生物活性玻璃的成骨活性及臨床應用

胡騰龍 楊柳 頡強

·綜 述·

生物活性玻璃的成骨活性及臨床應用

胡騰龍 楊柳 頡強

生物活性玻璃是一種以CaO?SiO2為基礎的硅酸鹽類人工植骨材料，具有優(yōu)良的生物活性、生物相容性及骨激發(fā)性，目前已被廣泛應用于臨床，取得了可靠的臨床療效。生物活性玻璃植入體內后能釋放各種促進骨沉積的離子，其中硅離子能夠激發(fā)骨組織與血管的生長；生物活性玻璃還能與骨組織界面之間形成穩(wěn)固的化學鍵結合，最終形成類似骨中無機礦物的低結晶度碳酸羥基磷灰石層，誘導骨修復與骨再生。本文就生物活性玻璃的結構及組成、降解過程中的生物活性、生物相容性及臨床應用研究、發(fā)展前景等進行了綜述。

骨組織工程；生物活性玻璃；硅；骨再生；綜述

骨缺損常由外傷、腫瘤、感染等引起，目前的臨床治療方法多采用自體骨、異體骨及人工合成材料植入缺損部位進行修復。自體骨移植是骨移植的金標準，自體骨通常取自髂骨、股骨遠端或脛骨近端，其優(yōu)點在于同時具有骨傳導性、骨誘導性和成骨能力［1］；缺點主要有取骨量有限、取骨區(qū)疼痛、切口感染、出血、骨折以及手術時間長。異體骨的缺點則在于可能發(fā)生感染、傳播疾病，免疫原性、成骨能力差以及質量因供體不同而差異較大等。因此，能否通過人工合成植骨材料規(guī)避自體骨和異體骨的缺陷，是骨科臨床迫切需要解決的問題。

理想的植骨材料應具有良好的生物相容性、生物可吸收性、骨傳導性、骨誘導性，結構與骨相似以及性價比高，易于操作使用［2］。臨床上常用的人工植骨材料根據(jù)其主要成分不同可以分為硫酸鈣類、磷酸鈣類（主要包括羥基磷灰石、β-磷酸鈣以及兩者的混合物）、硅酸鹽類（以CaO?SiO2為基礎并貢獻主要生物活性的材料，主要包括生物活性玻璃、硅酸鈣等）［3］。硫酸鈣類植骨材料的降解速度過快，在新骨未形成以前已經被完全吸收，使材料的生物支架作用丟失而不利于成骨［4］；磷酸鈣類植骨材料的脆性大、降解速度慢，不能廣泛應用于臨床。所以人們把目光更多地投向了硅酸鹽類植骨材料，其中生物活性玻璃的應用最為廣泛。

一、生物活性玻璃的結構及成分

1969年，Hench和他的同事發(fā)現(xiàn)在一種材料表面可以發(fā)生一種特定的反應，使材料和骨結合，這種材料后來被命名為生物活性玻璃。1971年，Hench等［5］成功研制出了45S5玻璃，它由一個硅酸鹽網(wǎng)絡（包含45%的SiO2）合并24.5%Na2O、24.5%CaO、6%P2O5作為網(wǎng)絡改性劑。

骨移植材料的一個重要特征是具有非常高的孔隙度，通常應該＞90%，這樣的孔隙度有利于細胞滲透、組織長入、血管形成以及營養(yǎng)傳遞。適于骨長入最佳的孔隙大小為75～250μm，對于其他應用來說理想的孔隙應該更大，例如為了促進纖維軟骨組織的長入，孔隙大小應該為200～300μm［6］。生物活性玻璃是一種非晶態(tài)固體，與晶體的周期性空間排列不同，其中的原子都是以隨機分布的方式排列，在制作時可以通過改變制作工藝、添加致孔劑來改變孔徑大小、孔隙率以及機械強度，以達到最高的成骨活性［7］。

Hench［8］將生物材料分為3代，第1代生物材料利用其生物惰性盡可能減小給宿主帶來的毒性反應，并實現(xiàn)替代組織的物理性質；第2代生物材料實現(xiàn)了與宿主組織的表面結合反應；第3代生物材料指具有基因和細胞激活屬性的生物活性玻璃，可實現(xiàn)組織的再生和修復，在分子水平激活特定的細胞反應。而生物活性玻璃屬于第三代。

二、生物活性玻璃的生物活性

（一）硅離子的作用

生物活性玻璃能以一個可控的速率釋放出各種離子，這些在降解過程中釋放的離子有利于骨生成和血管生成，最近研究結果表明它們也能影響軟骨的形成［9，10］。其中硅離子發(fā)揮了最重要的作用。硅離子能夠刺激人類主動脈內皮細胞的增殖，在硅離子濃度為0.6～2.0μg/ml時刺激增殖的效果最為顯著［11］。硅離子增多能提高局部鈣磷比值，有利于礦化過程，而且可以促進細胞新陳代謝，激發(fā)促創(chuàng)傷愈合因子的自分泌反應，加速創(chuàng)傷的修復，并聚集于羥基磷灰石層的表面，使新生組織能夠在整個創(chuàng)面順利爬移和覆蓋［12］。化學和病理組織分析結果顯示，硅離子可以釋放入尿液和血液中，在植入體內7個月后可以完全排出體外，對人體幾乎不會產生危害［13］。

根據(jù)生物活性不同，骨移植替代材料可以分為兩類：一類材料兼具骨傳導作用和骨誘導作用，能在材料和骨組織界面引起細胞內外的各種生物學反應，如生物活性玻璃；另一類材料只具有骨傳導性［14］。生物活性玻璃的生物學活性與其組成成分含量密切相關，生物學活性高的生物玻璃具有SiO2的質量百分比＜60%，高Na2O、CaO成分、高鈣磷比這3

個特征。

實驗研究表明適量的二氧化硅在體外對破骨細胞有明顯的抑制作用，對成骨細胞則有激活作用，其生物活性的主要機制是其具有內在的對抗核轉錄因子（NF）?κB激活的能力［15］。NF?κB是一種信號轉導通路，它可加強破骨細胞的吸收，抑制成骨細胞的形成。動物實驗表明，二氧化硅顆粒能顯著提高小鼠的骨密度。給小鼠飲食中添加硅離子，有益于小鼠的骨骼發(fā)育，臨床報道在同年齡組人群的飲食中，硅的攝取量與骨密度有密切聯(lián)系［16］。

（二）羥基磷灰石層的形成

以CaO?SiO2為主要成分的生物活性玻璃植入體內后，其表面即與體液發(fā)生一系列離子反應，最終在玻璃表面形成類似骨中無機礦物的低結晶度碳酸羥基磷灰石層［17］，化學組成與生物體的骨骼相似，容易與周圍的骨骼形成牢固的化學鍵合即骨性結合。這種生物活性玻璃和體內組織結合的機制，涉及11步一系列有序的化學反應［18］。最初的5步反應作用于生物活性玻璃表面，包括Na+、H+、H3O+的快速置換過程，在表面上逐漸生成的碳酸羥基磷灰石層為后面細胞內的反應提供了適宜的環(huán)境，包括成骨細胞的分化和增殖、形成新骨，使骨組織與生物活性玻璃表面形成緊密的連接。二氧化硅層和碳酸羥基磷灰石層可增強生長因子吸附，影響巨噬細胞作用時間，并促進植入部位組織修復與連接，促進成骨細胞的增殖、分化和骨組織的礦化過程［19］。生物活性玻璃表面的反應受到玻璃顆粒大小、表面粗糙程度和周圍環(huán)境pH值的影響。生物活性玻璃能夠形成碳酸羥基磷灰石層并分泌硅離子，使其能夠增強血管再生、成骨細胞黏附、酶的活性以及間充質干細胞分化［20］。

另一種硅酸鹽植骨材料硅酸鈣中也包含有CaO?SiO2，硅酸鈣具有易收縮、強度高、不易揮發(fā)、易滲透體內、變形性良好的特點，與生物活性玻璃相似，其表面也易形成碳酸羥基磷灰石層。實驗表明成骨細胞種植在硅酸鈣上，其增殖速率及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）活性都較種植于磷酸鈣上高，在硅酸鈣與磷酸鈣早期細胞培養(yǎng)的對比中，硅酸鈣在細胞黏附、增殖、分化、ALP活性方面都有明顯提高［21］。

三、復合其他元素

其他成分的變化對生物活性玻璃的性質有一定的影響，近幾年來人們研究了不包含鈉元素的生物活性玻璃，或者在硅酸鹽網(wǎng)格中加入其他元素（如氟、鍶、鐵、鎂、銀、硼、鉀、鋅等）［22］。加入氟元素能夠提高ALP活性，增加骨的礦化，從而促進成骨細胞的分化［23］；在硅酸鈣中加入鍶元素能夠增強硅酸鈣的物理和生物學性質［24］，在生物活性玻璃中加入鍶能夠提高細胞活力、ALP活性以及促進血管內皮生長因子的分泌［25］；在生物活性玻璃中加入硼元素能夠促進新骨形成；加入銀離子能夠提供抑菌和殺菌作用；添加鋯元素后，能形成二氧化鋯，增加生物玻璃的韌性。這些研究為今后研究應用于不同部位、不同需求的植骨材料指明了方向。

四、生物活性玻璃的臨床應用

生物活性玻璃在臨床上主要應用于口腔疾病及骨科疾病的治療。在口腔疾病中，應用得較多的是倍骼生，主要應用于填補牙根空位、牙周疾病導致的骨缺損，治療牙本質過敏等［26］。在骨科應用得較多的產品是固骼生［12］，主要應用于非承重部位骨缺損的修復、脊柱融合術、髖關節(jié)脫位髖臼截骨術、骨折的修復愈合等［27］。Ebrahim等［28］將生物活性玻璃應用于脊柱側彎融合術中，結果表明生物活性玻璃與自體髂骨移植具有相同的臨床效果，有效減輕了自體髂骨移植對患者帶來的附加損傷。趙雄等［29］在治療兒童發(fā)育性髖關節(jié)脫位手術中，采用自體髂骨聯(lián)合應用固骼生對髖臼進行植骨，與單純自體髂骨植骨相比，聯(lián)合組在促進截骨區(qū)骨愈合和髖關節(jié)形態(tài)及功能的恢復中都比自體髂骨組有明顯優(yōu)勢，證明了固骼生能在術后早期促進骨愈合，可早期指導患兒進行功能鍛煉，促進髖關節(jié)功能及形態(tài)的恢復。王世立等［30］將固骼生應用于四肢骨折內固定術中，發(fā)現(xiàn)對骨折愈合有明顯的加速作用，并且沒有出現(xiàn)骨折延遲愈合及不愈合的情況。

五、總結與展望

過去人們認為生物活性玻璃的脆性很高，只能制造出與松質骨的抗壓強度相似的植骨材料，只能應用于非負重部位骨缺損的修復。近年來，與皮質骨抗壓強度相似的生物活性玻璃已經出現(xiàn)，使其可被應用于負重部位的骨缺損，但生物活性玻璃的韌性和生物可靠性仍然是其應用于負重部位的限制因素［31］。

目前，人工生物材料面對的主要障礙是生物活性和機械強度的有效結合，因為機械強度好的生物材料一般表現(xiàn)為生物惰性，而生物活性材料往往很脆弱、機械強度低，生物活性玻璃有待發(fā)展完善，最終達到類似骨的機械性質。因此，我們要加強對硅酸鹽材料的組織學和生物力學研究，優(yōu)選成骨活性和生物力學性能較好的人工骨移植材料，從而使其在臨床上得到更廣泛的應用。

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2015?10?25）

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