原發(fā)性骨髓纖維化合并EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤一例

冉昌麗，郭靜明，劉紅艷，王海燕，葉松

(宜昌市中心人民醫(yī)院三峽大學第一臨床醫(yī)學院血液內(nèi)科，湖北 宜昌 443000)

·短篇報道·

原發(fā)性骨髓纖維化合并EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤一例

冉昌麗，郭靜明，劉紅艷，王海燕，葉松

(宜昌市中心人民醫(yī)院三峽大學第一臨床醫(yī)學院血液內(nèi)科，湖北 宜昌 443000)

原發(fā)性骨髓纖維化；彌漫大B細胞淋巴瘤；EB病毒；治療

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)屬于一種造血干細胞克隆性增殖性疾病，原因不明，以骨髓纖維組織增生伴髓外造血為特點。老年EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)在2008年版的世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類中，被作為新的類型單獨列出[1]。目前對于PMF和EB病毒陽性DLBCL同時發(fā)生的病例國內(nèi)外極罕見，本文就該類型病例報道如下：

1 病例簡介

患者，女，56歲，于2012年3月因頸腰痛入院。查體：胸骨無叩痛，肝肋下未觸及，脾大，位于肋下3 cm，全身淺表可捫及米粒大小淋巴結(jié)，無壓痛，活動可。全身淺表淋巴結(jié)彩超：可見多個增大淋巴結(jié)；腹膜后彩超：未見腫大淋巴結(jié)；胸部CT：雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增多增大；血常規(guī)：白細胞(WBC)15.72×109/L，血小板計數(shù)(PLT)274×109/L，血紅蛋白(HGB)117.0 g/L，淋巴細胞比值(lym%)11.8%，紅細胞計數(shù)(Ret%)0.77%。β2-微球蛋白升高，平均約5.78 mg/L；免疫球蛋白升高，但未發(fā)現(xiàn)M蛋白；LDH正常；骨髓細胞學：考慮為類白血病反應骨髓象；骨髓活檢：考慮為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤，骨髓纖維化，網(wǎng)狀纖維染色（MF-1級）；骨髓JAK2/V617F(+)；BCR-ABLP190、P210(-)；FISH亦未見BCR/ABL融合基因；骨髓FIP1L1/PDGFRα(-)；淋巴結(jié)病檢+免疫組化：淋巴結(jié)反應性增生以漿細胞增生為主，漿細胞成熟，免疫組化CD38，CD138，Kappa、Lambda顯示為多克隆增生，雖有生發(fā)中心減小，被FDC取代，但目前無診斷Castleman病的典型表現(xiàn)；骨髓免疫分型：未見異常增殖細胞群；骨髓染色體核型分析：46,XX[21]，正常核型。綜上所述，診斷為：骨髓增殖性腫瘤：原發(fā)性骨髓纖維化。給予干擾素α-2b (300萬U，皮下注射，1次/隔日)持續(xù)治療1年，后患者因無法耐受干擾素的副作用，自行停用；并同時持續(xù)給予沙利度胺(100 mg/d，睡前口服)、強的松(15 mg/d，口服）、骨化三醇治療。復查血常規(guī)恢復正常；骨髓活檢：骨髓纖維化程度較前明顯減輕，網(wǎng)狀纖維染色（MF-0級）；骨髓JAK2/V617F(+)。

于2014年3月患者因左下腹疼痛明顯再次入院。查體：全身淺表淋巴結(jié)腫大，最大約黃豆大小，無壓痛，活動可，脾臟腫大，位于臍水平，腹腔可觸及包塊，約雞蛋大小，無壓痛，活動差。β2-微球蛋白平均約5.78 mg/L；LDH平均約518 IU/L；PET/CT檢查：1)雙側(cè)鎖骨上、縱膈內(nèi)、腹腔內(nèi)大小網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，代謝異常增高；脾臟稍低密度影，代謝異常增高；考慮惡性病變可能性大(淋巴瘤?)；2)雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)考慮反應性增生可能；3)全身骨髓代謝輕度增高。后行剖腹探查術(shù)+淋巴結(jié)活檢術(shù)，腸系膜淋巴結(jié)病檢+免疫組化：提示(腸系膜)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，異常大細胞增生，免疫表型為B細胞標記陽性(PAX5+，CD79a+)，但不表達CD20，符合彌漫性大B細胞淋巴瘤，同時EBER+并伴有明顯的壞死，WHO：老年EB病毒陽性的彌漫大B細胞性淋巴瘤。骨髓細胞學、骨髓免疫分型及骨髓活檢未見淋巴瘤細胞。骨髓活檢：骨髓纖維化明顯增加，網(wǎng)狀纖維染色(MF-1級)。綜上所述，最終診斷為：1)老年EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤；2)骨髓增殖性腫瘤：原發(fā)性骨髓纖維化。先后分別給予2個CHOP(環(huán)磷酰胺＋阿霉素+長春地辛+潑尼松)、1個BCHOP(阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松+博來霉素)、1個DHAP(奈達鉑+阿糖胞苷+地塞米松)及1個ESHAP方案(依托泊苷+奈達鉑+阿糖胞苷+甲潑尼龍)化療，治療后評估該患者達到部分緩解(PR)。由于該患者為CD20(-)，一般情況差，對后續(xù)治療耐受性差，遂改用GDP方案(吉西他濱+地塞米松+順鉑)繼續(xù)治療4個療程，整個化療期間，同時給予沙利度胺（100 mg/d，睡前口服)、強的松(15 mg/d，口服)、骨化三醇持續(xù)治療。復查PET/CT未達完全緩解(CR)，血常規(guī)檢查提示白細胞進行性升高，血小板持續(xù)低于20×109/L，中重度貧血，后患者出現(xiàn)門脈高壓、消化道大出血、身體狀況進行性下降，疾病進展，最終死亡。

2 討 論

該患者發(fā)病年齡56歲，以發(fā)熱、頸腰部疼痛、淋巴結(jié)腫大、貧血起病，伴皮膚瘙癢，脾腫大。行骨髓活檢及融合基因檢查診斷為PMF。目前對于PMF尚無可靠有效的治愈方法，預后差異較大[2]。該病中位發(fā)病年齡為65歲[3]，中位生存期約5年，最終將發(fā)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為急性白血病。研究表明PMF的發(fā)病病因多是由于多種基因及染色體改變所致[4-5]。針對發(fā)病機制可選擇JAK抑制劑盧索替尼治療，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期，但由于經(jīng)濟條件有限，未選擇該藥物，遂給予干擾素α-2b、沙利度胺、強的松、骨化三醇治療。復查血象控制尚可，骨髓纖維化程度較前明顯減輕，提示治療有效?；颊咧委熞荒旰笥捎诓荒苣褪芨蓴_素副作用而自行停用，復查骨髓活檢提示骨髓纖維化明顯增加，后期繼續(xù)給予沙利度胺、強的松、骨化三醇治療。

該患者確診PMF兩年后因左下腹明顯疼痛再次入院，行PET/CT、淋巴結(jié)病檢+免疫組化、骨髓檢查后確診為老年人EB病毒陽性DLBCL。該病屬于一種高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病年齡多＞50歲，診斷時多為疾病晚期，IPI評分多為疾病中、高危，容易出現(xiàn)結(jié)外侵犯，其對常規(guī)化療效果差，復發(fā)率高，預后差，總體生存期短[6-8]。目前對于老年EBV陽性DLBCL患者，尚無統(tǒng)一的治療方案。研究表明利妥昔單抗不僅可以增強腫瘤細胞對細胞毒藥物的敏感性，而且還能通過抗體或補體途徑殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞凋亡。湯楊明等[9]研究6例CD20陽性的老年人EBV陽性DLBCL，發(fā)現(xiàn)給予利妥昔單抗聯(lián)合化療具有較好的療效；但該患者淋巴結(jié)免疫組化提示CD20陰性，不能選擇利妥昔單抗為基礎的治療，給予CHOP、BCHOP、DHAP、ESHAP方案化療后患者達到PR，由于患者手術(shù)及化療后基礎情況差，不能耐受化療副作用，遂改用GDP方案化療4個療程后復查PET-CT患者未完全緩解。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)CD20陰性的DLBCL極少見，并且比CD20陽性DLBCL細胞增殖快，更容易發(fā)生淋巴結(jié)結(jié)外侵犯，對治療反應差，總體預后差。

該患者病情復雜，最初診斷為PMF，伴有淋巴結(jié)腫大，行淺表淋巴結(jié)病檢及免疫組化提示為淋巴結(jié)反應性增生，但腹腔淋巴結(jié)進行性腫大，再次行腹腔淋巴結(jié)病檢及免疫組化確診為老年EB病毒陽性DLBCL。針對該患者提出以下疑問：該患者發(fā)病初期就有淋巴結(jié)腫大，是否為DLBCL導致的MF？或者是由MF導致的DLBCL？對于二者之間的關(guān)系及發(fā)病機制，目前國內(nèi)外相關(guān)報道甚少，需待進一步研究。竇青瑜等[11]研究表明淋巴瘤合并繼發(fā)性MF的報道并不多，有報道患者先出現(xiàn)淋巴瘤的癥狀，隨疾病進展出現(xiàn)骨髓浸潤及MF；也有先診斷MF再出現(xiàn)淋巴瘤，后者常因無外周淋巴結(jié)的腫大，骨髓僅有纖維化，活檢或骨穿不能找到極少量淋巴瘤細胞而被誤診。Gabali等[12]研究表明某患者的左側(cè)淋巴結(jié)腫大，行淋巴結(jié)病檢及免疫組化確診為肝脾T細胞淋巴瘤，骨髓活檢提示MF與T細胞淋巴瘤同時存在。關(guān)鍵虹等[13]研究表明29個白血病合并繼發(fā)性MF的患者經(jīng)過治療后MF較前緩解，但總體預后差。因此，對于MF和老年EB病毒陽性、CD20陰性的DLBCL之間的關(guān)系及發(fā)病機制有待進一步研究。目前對于如何制定合理的、有效的治療方案以便提高患者的療效及延長無病生存期是各位臨床醫(yī)師共同面臨的問題。

[1]Nakamura S,Jaffe E,Swerdlow S.EBV positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly[M]//SWERDLOW S.WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[J].Lyon:IARC, 2008:243-244.

[2]陸林,肖志堅,韓忠朝.原發(fā)性骨髓纖維化的預后因素及治療研究現(xiàn)況[J].中華血液學雜志.2004,25(11):703-704.

[3]Cervantes F,Pereira A,Esteve J,et al.Identification of‘short-lived’and‘long-lived’patients at presentation of idiopathic myelofibrosis [J].Br J Haemotol,1997,97(3):635-640.

[4]徐祖瓊,孫雪梅,陳敏,等.骨髓纖維化JAK2V617F突變的臨床意義[J].臨床誤診誤治,2012,25(11):50-52.

[5]趙玉霞,梁英,羅文波.骨髓活檢與涂片同步觀察全血細胞減少的臨床體會[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(15):61。

[6]Adam P,Bonzheim I,Fend F,et al.Epstein-Barrvirus-positive diffuse large B-cell lymphomas of the elderly[J].Adv Anat Pathol,2011,18 (5):349-355.

[7]Oyama T,Yamamoto K,Asano N,et al.Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders constitute a distinct clinicopathologic group:a studuy of 96 patients[J].Clin Cancer Res,2007,13 (17):5124-5132.

[8]Wong HH,Wang J.Epstein-Barr virus positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly[J].Leuk Lymphoma,2009,50(3):335-340.

[9]湯楊明,白青偉,林金盈,等.老年人EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤6例臨床分析[J].臨床血液學雜志,2014,27(7):600-602.

[10]Li YJ,Li ZM,Rao HL,et al.CD20-negative de novo diffuse large B-cell lymphoma in HIV-negative patients:A matched case-control analysis in a single institution[J].J Transl Med,2012,10:84.

[11]竇青瑜,黃曉軍.淋巴瘤合并繼發(fā)性骨髓纖維化1例報告[J].中國實用內(nèi)科雜志,2006,26(11):1732-1732.

[12]Gabali AM,Jazaerly T,Chang CC,et al.Simultaneous hepatosplenic T-cell lymphoma and myelofibrosis[J].Avicenna J Med,2014,4(2): 34-36.

[13]關(guān)鍵虹,王曉寧.白血病繼發(fā)骨髓纖維化的病理特征與疾病預后關(guān)系[J].中國實驗血液學雜志,2013,21(2):311-314.

R733.4

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1003—6350（2016）23—3939—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.23.053

2016-04-19)

冉昌麗。E-mail：ranchangli84@163.com