guān)系分析等方法研究不同節(jié)點間神經(jīng)活動的因果效應(yīng)等[14,16]。

腦功能網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)有兩種分析方法，即功能性分化和功能性整合，前者指功能特異的大腦分區(qū)在解剖上的分離，在網(wǎng)絡(luò)分析中表現(xiàn)為在空間臨近的節(jié)點之間以較高的概率相連接而形成具有一定某一具體功能的單元，類聚系數(shù)是這一特征的反應(yīng)；后者指這些功能分離的腦區(qū)之間的功能互動，在網(wǎng)絡(luò)分析中表現(xiàn)為空間上不相鄰的節(jié)點之間相連接概率較低，特征路徑長度是這一特征的反映[2]。30年前功能神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)主要用于研究功能性分化問題，強調(diào)特定腦區(qū)執(zhí)行特定功能。后來，這些技術(shù)被更多應(yīng)用于功能性整合的研究，腦區(qū)之間的互通受到廣泛重視，這些研究揭示了不同腦區(qū)的聯(lián)系通路，及不同腦區(qū)之間的信息是怎樣產(chǎn)生、傳遞、獲取和共享的。

2 復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法在癲癇診療中的應(yīng)用

癲癇患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生相應(yīng)了改變[15]，從腦電圖等獲取的功能網(wǎng)絡(luò)連接信息對癲癇灶的定位和癲癇發(fā)作前預(yù)測有重要意義[17]。癲癇的外科治療中，至少20%的患者切除發(fā)作起始區(qū)并不能達到癲癇術(shù)后無發(fā)作，部分發(fā)作起始區(qū)局限且手術(shù)切除完全的患者，術(shù)后仍有簡單部分性發(fā)作甚至更復(fù)雜的發(fā)作[18]。這些情況提示癲癇并非是單個局灶區(qū)域引起的發(fā)作，它的發(fā)生可能存在著更復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)機制。癲癇腦網(wǎng)絡(luò)的概念在國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）最新版（2010版）的癲癇分類標準中被突出強調(diào)，其中提到癲癇可以認為是一種腦網(wǎng)絡(luò)連接失調(diào)的疾病。打破傳統(tǒng)癲癇灶的理念去理解癲癇發(fā)作的觀點也在這些年越來越受到重視[19]，癲癇腦網(wǎng)絡(luò)分析顯得越來越重要，基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析具有重要意義[17,20]，并取得一定成果。

2.1 癲癇發(fā)作與腦網(wǎng)絡(luò)變化關(guān)系 2007年有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者在發(fā)作期部分頻帶上的腦功能網(wǎng)絡(luò)趨向于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，顳葉癲癇發(fā)作期海馬功能網(wǎng)絡(luò)的小世界特性丟失[21]。2010年Kramer等[22]在分析癲癇患者的腦皮質(zhì)腦電圖數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)癲癇患者的功能性腦網(wǎng)絡(luò)在癲癇發(fā)作中有依次趨于隨機、趨于規(guī)則、趨于隨機的3個階段出現(xiàn)，而這3個階段恰好對應(yīng)于癲癇發(fā)作的前、中、后這3個時期， 也就是說癲癇患者功能性腦網(wǎng)絡(luò)在發(fā)病過程中有較規(guī)律的拓撲特性變化。2013年的一項腦網(wǎng)絡(luò)研究表明，腦網(wǎng)絡(luò)拓撲學(xué)結(jié)構(gòu)在發(fā)作期趨向規(guī)則，并伴隨局部子網(wǎng)絡(luò)形成，而在發(fā)作終止后變得更加隨機[23]。

2.2 癲癇發(fā)作預(yù)測 癲癇腦網(wǎng)絡(luò)的研究對預(yù)防癲癇發(fā)作具有十分重要的意義。對癲癇發(fā)作的預(yù)測可用于反應(yīng)式藥物或者刺激方法治療癲癇，阻斷癲癇發(fā)作的產(chǎn)生，提高治療效果，降低治療相關(guān)的不良反應(yīng)。Viglione 和 Walsh在1975年就指出癲癇發(fā)作間期到發(fā)作期的轉(zhuǎn)換不是一個突然的過程，在癲癇的預(yù)發(fā)作階段有相應(yīng)改變預(yù)示癲癇發(fā)作。2003年 Mormann等利用平均相位相干分析方法，發(fā)現(xiàn)腦電數(shù)據(jù)的同步性下降預(yù)示著癲癇發(fā)作。Bernhardt 等基于Le等2005年研究的顳葉癲癇患者顱內(nèi)電極腦電圖（IEEG）數(shù)據(jù)進一步研究發(fā)現(xiàn)，70%的癲癇發(fā)作在真正發(fā)作前數(shù)小時有具體的大腦同步性狀態(tài)改變，這些改變可以是大腦同步水平的提高或降低并常集中于主要致癇灶附近，因而他們認為相位同步方法可以用來區(qū)分癲癇發(fā)作前和發(fā)作間期腦部電活動[17]。2011年Kerr等[24]通過構(gòu)建不同時間窗的相干連接矩陣研究癲癇患者多部位腦立體定向腦電圖（SEEG）數(shù)據(jù)，揭示了如何利用多因素分析方法研究腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)來更好地探測到早期癲癇發(fā)作。

2.3 癲癇致癇灶的定位 把記錄腦電圖電極作為腦網(wǎng)絡(luò)中的一個節(jié)點，區(qū)分哪一個節(jié)點最先表現(xiàn)異常，可以為致癇灶定位提供重要信息。Bernhardt 等[17]指出，用多變量Granger因果分析方法，采用定向傳遞函數(shù)（directed transfer function，DTF）分析顱內(nèi)電極腦電圖數(shù)據(jù)定位致癇灶，對3個內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者癲癇發(fā)作傳播模式的可視化分析表明，顳葉深部內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)是癲癇活動的源頭。2004年Varotto等[25]利用頭皮腦電的部分定向相干（PDC）結(jié)合圖形（強連通子圖）分析的方法正確定位致癇灶，此外部分定向相干分析結(jié)合中介中心性算法也成功用于定位由局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良引發(fā)的繼發(fā)性癲癇。2011年，Jung等[26]基于集成定向傳遞函數(shù)分析3名Lennox-Gastaut綜合征患兒兩側(cè)同步性癇樣放電的腦電圖，結(jié)果顯示具有較高平均產(chǎn)出信息的區(qū)域與手術(shù)要切除的致癇區(qū)域相吻合。在2014年的一項研究中，Kim等[27]利用DTF方法結(jié)合延時估計以提高Lennox-Gastatu綜合征患者的定位精確度，顯示手術(shù)切除區(qū)域與定位的致癇區(qū)重合較多的患者有更好的術(shù)后效果，認為這一方法可以在術(shù)前預(yù)測患者術(shù)后效果。

3 展 望

復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析從全腦的角度出發(fā)，為癲癇的發(fā)作預(yù)測和致癇灶定位提供了新的視角，但這項研究方法中也存在許多需要解決的問題，比如對節(jié)點和邊的定義沒有統(tǒng)一的標準，不同的定義可能產(chǎn)生不同甚至相反的結(jié)果。當前腦網(wǎng)絡(luò)研究報道的不一致結(jié)果可能就與不同研究方法中節(jié)點和邊的定義不一致有關(guān)，也可能是由于存在其內(nèi)在的機制，及生理網(wǎng)絡(luò)對癲癇網(wǎng)絡(luò)的影響等。目前大多數(shù)研究都集中在較小的具體的患者組，相應(yīng)的研究方法也只好使用于特定病例。因使用條件的不同，不同研究方法的比較不容易進行，需要對實驗進行一定標準化。結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)癲癇的患者顱內(nèi)有多發(fā)結(jié)節(jié)，可以為復(fù)雜癲癇網(wǎng)絡(luò)的研究提供天然模型，以硬化的結(jié)節(jié)灶為節(jié)點分析結(jié)節(jié)性硬化癲癇患者癲癇網(wǎng)絡(luò)的特點具有重要意義，可能最先推動這一分析方法進入臨床實用并為其他癲癇類型提供借鑒，豐富復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析理論。所以，這都要求研究者建立統(tǒng)一的標準與方案，選擇合適的模型對腦網(wǎng)絡(luò)進行更深入的研究。隨著網(wǎng)絡(luò)概念的進展，各種研究技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，再結(jié)合相應(yīng)的后處理方案，將為癲癇灶的定位以及癲癇發(fā)作的預(yù)測和控制癲癇的發(fā)生、發(fā)展，揭示其潛在病理基礎(chǔ)提供有力證據(jù)[28]。

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2015-11-21)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 020

國家自然科學(xué)基金資助項目（2010306）