慢性缺氧與糖尿病腎臟疾病的關(guān)系

顏帆 綜述 楊亦彬 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

慢性缺氧與糖尿病腎臟疾病的關(guān)系

顏帆 綜述 楊亦彬△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

糖尿病腎臟疾??； 缺氧； 缺氧誘導(dǎo)因子

腎臟纖維化是各種慢性腎臟疾病(CKD)進(jìn)展的最終共同結(jié)局，其纖維化發(fā)生發(fā)展是多因素參與的復(fù)雜病理過(guò)程。微血管進(jìn)行性缺失、慢性缺氧與纖維化關(guān)系密切，局部缺血是纖維化的主要因素并且可能是早期纖維化信號(hào)，在纖維化進(jìn)展的病理過(guò)程中腎臟慢性缺氧可能是重要的介導(dǎo)因素。糖尿病腎臟疾病(DKD)已成為CKD最主要的病因之一，腎臟微血管病變是其突出的特征，有研究[1-2]認(rèn)為腎臟慢性缺氧是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素，而缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)可能在DKD諸多病理機(jī)制中扮演著重要的角色。

1 糖尿病腎臟缺氧的證據(jù)

慢性缺氧是糖尿病腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展的早期事件。通過(guò)血氧水平依賴(lài)磁共振成像(BOLD MRI)，能反映組織氧含量和血氧飽和度。T Inoue等[3]利用擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像(DW MRI)和BOLD MRI證實(shí)人類(lèi)T1DM和T2DM患者腎臟存在慢性缺氧。此外，研究[4]證實(shí)采用哌莫硝唑加合物 (PIM)和HIF的缺氧檢測(cè)工具來(lái)研究STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠腎臟的缺氧情況。發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎臟髓質(zhì)PIM和HIF表達(dá)增強(qiáng)[5]，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟存在新生血管[6-7]，而血管新生是器官組織缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，這提示糖尿病大鼠腎臟存在缺氧。缺氧時(shí)，細(xì)胞會(huì)分泌具有促增殖和致纖維化作用的多種細(xì)胞因子，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞活化增生、細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加，這促進(jìn)了腎間質(zhì)纖維化(RIF)。

2 糖尿病腎臟缺氧的原因和可能機(jī)制

糖尿病腎臟慢性缺氧與諸多因素相關(guān)并涉及諸多機(jī)制。腎臟是人體第二大耗氧器官，對(duì)缺氧非常敏感，腎臟重量雖<人體體質(zhì)量的1%，但接受20%的心輸出量，需3%～18%的總耗氧量維持基礎(chǔ)新陳代謝，此外，皮質(zhì)近端腎小管Na+/K+-ATP酶耗氧量大，而髓質(zhì)血流相對(duì)較少，這些生理狀況使得腎臟易受缺氧性損傷。

2.1 腎小球前動(dòng)脈靜脈氧分流增加 腎臟中存在著豐富的小球前動(dòng)脈靜脈(AV)氧分流以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)腎內(nèi)氧氣，當(dāng)動(dòng)脈氧分壓(PO2)改變時(shí)，AV氧分流調(diào)控氧運(yùn)輸以保證腎組織PO2的穩(wěn)定，而當(dāng)氧輸送量下降或?qū)嵸|(zhì)耗氧量增加時(shí)，AV氧分流使得腎實(shí)質(zhì)對(duì)缺氧十分敏感。在正常生理情況下，AV氧分流保留著腎臟抗氧化防御機(jī)制，防止高氧誘導(dǎo)的活性超氧物的產(chǎn)生。糖尿病狀態(tài)下，AV氧分流優(yōu)先促進(jìn)缺氧引起的腎臟損傷，而不是保護(hù)腎臟，主要原因是高血糖增加腎臟血流量，隨之腎小管重吸收葡萄糖和紅細(xì)胞以致耗氧增加，腎小管周?chē)?xì)血管的氧張力降低，動(dòng)脈靜脈之間的氧梯度增加，AV氧分流也隨之增加，從而導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)缺氧[2]。

2.2 高血糖 高血糖可引起腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙,腎小球入球小動(dòng)脈相對(duì)擴(kuò)張,而出球小動(dòng)脈相對(duì)收縮, 從而導(dǎo)致腎小管供血減少；高血糖還導(dǎo)致腎臟合成及分泌血管活性物質(zhì)失衡, 一氧化氮、前列腺素及其他內(nèi)源性擴(kuò)血管物質(zhì)合成減少, 并且使血管對(duì)這些舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致血流量減少。高血糖還會(huì)使腎臟對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)能力減弱，導(dǎo)致腎臟缺氧。Y.Takiyama等[6]研究表明高糖不能誘導(dǎo)或提高常氧或缺氧情況下人類(lèi)近端腎小管上皮細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)，同時(shí)降低細(xì)胞線(xiàn)粒體功能并終止巴斯德效應(yīng)，而巴斯德效應(yīng)是一種通過(guò)降低氧化磷酸化和加強(qiáng)無(wú)氧酵解的低氧適應(yīng)性反應(yīng)。而且高血糖會(huì)抑制VEGF對(duì)缺氧的反應(yīng)。高血糖還可直接引起紅細(xì)胞的血紅蛋白糖化增加，2，3-二磷酸甘油酯產(chǎn)生減少，繼而紅細(xì)胞攜氧量減少,這增加了血紅蛋白與氧的親和力,導(dǎo)致組織缺氧。此外，高血糖可促發(fā)糖酵解和某些細(xì)胞代謝途徑激活，如多元醇途徑、氨基己醣途徑、AGE途徑和蛋白激酶C等，加劇耗氧和細(xì)胞缺氧。但應(yīng)用這些途徑的抑制劑未能有效防治糖尿病并發(fā)癥。

2.3 腎小球高濾過(guò) 糖尿病腎小球高濾過(guò)導(dǎo)致腎臟功能性缺氧。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)越高,腎臟髓質(zhì)的氧合水平越低，通過(guò)鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)導(dǎo)致腎小管鈉和葡萄糖重吸收增加，這增加了Na+/K+-ATP酶活性，導(dǎo)致耗氧量增加。因此，在糖尿病腎病中，高代謝和高濾過(guò)引發(fā)氧輸送增加和氧消耗增加之間惡性循環(huán)，導(dǎo)致更多的氧氣供應(yīng)需求。新近臨床試用的抗糖尿病新藥物SGLT2抑制劑可減輕T1DM患者腎臟高濾過(guò)[6]，這可能意味著SGLT2抑制劑可降低近端腎小管的耗氧量從而具有潛在腎臟保護(hù)作用。

2.4 腎臟微血管結(jié)構(gòu)和功能異常 DKD是糖尿病慢性微血管病變?cè)谀I臟的具體表現(xiàn)，其腎臟微血管通透性增高、毛細(xì)血管基底膜增厚、腎小球系膜擴(kuò)張、出球和入球小動(dòng)脈透明樣變、小球和小管周?chē)?xì)血管(PTC)進(jìn)行性缺失等加劇腎臟缺血缺氧。血管新生是組織器官對(duì)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)，有研究表明[7]疾病狀態(tài)下這些新血管不成熟、滲漏性高，大量外滲物加劇腎組織損傷，從而形成惡性循環(huán)。PTC缺失和腎小管間質(zhì)缺氧是慢性進(jìn)展性腎臟疾病的典型特征，研究證實(shí)[8]PTC缺失既是CKD的病因之一，也是CKD進(jìn)展的一個(gè)結(jié)果，而PTC缺失也是糖尿病腎臟重要病理改變之一。PTC缺失導(dǎo)致氧供應(yīng)減少，并且預(yù)示著間質(zhì)損傷和GFR下降，這與CKD患者腎臟纖維化程度密切相關(guān)。

3 糖尿病腎臟與缺氧誘導(dǎo)因子

HIF在器官組織缺氧及CKD進(jìn)程中扮演著重要的角色并已成為研究熱點(diǎn)。缺氧時(shí)，組織產(chǎn)生缺氧應(yīng)答反應(yīng)，HIF作為氧自穩(wěn)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，其在細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，通過(guò)調(diào)控下游靶基因(如VEGF 、ET-1、EPO、HO-1、糖酵解酶等)的表達(dá)，適應(yīng)氧的變化。此外，HIF-1α在細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及炎癥中也發(fā)揮重要作用，而這些因素與CKD的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。

HIF在糖尿病腎臟存在異常表達(dá)。有研究[9]發(fā)現(xiàn)人類(lèi)DKD患者腎活檢中HIF表達(dá)增加，其表達(dá)水平與小管損傷相關(guān)，而且HIF系統(tǒng)激活常發(fā)生在小管間質(zhì)損傷之前，而糖尿病鼠腎臟也存在HIF-1α及靶基因異常表達(dá)，C.J.Chiu等[10]提出了高血糖-HIF通路，即正常氧環(huán)境下，糖代謝紊亂導(dǎo)致的糖基化終末產(chǎn)物形成、多元醇代謝途徑活化以及炎性介質(zhì)、活性氧自由基、生長(zhǎng)因子等可通過(guò)損害蛋白酶體減少HIF降解和活化核因子增加HIF基因的表達(dá)。腎組織適應(yīng)缺氧主要是通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄HIF-1以維持生理下腎髓質(zhì)氧穩(wěn)態(tài)，在缺氧的糖尿病腎臟中，HIF-1通過(guò)刺激VEGF及EPO促進(jìn)血管新生及紅細(xì)胞生成，重塑血流動(dòng)力學(xué)，適應(yīng)組織缺氧，也可通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖和能量代謝改善缺氧，而且HIF可以增加糖尿病患者腎臟髓質(zhì)糖酵解，產(chǎn)生的乳酸可以被皮質(zhì)近曲小管用于糖質(zhì)新生，從而重塑糖尿病腎臟在缺氧狀態(tài)下的能源生產(chǎn)系統(tǒng)。

4 腎臟缺氧干預(yù)性治療

調(diào)控HIF改善CKD進(jìn)展已成為研究熱點(diǎn)，但其報(bào)道不一。有學(xué)者[11]認(rèn)為腎臟缺血缺氧性損傷能激活HIF/VEGF缺氧反應(yīng)通路，增加缺氧細(xì)胞對(duì)氧的利用，從而保護(hù)腎臟。在腎缺血再灌注模型、環(huán)孢素誘導(dǎo)腎損傷模型中，激活HIF-1α表達(dá)可緩解腎臟損傷。但也有研究[12]發(fā)現(xiàn)HIF-1可促進(jìn)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)及RIF。此外，有研究認(rèn)為連續(xù)激活HIF-1或HIF-1的靶向分子的會(huì)促進(jìn)CKD進(jìn)展。G.C.Gobe等[13]發(fā)現(xiàn)重組人促紅細(xì)胞生成素雖然可以防止小管上皮細(xì)胞凋亡，但是還刺激EMT，其長(zhǎng)期作用可能會(huì)促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化。 HIF在DKD中的作用也存在一些爭(zhēng)議。有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)高血糖時(shí)可引起過(guò)氧化，加速HIF-1α的降解，而增加HIF-1α的表達(dá)及穩(wěn)定性，同時(shí)上調(diào)下游靶基因表達(dá)，可改善腎功能；用氯化鈷激活HIF系統(tǒng)能恢復(fù)腎小球?yàn)V過(guò)功能，使氧代謝發(fā)生變化，減輕小管電解質(zhì)負(fù)荷，提高小管運(yùn)輸效率，減輕氧化應(yīng)激，減少蛋白尿和緩解腎小管間質(zhì)損害，從而阻止DKD進(jìn)展；HIF-1α啟動(dòng)VEGF 轉(zhuǎn)錄與血管新生密切相關(guān)，腎臟近曲小管上皮細(xì)胞缺氧時(shí)，可激活HIF/VEGF 缺氧反應(yīng)通路，使小管缺氧部位得到新生血管的血液供應(yīng)，從而緩解腎臟損傷[15]。但也有研究發(fā)現(xiàn)[16]減少HIF-1α的表達(dá)能降低糖尿病大鼠肌酐水平，減少尿蛋白，抑制腎間質(zhì)纖維化，改善腎功能。短期激活HIF，通過(guò)轉(zhuǎn)化氧化磷酸化為糖酵解，降低耗氧量，抑制活性氧的產(chǎn)生，使ATP消耗最低化，這對(duì)腎臟是有保護(hù)作用的。但是目前還不知道長(zhǎng)期激活HIF對(duì)糖尿病腎臟有沒(méi)有潛在治療作用，有學(xué)者[17]將氯化鈷加入非糖尿病和糖尿病大鼠的飲用水中，長(zhǎng)期激活HIF后發(fā)現(xiàn)氯化鈷可通過(guò)抑制糖尿病引起的耗氧增加，阻止糖尿病大鼠腎臟缺氧，改善腎小管運(yùn)輸鈉和線(xiàn)粒體呼吸功能，降低GFR、尿蛋白和小管間質(zhì)損傷。但是長(zhǎng)期激活的HIF也可能通過(guò)調(diào)控HIF-1下游分子，介導(dǎo)細(xì)胞缺氧損傷，而且長(zhǎng)期增強(qiáng)HIF表達(dá)意味著異常細(xì)胞新陳代謝，這在癌癥中是常見(jiàn)的，這不能排除HIF促進(jìn)腫瘤形成的可能性。這些研究結(jié)果的差異可能與DKD發(fā)展的不同階段、局部微環(huán)境、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)、HIF激活、表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)短及水平和干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)及持續(xù)時(shí)間等相關(guān)。推測(cè)在DKD早期，HIF-1α表達(dá)上調(diào)，可改善腎臟缺氧，延緩病情進(jìn)一步進(jìn)展；但病情發(fā)展到一定階段，存在范圍較廣的微血管病變及微循環(huán)障礙，此時(shí)HIF-1α的持續(xù)上調(diào)是否產(chǎn)生相反作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(NO：81260118)；遵義醫(yī)學(xué)院博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(NO:[2006]13)

R692.2，587.1

B

1000-744X(2016)01-0097-03

2015-08-07)

△通信作者，E-mail:yyb1011@sina.com