利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析

楊傳剛 許 彬

（雅安市第四人民醫(yī)院，四川 雅安 625000）

利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析

楊傳剛 許 彬

（雅安市第四人民醫(yī)院，四川 雅安 625000）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)利妥昔單抗（RTX）治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：在Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中以“利妥昔單抗”、“rituximab”、“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”等為檢索詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2016年4月。收集有關(guān)利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)臨床對(duì)照研究，對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan 5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2 727例研究對(duì)象，其中1 000 mg RTX試驗(yàn)組1 240例，500 mg RTX試驗(yàn)組548例，安慰劑組939例；4個(gè)臨床試驗(yàn)隨訪了第24周的情況，1個(gè)臨床試驗(yàn)隨訪了第52周情況。Meta分析結(jié)果顯示：①給予利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎24周療效優(yōu)于安慰劑組，差異有顯著性[OR=2.78，95%CI（2.26,3.34），P＜0.000 01]；②安全性方面：利妥昔單抗組的不良反應(yīng)與安慰劑組比較差異無(wú)顯著性[500 mg RTX組：OR=0.91，95%CI（0.67,1.25），P=0.56；1 000 mg RTX組：OR=1.00，95%CI（0.80,1.26），P=0.97]。結(jié)論：利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效，不良反應(yīng)與安慰劑組比較差異無(wú)顯著性。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 利妥昔單抗 Meta分析

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以滑膜炎和關(guān)節(jié)損害為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，可造成關(guān)節(jié)損害而致殘，給患者、患者家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及病理機(jī)制目前還不完全清楚，免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等均參與其發(fā)病，阻礙這些淋巴細(xì)胞的作用可以作為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法[1]。CD20抗原為一種B淋巴細(xì)胞分化抗原，僅僅位于前B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞上，在漿細(xì)胞、造血干細(xì)胞及其他正常組織中不表達(dá)。利妥昔單抗（rituximab）為一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，可以和B淋巴細(xì)胞表面的CD20相結(jié)合，從而特異性清除B淋巴細(xì)胞，達(dá)到治療目的[2]。利妥昔單抗最早用于治療淋巴瘤,后用于治療自身免疫性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。我們采用Meta分析的方法分析并評(píng)價(jià)利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效，報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究方法均為隨機(jī)臨床對(duì)照研究，語(yǔ)種不限。②研究對(duì)象均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及疾病活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)[3]。③各項(xiàng)研究中，實(shí)驗(yàn)組給予利妥昔單抗（每次500 mg或1 000 mg，第1和第15天給藥），同時(shí)給予甲氨喋呤，對(duì)照組給予安慰劑和甲氨喋呤。隨訪時(shí)間不少于24周。 ④療效評(píng)估均采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)ACR203[4]，即患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（總共28個(gè)關(guān)節(jié)）有20%以上的關(guān)節(jié)癥狀得到改善及以下5項(xiàng)至少有3項(xiàng)改善程度超過(guò)20%：①患者對(duì)疾病總體狀況的評(píng)估[視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS評(píng)分）]；②醫(yī)生對(duì)疾病總體狀況評(píng)估（VAS評(píng)分）；③患者健康狀況問(wèn)卷（HAQ）；④患者對(duì)疼痛的評(píng)估（VAS評(píng)分）；⑤急性期指標(biāo)（血沉或C反應(yīng)蛋白）下降。藥物的安全性觀察指標(biāo)包括不良事件發(fā)生率、因治療無(wú)效（未達(dá)到ACR203標(biāo)準(zhǔn)）退出及因不良事件退出病例數(shù)，其中主要指標(biāo)是不良事件發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①終點(diǎn)指標(biāo)未使用ACR20或不符合上述療效標(biāo)準(zhǔn)的研究。②無(wú)全文。③病例數(shù)小于100例。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法 中文數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方、維普及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)）檢索策略： 檢索關(guān)鍵詞：“利妥昔單抗”或“美羅華”或“rituximab”+“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”或“類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”+“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對(duì)照”或“試驗(yàn)”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)）檢索策略：“rituximab”+“rheumatoid arthritis”+“random control trials” 或 “random” 或“control”或 “trials”。

1.4 研究的篩選與研究質(zhì)量的評(píng)價(jià) 按照關(guān)鍵詞檢索到的全部文獻(xiàn)，由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，然后交叉核對(duì)，有分歧的研究由第三名研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者采用盲法進(jìn)行。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.014進(jìn)行。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法，分配隱藏，盲法，失訪與退出，基線情況，選擇性報(bào)告偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Rev2Man5.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)納入文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量做異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果P＜0.05 時(shí)，各研究效應(yīng)量為同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)模型；反之，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。選擇優(yōu)勢(shì)比(OR)值以及 95 %可信區(qū)間(95 %CI)為效應(yīng)綜合尺度標(biāo)準(zhǔn)，并計(jì)算總效應(yīng)測(cè)定結(jié)果，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 共檢索到179篇中、英文文獻(xiàn)，根據(jù)標(biāo)題、摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)的文獻(xiàn)157篇，篩選出可以選用的文獻(xiàn)22篇，其中1篇無(wú)法得到全文，1篇病例數(shù)小于100例，15篇用藥劑量和方法、隨訪時(shí)間與納入標(biāo)準(zhǔn)不符，最后篩選得到5篇文獻(xiàn)用于分析。

2.2 納入研究的一般情況 納入研究的作者及其所屬國(guó)家或地區(qū)、發(fā)表時(shí)間和方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。共納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-9]，所有試驗(yàn)均為隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)。納入研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。共2 727例患者，其中1000 mg RTX試驗(yàn)組1 240例，500 mg RTX試驗(yàn)組548例，安慰劑組939例。4個(gè)臨床試驗(yàn)隨訪了第24周的情況，1個(gè)臨床試驗(yàn)隨訪了第52周情況。

表1 納入研究的作者及其所屬國(guó)家或地區(qū)、發(fā)表時(shí)間和方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

表2 納入研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

2.3 療效分析 對(duì)24周療效進(jìn)行評(píng)估的臨床試驗(yàn)中，給予500 mg RTX的只有2個(gè)，故只對(duì)大劑量的RTX與安慰劑組進(jìn)行比較，共4個(gè)臨床試驗(yàn)，共計(jì)1 676例（試驗(yàn)組/安慰劑組=989/687例）患者進(jìn)行Meta分析。各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性（P=0.000 3，I2=84%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，RTX 1 000 mg組與安慰劑組間療效的差異存在顯著性 [OR=2.78，95%CI（2.26,3.34），P＜0.000 01]，提示1 000 mg RTX治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎24周療效優(yōu)于安慰劑組。見(jiàn)圖1。

2.4 不良反應(yīng)分析 1 000 mg RTX治療組，共5個(gè)臨床試驗(yàn)共2 179例（試驗(yàn)組/安慰劑組=1 240/939例）患者進(jìn)行Meta分析。各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性（P=0.008，I2=71%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，RTX 1 000 mg組與安慰劑組間差異無(wú)顯著性 [OR=1.00，95%CI（0.80,1.26），P=0.97]，提示1 000 mg RTX組和安慰劑組治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。見(jiàn)圖2。

500 mg RTX治療組，共3個(gè)臨床試驗(yàn)1 121例（試驗(yàn)組/安慰劑組=548/573例）患者進(jìn)行Meta分析。各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性（P=0.02，I2=76%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，RTX500 mg組與安慰劑組無(wú)顯著性差異[OR=0.91，95%CI（0.67,1.25），P=0.56]。結(jié)果提示500 mgRTX組和安慰劑組治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性。見(jiàn)圖3。

圖1 1 000 mg RTX治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎24周療效的Meta分析

圖2 1 000 mg RTX治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)Meta分析

圖3 500 mg RTX治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)Meta分析

3 討 論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為患者關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周?chē)M織發(fā)炎、變形，最后將發(fā)展至關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)遭到破壞，關(guān)節(jié)功能喪失，直至殘疾；同時(shí)，還會(huì)系統(tǒng)性地影響到其他器官[10]。近年來(lái)，隨著動(dòng)物模型的建立和免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)證明，遺傳易感性、感染、免疫異常等與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病密切相關(guān)，其中免疫因素在近年來(lái)研究較多，已證實(shí)B淋巴細(xì)胞參與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病[11]。

利妥昔單抗為人鼠嵌合型單克隆抗體，由抗人類(lèi)CD20小鼠抗體的多變區(qū)及人類(lèi)IgG1k鏈恒定區(qū)所組成[12]。其通過(guò)補(bǔ)體參與的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑清除B淋巴細(xì)胞[13]。多項(xiàng)研究證實(shí)去除B細(xì)胞能夠顯著減輕類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，提示B淋巴細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[14-15]。

從本研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎24周，療效顯著優(yōu)于安慰劑組，而且其不良反應(yīng)與安慰劑組比較無(wú)明顯差異，提示利妥昔單抗治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效且安全性好。

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《中華戰(zhàn)創(chuàng)傷學(xué)》出版發(fā)行

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本書(shū)作者群體實(shí)力雄厚；內(nèi)容圖文并茂，科學(xué)性、先進(jìn)性、原創(chuàng)性、指導(dǎo)性強(qiáng)，顯示了我國(guó)戰(zhàn)創(chuàng)傷學(xué)領(lǐng)域的科研和臨床診療水平，可作為從事戰(zhàn)創(chuàng)傷研究的科研人員和臨床各級(jí)醫(yī)護(hù)工作者的重要工具書(shū)。

該部專(zhuān)著為2015年度國(guó)家出版基金項(xiàng)目，已于2016年由鄭州大學(xué)出版社陸續(xù)正式出版（全套定價(jià)5050.00元，國(guó)際16開(kāi)本，全精裝彩色印制）。

Meta-analysis of rituximab in treatment of rheumatoid arthritis

Yang Chuangang, Xu Bin.
The Fourth People’s Hospital of Ya’an, Ya’an 625000, Sichuan, China

Objective: To systematically assess the clinical efficacy and safety of rituximab in treatment of rheumatoid arthritis. Methods: The relevant literatures of randomized controlled clinical study of rituximab (RTX) in treating rheumatoid arthritis were collected from the database of Pubmed, China national knowledge internet (CNKI), Wanfang Data and CQVIP database according to the key words such as ‘rituximab’ and/or rheumatoid arthritis, the retrieval time was from building of the database to April 2016. The quality of the studies was evaluated, and Meta-analysis was performed with the software of RevMan 5.3. Results: A total of 5 studies (4 clinical trials were followed up at the 24th week and a clinical trial was followed up at the 52nd week) including 2 727 patients (1 240 cases treated with 1 000 mg rituximab, 548 cases treated with 500 mg rituximab, and 939 cases served as placebo control) were enrolled. The Meta-analysis indicated that the efficacy of rituximab group was significantly superior to that of control group after a period of 24 weeks treatment [OR=2.78, 95% CI (2.26, 3.34), P＜0.000 01]. The incidence of side-effect had no statistical significance between the two groups [500 mg rituximab group: OR=0.91, 95% CI (0.67, 1.25), P=0.56; 1 000 mg rituximab group: OR=1.00, 95% CI (0.80, 1.26), P=0.97]. Conclusions: Rituximab is an effective drug in treatment of rheumatoid arthritis with no obvious difference in side-effect compared to that of placebo group.

Rheumatoid arthritis; Rituximab; Meta analysis

；2016-08-19）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03 . 010