乳腺腫瘤血管生成與DCE-MRI參數(shù)的相關性研究

張濤濤楊曉棠

胸部放射學

乳腺腫瘤血管生成與DCE-MRI參數(shù)的相關性研究

張濤濤1楊曉棠2*

新生血管在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，抗腫瘤血管生成是臨床上治療乳腺癌的一種重要方法，因此需要一種能夠在活體中準確評估乳腺癌腫瘤血管生成、腫瘤血管結構及功能狀態(tài)、抗血管治療療效的成像方法。目前，多種成像方法均可以用于顯示腫瘤血管狀態(tài)，其中動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）是一種較常用的無創(chuàng)、無電離輻射的檢查方法，具有MRI多序列、多參數(shù)、多方位以及高的軟組織分辨力的成像特點，在乳腺癌的診斷、術前分期及治療效果評估中具有重要的價值。就DCE-MRI參數(shù)對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷及乳腺癌新輔助化療的療效評估及預后監(jiān)測予以綜述。

乳腺癌；血管生成；動態(tài)增強磁共振成像；定量參數(shù)；半定量參數(shù)

DOI：10.19300/j.2016.Z3677

【Abstract】Angiogenesis plays an important role in the development of breast cancer.Anti-angiogenesis is an important method for clinical treatment of breast cancer.Therefore，it is needed a method to accurately assess breast tumor angiogenesis，tumor vascular structure and functional status，and the therapeutic effect of anti-angiogenesis in vivo.At present，multiple imaging methods can be used to display tumor blood vessel state，and dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging（DCE-MRI）is a common noninvasive method without ionizing radiation.With the advantages in multisequence，multi-parameter，multi-plane，and high soft tissue resolution，DCE-MRI plays an irreplaceable role in the diagnosis，staging and evaluation of treatment effect in breast cancer.We reviewed the role of DCE-MRI in the differential diagnosis of breast benign and malignant lesions and predicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.

【Key words】Breast cancer；Angiogenesis；Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging；Quantitative parameters；Semi quantitative parameters

Int J Med Radiol，2016，39（2）：142-145

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，居女性癌癥發(fā)病率的第1位，死亡率的第6位［1］。在我國，每年新發(fā)病例約為5萬例，并且近年來發(fā)病呈年輕化趨勢。腫瘤新生血管在乳腺癌的生長、侵襲及轉移中具有重要作用，抗腫瘤血管生成目前已成為乳腺癌治療的一種主要方法。動態(tài)增強MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）作為一種無創(chuàng)顯示腫瘤血管的成像方法已被廣泛應用于臨床。本文就DCE-MRI參數(shù)對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷及乳腺癌新輔助化療的療效評估及預后監(jiān)測予以綜述。

1　乳腺癌微血管密度及血管內(nèi)皮生長因子表達特點

從生物學方面分析，乳腺癌屬于富血供腫瘤，其發(fā)生侵襲及轉移均與腫瘤血管的生成有密切關系。腫瘤周圍新生血管的形成為腫瘤組織提供了充足的氧氣和營養(yǎng)。微血管密度（microvessel density，MVD）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的反映腫瘤血管生成最可靠的指標［2］。近年來主要應用單克隆抗體計數(shù)MVD，MVD計數(shù)目前已經(jīng)成為評價腫瘤血管生成的金標準，并且可以應用于不同類型的惡性腫瘤［3-4］。一些研究者［5-6］發(fā)現(xiàn)，于腫瘤與正常組織交界區(qū)MVD分布最高。Muhammadnejad等［7］進一步研究發(fā)現(xiàn)，MVD升高與乳腺癌進展加速、腫瘤細胞核異型性及腫瘤血管浸潤密切相關。

作者單位：1山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學系，太原030001；2山西省腫瘤醫(yī)院MR-CT室

通訊作者：楊曉棠，E-mail：yxtbean@126.com

*審校者

VEGF是目前已知促進血管生成作用最強的因子，對腫瘤的形成及發(fā)展起著重要作用［8］。VEGF廣泛分布于腫瘤血管內(nèi)皮，刺激血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR-1及VEGFR-2引起腫瘤組織血管及淋巴管的形成［9］；同時大量研究［10-12］表明，VEGF在多種不同腫瘤內(nèi)均能夠提高腫瘤血管通透性，引起腫瘤細胞的侵襲及轉移。

2　DCE-MRI研究背景

DCE-MRI是一種結合形態(tài)學及血流動力學改變的檢查方法，通過引入增強對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）采集組織T1值的動態(tài)變化數(shù)據(jù)對病灶進行分析。對比劑本身對組織并不具有生物學特性，僅通過滲透作用隨機分布于血管通透性高的組織區(qū)域，從而產(chǎn)生強化作用，其強化程度取決于病灶的血供情況及血管通透性狀況。

腫瘤血管的生成是乳腺癌關鍵的生物學行為，腫瘤血管具有分布雜亂、不均勻，粗細不等，管壁結構異常，通透性增高，動靜脈瘺形成等特點［13］。DCEMRI可以反映腫瘤強化特點、血管通透性、細胞外間隙等，從而觀察腫瘤組織的血管分布及特點。有研究［14］表明，DCE-MRI對乳腺癌診斷的敏感度可達100%，特異度為66.7%，明顯高于常規(guī)MRI檢查及其他影像檢查方法。

2.1DCE-MRI半定量分析半定量分析是根據(jù)時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）類型測定相關的半定量參數(shù)來診斷乳腺疾病。半定量參數(shù)主要包括強化峰值、達峰時間、早期強化率、早期強化速率等，它們僅表示對比劑經(jīng)血管進入血管外細胞外間隙的的程度及速率，并不能定量反映病灶內(nèi)對比劑濃度變化，因此不能準確反映腫瘤的生物學特性［15］。

2.2DCE-MRI定量分析定量分析是通過建立生物模型將病灶處興趣區(qū)定義為具有血管空間及血管外空間的“兩室模型”，定量計算藥代動力學參數(shù)，包括：容量轉移常數(shù)（Ktrans），表示對比劑自血管內(nèi)轉移到血管外細胞外的速率；流出速率常數(shù)（kep），表示對比劑自細胞外血管外返回血管內(nèi)的速率；血管外細胞外間隙容積分數(shù)（ve）；血漿空間容積分數(shù)（vp），代表血漿的體積分數(shù)。這些參數(shù)反映瘤體內(nèi)對比劑的分布及轉運特點，揭示病灶的血流動力學特點，評價腫瘤血管的生成，在乳腺癌的診斷及預后評估中發(fā)揮重要作用。

3　DCE-MRI半定量參數(shù)與乳腺癌腫瘤血管的研究現(xiàn)狀

TIC曲線是腫瘤內(nèi)血液流入及流出等多種因素的綜合反映，對于乳腺癌的診斷具有重要的價值。Kuhl等［16］將TIC曲線分為3型，Ⅰ型為流入型，其強化曲線表現(xiàn)為持續(xù)上升型；Ⅱ型為平臺型，其強化方式表現(xiàn)為增強早期腫瘤強化明顯，中晚期強化信號不再增加；Ⅲ型為流出型，其強化方式為增強早期信號逐漸增加，信號強度達峰值后降低。依據(jù)TIC曲線的類型可以對乳腺病變的性質(zhì)做出初步的判斷。Kuhl的研究同時表明，Ⅰ型常表示良性病變；Ⅱ型良惡性均可；Ⅲ型高度提示乳腺癌可能。

3.1對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷乳腺癌生長較快，通常有多支供血血管，并且血管粗大、分支密集，因此對比劑可以迅速達到高峰，TIC常表現(xiàn)為流出型曲線。而TIC反映腫瘤血流灌注及廓清情況，是對比劑在腫瘤組織內(nèi)分布情況的直觀表現(xiàn)，可間接揭示腫瘤的血流動力學變化。通過對TIC曲線的分析可以得出一系列半定量參數(shù)值，如，乳腺癌早期強化率及最大強度投影血管計數(shù)明顯大于乳腺的其他良性病變；而乳腺癌的達峰時間明顯低于良性病變。張等［17］研究表明乳腺癌的最大強化速率、早期強化率、強化峰值時間及TIC類型與MVD及VEGF具有相關性。李等［18］進一步研究發(fā)現(xiàn)，TIC類型與腫瘤邊緣MVD關系最為密切，強化峰值時間與VEGF之間關系更為密切，而腫瘤中心MVD值與各半定量參數(shù)之間無明顯線性關系。

3.2在乳腺癌新輔助化療中的作用在乳腺癌的新輔助化療中，部分藥物除具有細胞毒性外還具有抗血管生成的作用。在新輔助化療后，MVD明顯減小，而MVD與乳腺癌的預后密切相關。一些研究表明［19-20］，對于新輔助化療有效的病人，在新輔助化療后早期強化參數(shù)（早期強化率、早期強化速率）、強化峰值參數(shù)（最大強化率、最大強化速率）以及流出參數(shù)（最大排泄率、最大排泄速率）均明顯減低，強化峰值時間延長，TIC曲線有由流入型向流出型轉變的趨勢。

4　DCE-MRI定量參數(shù)與乳腺癌腫瘤血管的研究現(xiàn)狀

DCE-MRI定量參數(shù)是通過注射對比劑采集血流動力學數(shù)據(jù)，利用藥代動力學模型計算定量參數(shù)值（Ktrans、kep、ve、vp）。它可以克服半定量分析不能明確反映組織的內(nèi)在生理特性的缺點，并可應用血流動力學模型定量分析腫瘤組織的微血管特點［15，21］。

4.1對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷正常組織血管較少，血管壁內(nèi)皮細胞連接緊密，基底膜完整，而乳腺癌組織腫瘤血管管壁較薄，內(nèi)皮細胞連接較為松散、缺乏平滑肌，因此導致腫瘤血管具有高度通透性及低的細胞外容積［13］。反映在定量參數(shù)方面表現(xiàn)為乳腺癌較正常乳腺組織及乳腺良性病變的Ktrans值及kep值明顯增高［22］（最佳診斷切點值分別為0.858 min-1、0.676 min-1）。其中，良性病變的又高于正常乳腺組織，這可能與良性病變血管反應性增生有關。ve值在良惡性病變間不具有統(tǒng)計學差異，但在區(qū)別正常乳腺組織及病變間具有意義。因此，可以利用定量參數(shù)區(qū)別正常乳腺腺體和病變以及對乳腺良惡性病變的鑒別診斷。

4.2在乳腺癌新輔助化療中的作用新輔助化療可以降低局部進展期乳腺癌的臨床分期，下調(diào)腫瘤分級，增加腫瘤根治手術切除率，殺滅微轉移灶，因此新輔助化療療效判斷是乳腺癌研究的一個重要領域。DCE-MRI定量分析已廣泛應用于乳腺癌新輔助化療的療效評估及預后監(jiān)測。

在對新輔助化療療效的預測方面，Li等［23］研究認為化療前kep值在反應組明顯大于非反應組；同時Pickles等［24］認為Ktrans對預測化療反應性具有重要價值，并且Ktrans值越大代表腫瘤血管通透性越高，在新輔助化療時藥物更容易通過血管到達病灶而發(fā)揮作用。低灌注病灶不利于藥物的釋放，造成腫瘤組織缺氧，引起VEGF、缺氧誘導因子（HIF-1）等因子的高表達，并進一步導致MVD的升高，維持腫瘤的高代謝。但是MVD與臨床病理間不具有相關性，可能由于腫瘤的異質(zhì)性、內(nèi)皮標志物（抗CD31、抗CD34、抗FⅧ-RA）或者熱點選擇的可變性等［25］。因此，低灌注乳腺癌對新輔助化療不敏感且更容易進展及遠處轉移。

在利用DCE-MRI評估新輔助化療療效方面，由于DCE-MRI是基于腫瘤血管通透性的一種成像方法，在治療過程中血管功能學變化早于形態(tài)學的改變，因此可以在早期評估腫瘤的新輔助化療療效。有研究［26］表明對新輔助化療敏感的病人Ktrans及kep值較治療前明顯降低，而對新輔助化療不敏感者其值會升高或者保持不變。Li等［27］研究證實，在抗腫瘤血管靶向治療中，VEGF是重要的預后指標，Ktrans、kep值與腫瘤VEGF的表達呈正相關，因此可以利用DCE-MRI定量評估腫瘤VEGF的水平。

5　局限性

由于乳腺癌病理類型的多樣性及不同的分子標記，在臨床治療過程中會依據(jù)具體情況選用合適的化療藥物。Loo等［28］通過對188例不同分子標記的乳腺癌病人的研究，結果顯示MRI對三陰性及人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性者具有良好的檢測能力，而對雌激素受體陽性及HER2陰性者檢測效果卻較差。但De Los Santos等［29］的研究表明分子亞型及全身治療對MRI的預后判斷無影響。另外，由于研究者在研究過程中采用不同的血流動力學模型可能對結果造成一定的影響。

6　小結

乳腺癌的生長、侵襲、轉移及預后與腫瘤血管的生成有密切的關系，DCE-MRI可以無創(chuàng)地顯示腫瘤血管的結構、功能及其治療后的變化。但國內(nèi)外關于DCE-MRI定量參數(shù)與VEGF及MVD相關性的研究較少，尚無統(tǒng)一的定論，因而還需要科學、合理、標準化的大量研究進一步證實。

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（收稿2015-07-31）（收稿2015-07-08）

Correlation between breast tumor angiogenesis and DCE-MRI parameters

ZHANG Taotao1，YANG Xiaotang2. 1 Department of Medical Imaging，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2 MR-CT Unit，Tumor Hospital of Shanxi Province