孤獨癥譜系障礙的MRI研究進(jìn)展

王龍倫　蔡金華

心血管放射學(xué)

孤獨癥譜系障礙的MRI研究進(jìn)展

王龍倫蔡金華*

孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種廣泛的神經(jīng)精神發(fā)育障礙，MRI為ASD研究提供了有力手段。ASD在幼年期腦體積可有增加，而成人時的形態(tài)結(jié)構(gòu)成像多無異常。擴(kuò)散張量成像（DTI）顯示青少年及成人ASD多數(shù)白質(zhì)纖維束各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值降低，但幼年期ASD大部分纖維束FA值升高。任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)腦功能磁共振成像（fMRI）顯示了與社會認(rèn)知、語言交流以及執(zhí)行功能等ASD核心癥狀相關(guān)的腦功能區(qū)激活降低或腦功能網(wǎng)絡(luò)連接失常，對于ASD病理機(jī)制的研究潛力巨大，同時睡眠靜息態(tài)fMRI將是嬰幼兒ASD研究的重要手段。現(xiàn)就ASD的結(jié)構(gòu)及功能MR成像研究進(jìn)展予以綜述。

孤獨癥譜系障礙；磁共振波譜；擴(kuò)散張量成像；磁共振成像；功能；結(jié)構(gòu)

DOI:10.19300/j.2016.Z4056

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種廣泛的神經(jīng)精神發(fā)育障礙，臨床主要表現(xiàn)為社會認(rèn)知障礙、語言交流障礙、重復(fù)刻板的行為及狹隘的興趣。ASD發(fā)病率約為1%，且呈逐年遞增趨勢，給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前ASD病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷主要依靠對病人發(fā)育行為的綜合量化評估，缺乏神經(jīng)解剖和功能層面的客觀依據(jù)。近年來，隨著MRI技術(shù)的快速發(fā)展，MR結(jié)構(gòu)及功能成像逐漸應(yīng)用于ASD研究，并取得重要成果。

1　MR形態(tài)結(jié)構(gòu)成像

大多數(shù)ASD顱腦形態(tài)結(jié)構(gòu)在常規(guī)MRI上無明顯異常，少數(shù)病人可出現(xiàn)基底節(jié)、小腦或腦干等形態(tài)異常，也可有髓鞘化延遲或側(cè)腦室擴(kuò)大等，但這些改變并不具有特征性。目前ASD的MRI形態(tài)結(jié)構(gòu)研究多借助3D成像及相應(yīng)軟件進(jìn)行腦體積的測量，包括全腦或腦葉體積測量、灰白質(zhì)體積測量、皮質(zhì)厚度或表面積測量等。

1.1全腦體積孤獨癥病人存在腦體積的過度生長并發(fā)生在出生后的第1年，至幼年期（2～4歲）達(dá)到高峰，青少年期逐漸減緩并接近甚至低于正常水平。早期腦體積的過度增長可能是發(fā)生ASD的高危因素［1］。

1.2腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)腦白質(zhì)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中起連接作用，是各腦區(qū)間信息傳遞及反饋機(jī)制的解剖基礎(chǔ)。Herbert等［2］利用分割技術(shù)將大腦白質(zhì)分為內(nèi)、外兩部分，其中內(nèi)部白質(zhì)對應(yīng)胼胝體、內(nèi)囊、腦干等區(qū)域，外部白質(zhì)對應(yīng)放射冠，即大腦皮質(zhì)下白質(zhì)。研究結(jié)果顯示，內(nèi)部白質(zhì)體積與對照組無明顯差異，而外部白質(zhì)體積過度增大，并以前額葉最明顯，提示半球內(nèi)中短距白質(zhì)連接過度，而遠(yuǎn)距及半球間白質(zhì)連接無改變。在另一研究中，F(xiàn)razier等［3］發(fā)現(xiàn)，ASD病人胼胝體總體積較對照組減小，表明半球間白質(zhì)連接降低，信息交換能力減弱。

1.3腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)基于體素的形態(tài)測量學(xué)和基于表面的形態(tài)測量學(xué)是研究灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要方法。Greimel等［4］利用基于體素的形態(tài)測量學(xué)測量8～50歲的ASD灰質(zhì)體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD組的前扣帶回、顳上溝后部、顳中回的灰質(zhì)體積減小。另有研究者發(fā)現(xiàn)［5］，雙側(cè)額下回島蓋部皮質(zhì)體積的減少與ASD病人社交和語言障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為尾狀核體積大小與ASD病人刻板行為的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但Langen等［6］發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前期ASD病人刻板行為的嚴(yán)重程度與紋狀體體積的增長率有關(guān)，而與體積本身的大小無關(guān)。最近一項針對2歲前ASD的縱向研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒皮質(zhì)厚度的增加與正常對照無顯著差別，但全腦皮質(zhì)表面積明顯增加，提示早期全腦皮質(zhì)表面積增加可能是造成腦過度生長的主要原因［7］。

2　磁共振波譜成像

磁共振波譜（MRS）是目前唯一能夠無創(chuàng)檢測活體組織代謝產(chǎn)物的方法。ASD病人腦功能活動及腦組織神經(jīng)元的數(shù)量存在異常，故可通過腦組織代謝產(chǎn)物的檢測來評估ASD。Aoki等［8］研究發(fā)現(xiàn)，兒童ASD病人額葉、顳葉、頂葉、扣帶回及杏仁核-海馬復(fù)合體N-乙酰天門冬氨酸（NAA）值、肌酸（Cr）值較正常組減低，小腦NAA值未見減低，成人ASD病人這些腦區(qū)NAA值未見明顯差異，并提出額葉NAA值減低的程度與年齡存在一定相關(guān)性。但由于MRS只能對較小的興趣區(qū)進(jìn)行分析，其在ASD研究中的應(yīng)用受到一定限制，被試年齡、興趣區(qū)的選擇及場強高低等因素導(dǎo)致了研究結(jié)果存在較大差異。

3　擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像 （diffusion tensor imaging，DTI）利用水分子在組織擴(kuò)散過程中的各向異性來測定大腦水分子向各個方向的擴(kuò)散程度，從而測量腦白質(zhì)中神經(jīng)纖維束的走向以及體素的各種擴(kuò)散指標(biāo)。最常用的測量指標(biāo)為各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A），F(xiàn)A值大小反映軸突髓鞘完整性、軸突密度及粗細(xì)等。

大量研究已表明ASD病人白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)存在異常。在一項Meta分析中，ASD病人胼胝體、扣帶回前部、左側(cè)鉤束、左側(cè)上縱束的FA值降低，表明該區(qū)域白質(zhì)完整性被破壞，連貫性下降，在一定程度上肯定了ASD病人長距聯(lián)接不足的假設(shè)［9］。Ameis等［10］對一組7～18歲的病人進(jìn)行了腦白質(zhì)DTI 及FA值測量，發(fā)現(xiàn)ASD組的扣帶束FA值較對照組明顯降低；Shukla等［11］對一組9～20歲的患兒進(jìn)行了全腦FA分析，發(fā)現(xiàn)大部分腦白質(zhì)纖維束均存在FA值下降，并提出正常對照組FA值的大小與年齡相關(guān)，而ASD組FA值與年齡關(guān)系不確定。以上研究均以較大年齡兒童或成人為研究對象，在這一年齡范圍內(nèi)ASD病人腦白質(zhì)FA值下降似乎已成為共識。然而最近有研究提出了不同的觀點，Billeci等［12］對一組2～12歲的兒童ASD進(jìn)行了FA值的測量，結(jié)果顯示，與正常對照組相比，胼胝體及雙側(cè)扣帶回的FA升高，但全腦FA升高以更小年齡組為主，而較大年齡組ASD的FA下降。陳等［13］對一組1.5～5.6歲ASD的DTI研究顯示，胼胝體、雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)鉤束、雙側(cè)下額枕束及雙側(cè)下縱束的FA值普遍高于正常對照組，其中以胼胝體壓部及右側(cè)扣帶束增高更為明顯，這一結(jié)果進(jìn)一步證實了ASD病人FA值改變可能與研究對象所處的年齡段有關(guān)，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

4　基于任務(wù)的腦功能MRI

基于任務(wù)的腦功能MRI（fMRI）是利用任務(wù)狀態(tài)下激活腦區(qū)氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白濃度的比例變化所導(dǎo)致的T2*信號改變進(jìn)行MR成像的一種技術(shù)。該技術(shù)根據(jù)ASD的核心癥狀，設(shè)計一定的刺激任務(wù)觀察ASD病人在具體認(rèn)知過程中的腦激活情況，期望在一定程度上揭示ASD的病理機(jī)制。目前研究對象主要局限于高功能孤獨癥及阿斯伯格綜合征的青少年及成人病人。

4.1社會認(rèn)知

4.1.1面孔-表情識別正確識別他人的面孔和表情是正常社會交往的重要條件。梭狀回和杏仁核是面孔和表情識別及加工的主要腦區(qū)。Redcay等［14］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)看到面孔時，ASD病人注視眼睛區(qū)域的時間明顯少于正常組，更多關(guān)注于嘴、鼻區(qū)域。在表情識別任務(wù)中，梭狀回與杏仁核腦區(qū)功能連接減少，而與右側(cè)額下回的功能連接增加，邊緣系統(tǒng)內(nèi)部功能連接的減少可能是ASD病人社會交往能力損害的原因。

4.1.2目光注視和心靈理論心靈理論指個體理解自我和揣度他人心里活動（如情緒、信仰、意圖、欲望、假裝等）的認(rèn)知能力。通過目光注視可建立共同注意并理解他人的目的，是社會交往中重要方式之一。有研究者［15］在對正常人和ASD病人行一致性（眼動與目標(biāo)一致）和非一致性（眼動與目標(biāo)不一致）目光轉(zhuǎn)移刺激實驗中發(fā)現(xiàn)，對一致性刺激，兩組被試腦激活無顯著差異，但對于非一致性刺激，ASD腦激活顯著低于對照組，提示ASD病人不能捕捉眼動所傳遞的意圖。這在一定程度上表明ASD病人揣度他人心態(tài)或行為的心理見解能力低下，可能存在心理理論低下或缺失。

4.1.3鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)（mirror neurons system，MNS） 鏡像神經(jīng)元是指個體在執(zhí)行某個行為以及觀察其他個體執(zhí)行同一行為時都發(fā)放沖動的一組神經(jīng)元。MNS是行為模仿和語言學(xué)習(xí)的重要神經(jīng)基礎(chǔ)，是心靈理論的基礎(chǔ)。發(fā)育早期MNS的損害使ASD病人出現(xiàn)模仿缺陷、心靈理論缺失和社會交流障礙。MNS的相關(guān)腦區(qū)主要包括額下回島蓋部和頂下小葉皮質(zhì)。在一項模仿及觀察面部表情的任務(wù)中，雖正常組和ASD組的邊緣系統(tǒng)區(qū)和梭狀回面孔識別區(qū)均顯示激活，但正常組在MNS腦區(qū)明顯激活，ASD病人組在MNS區(qū)域內(nèi)的額下回島蓋部無明顯激活，提示MNS受損［16］。因此，認(rèn)為MNS早期功能異?？赡苁茿SD病人社交障礙的主要原因。

4.2語言交流語言交流障礙往往是ASD病人就診的主要原因。正常人語言區(qū)位于Broca's腦區(qū)（左側(cè)額下回后部）和Wernicke's腦區(qū)（左側(cè)顳上回后部），前者主要對句子語言信息進(jìn)行整合、理解，而后者主要負(fù)責(zé)對單個詞匯和語言結(jié)構(gòu)的處理。對成人高功能ASD病人研究發(fā)現(xiàn)［17］，在語義處理過程中，ASD病人Broca's腦區(qū)激活減弱，但Wernicke's腦區(qū)激活卻增強，有時右側(cè)額下回可出現(xiàn)代償性激活。這表明ASD病人對單詞的處理能力較強甚至有優(yōu)勢能力，但對語義的理解較弱，使其不能進(jìn)行語言表達(dá)或者表達(dá)不完整。Lindell等［18］發(fā)現(xiàn)，ASD病人語言功能區(qū)存在右側(cè)偏側(cè)化的特性，這也可能是ASD病人語言發(fā)育障礙的原因。

4.3執(zhí)行功能重復(fù)刻板行為和狹隘的興趣指孤獨癥病人對正常兒童喜歡的事物不感興趣，卻對某些物體或活動有超乎尋常的興趣，并且反復(fù)重復(fù)相同的行為。有研究［19］發(fā)現(xiàn)，抑制網(wǎng)絡(luò)（前扣帶回、內(nèi)側(cè)扣帶回和島葉）的功能異?？赡苁茿SD病人重復(fù)刻板行為的原因。在一項需要注意力參與的執(zhí)行任務(wù)中發(fā)現(xiàn)額頂葉功能連接不足與ASD病人注意力缺陷有關(guān)，注意力的缺陷使ASD病人無法轉(zhuǎn)移興趣到新事物上，這可能與ASD病人興趣狹隘和行為刻板有關(guān)［20］。但也有相反的研究結(jié)論，在正常發(fā)育兒童和高功能兒童ASD病人的認(rèn)知控制任務(wù)中發(fā)現(xiàn)，兩者的認(rèn)知控制相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接無明顯差異，且腦網(wǎng)絡(luò)的激活程度與刻板行為的嚴(yán)重性并不相關(guān)［21］。

5　靜息態(tài)功能磁共振成像

研究表明，在無任務(wù)的靜息狀態(tài)下人腦仍維持大量神經(jīng)活動。靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)有多種，包括默認(rèn)、注意、動機(jī)、視覺、聽覺網(wǎng)絡(luò)等，以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，，DMN）最重要，它涉及的腦區(qū)包括前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、后扣帶回、前扣帶回、楔前葉、雙側(cè)頂下小葉、顳葉及海馬等，其中后扣帶回和前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)為關(guān)鍵節(jié)點。DMN在任務(wù)狀態(tài)時抑制，而靜息態(tài)時激活，可能與人腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、情緒加工、內(nèi)省、覺醒、情景記憶的提取等功能相關(guān)。Monk等［22］研究發(fā)現(xiàn)DMN功能連接的異常與ASD病人社會認(rèn)知功能障礙有關(guān)；局限性和重復(fù)性行為的增加與ASD病人后扣帶回和右海馬旁回皮質(zhì)連接增多有關(guān)。Jung等［23］研究發(fā)現(xiàn)，DMN內(nèi)遠(yuǎn)距腦區(qū)間的功能連接減低，內(nèi)側(cè)前額葉/前扣帶回與楔前葉功能連接的強度與社會交往和語言交流障礙的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。有研究表明，正常兒童DMN的功能連接強度隨年齡增長而增加，并在11～13歲達(dá)到頂峰，但ASD病人的DMN各節(jié)點間的長距連接功能減低，并且在青少年期未能繼續(xù)發(fā)育，DMN各節(jié)點間功能連接強度與ASD病人的社會認(rèn)知功能降低的嚴(yán)重程度相關(guān)［24］。因此，不同年齡段ASD大腦DMN的功能連接模式存在差別。

經(jīng)典的靜息態(tài)fMRI強調(diào)被試者處于清醒狀態(tài)下，然而有研究［25］發(fā)現(xiàn)，睡眠甚至麻醉狀態(tài)下大腦仍然存在大量自發(fā)的神經(jīng)活動，這為睡眠狀態(tài)下通過靜息態(tài)fMRI研究嬰幼兒及低功能ASD提供了理論依據(jù)，對ASD的早期診斷和評估具有重要意義。利用睡眠靜息態(tài)fMRI檢測嬰幼兒ASD對語音刺激反應(yīng)的研究顯示，正常組左側(cè)大腦半球相關(guān)語言腦區(qū)的激活范圍及強度高于ASD組，且ASD組右側(cè)大腦半球相關(guān)腦區(qū)的激活強于左側(cè)。ASD患兒存在的這種發(fā)育偏右側(cè)化特征可能是其語言發(fā)育延遲的原因或是對語言發(fā)育異常的一種補償機(jī)制［26］。

6　存在的問題及展望

MRI特別是fMRI在ASD研究中已經(jīng)顯示出巨大的潛力，為ASD的早期診斷及其神經(jīng)機(jī)制的研究提供了有力工具，但目前研究工作中仍存在許多不足：①研究對象主要是成人或高功能ASD病人、研究樣本量較少、被試匹配不良等使研究結(jié)果存在局限性和不一致性；②目前缺乏隨ASD病人年齡增長而出現(xiàn)腦功能變化的縱向研究；③fMRI的時間分辨力相對較低，不能準(zhǔn)確捕捉瞬息萬變的神經(jīng)活動。采用多中心合作進(jìn)行大樣本縱向研究將是今后ASD研究的方向。MRI結(jié)合腦電圖或腦磁圖等多模態(tài)成像、靜息態(tài)fMRI對于ASD神經(jīng)機(jī)制的研究潛力巨大。同時，睡眠靜息態(tài)fMRI將是嬰幼兒及低功能ASD研究的重要手段。

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（收稿2015-12-25）

Research progress of MRI in autism spectrum disorder

WANG Longlun，CAI Jinhua.Department of Radiology，Children's Hospital of Chongqing Medical University，Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders，Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing，Chongqing International Science and Technology Cooperation Center for Child Development and Disorders，Chongqing 400014，China

Autism spectrum disorder（ASD）is a common neurodevelopmental disorder，MRI provides a powerful approach for research of ASD.Traditional MRI shows an increased brain volume，otherwise no positive finding in most of patients with ASD at a young stage.Diffusion tensor imaging（DTI）has revealed that adolescents and adults with ASD are characterized by generally lower fractional anisotropy（FA）in many white matter tracts，whereas young children with ASD are featured by increased FA.The results of functional MRI（fMRI）suggest that the functional network connectivity and activation of brain regions associated with social cognition，communication and executive control are reduced.The resting-state fMRI has a great potential to reveal the pathological mechanism of ASD.The sleeping resting-state fMRI will become an important tool in the research of infant and toddler ASD.The research progress of structural and functional MRI in ASD was reviewed.

Autism spectrum disorder；Magnetic resonance spectroscopy；Diffusion tensor imaging；Magnetic resonance imaging；Functional；Structure Int J Med Radiol，2016，39（3）：241-244

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室兒科學(xué)重慶市重點實驗室重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地，重慶 400014

蔡金華，E-mail:664662256@qq.com
*審校者

重慶市科委科技惠民計劃項目（CSTC2013JCSFB1001-3）