• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血尿酸與糖尿病腎病

    2016-03-09 09:12:51周宇柯甦捷劉禮斌
    關(guān)鍵詞:別嘌呤醇高尿酸血尿酸

    周宇 柯甦捷 劉禮斌

    ·綜述·

    血尿酸與糖尿病腎病

    周宇 柯甦捷 劉禮斌

    血尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。近年來(lái)許多大型觀察性隊(duì)列研究已證實(shí),血尿酸與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。其主要機(jī)制包括內(nèi)皮功能紊亂,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度激活及炎性瀑布反應(yīng)等。別嘌呤醇、非布司他及某些調(diào)脂、降血壓藥物等干預(yù)糖尿病腎病高尿酸的藥物,可以作為傳統(tǒng)糖尿病腎病治療的一種補(bǔ)充。

    尿酸;糖尿病腎??;高尿酸血癥

    在過(guò)去的20年間,傳統(tǒng)的治療手段,如嚴(yán)格的血糖、血壓控制及對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的抑制等,雖能有效延緩糖尿病腎病的進(jìn)展,但由糖尿病腎病引起的終末期腎病的總患病率并未減少,其仍是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-2]。近年來(lái)許多大型觀察性隊(duì)列研究已證實(shí),血尿酸與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。降低血尿酸水平是否能成為延緩糖尿病腎病進(jìn)展的新干預(yù)手段?本文將從流行病學(xué)研究、相關(guān)機(jī)制及藥物干預(yù)治療等3個(gè)方面,簡(jiǎn)要綜述血尿酸與糖尿病腎病的相互關(guān)系。

    1 尿酸代謝

    血尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。人體內(nèi)的嘌呤來(lái)源分為內(nèi)源性及外源性兩種,內(nèi)源性嘌呤來(lái)源于體內(nèi)合成及核酸裂解,外源性嘌呤來(lái)源于日常飲食攝入。尿酸大部分在肝臟產(chǎn)生,少部分可在腎臟及胃腸道等外周組織產(chǎn)生。由肝臟產(chǎn)生的尿酸以可溶的形式進(jìn)入血液循環(huán)后在腎小球被濾過(guò)。腎近端小管重吸收大部分尿酸,最終隨尿液排出的尿酸只占總量的10%。

    如果體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過(guò)多或者排泄減少,血液尿酸濃度大于 6.8 mg/dl(1 mg/dl≈60 μmol/L)時(shí),則出現(xiàn)高尿酸血癥。持續(xù)的高尿酸血癥將使尿酸沉積在關(guān)節(jié)或軟組織中,導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng),引發(fā)痛風(fēng)。

    2 尿酸與糖尿病腎病相關(guān)流行病學(xué)研究

    2009—2010年,來(lái)自PERL(Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes) 協(xié)會(huì)的3個(gè)流行病學(xué)調(diào)查研究已發(fā)現(xiàn),血尿酸水平可作為 1型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中,Hovind等[3]對(duì)263例1型糖尿病患者平均隨訪18.1年,發(fā)現(xiàn)尿酸與持續(xù)大量白蛋白尿密切相關(guān),但與微量白蛋白尿無(wú)明顯關(guān)系。校正年齡、性別后發(fā)現(xiàn),血尿酸水平每升高 100 μmol/L,患者發(fā)生大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加 1.37倍。Jalal等[4]發(fā)現(xiàn),高尿酸水平可以預(yù)測(cè)1型糖尿病患者蛋白尿的發(fā)展,且基線尿酸水平每升高1 mg/dl,微量或大量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將提高80%。隨后Ficociello等[5]證實(shí),1型糖尿病患者基線的尿酸水平每升高1 mg/dl,早期腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降的風(fēng)險(xiǎn)將增加0.5倍,值得注意的是尿酸水平高于4.5 mg/dl與低于此值相比,早期GFR下降的風(fēng)險(xiǎn)將增加2.4倍,且這些數(shù)據(jù)在調(diào)整尿白蛋白排泄率、年齡、HbA1c及基線的GFR后并沒有明顯改變。最近Krolewski等[6]將534例1型糖尿病患者分為微量蛋白尿組(n=286,白蛋白排泄率30~299 mg/min)及正常蛋白尿組(n=248,白蛋白排泄率<30 mg/min),平均隨訪8年,最后發(fā)現(xiàn)在這兩組中高尿酸水平均與腎功能下降密切相關(guān),基線尿酸水平可以作為腎功能下降的決定性因素之一。此外,這項(xiàng)研究還注意到1型糖尿病患者在微量或正常蛋白尿時(shí)期腎功能就已經(jīng)開始下降了。

    2型糖尿病在發(fā)病機(jī)制上與1型并不相同,但之前的相關(guān)研究證實(shí)了高尿酸血癥可作為2型糖尿病患者發(fā)生慢性腎臟疾病(CKD)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7-8]。最近Kim等[9]對(duì)尿酸在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中的作用作了更進(jìn)一步研究。這項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究共納入512例2型糖尿病患者,其尿酸處在正常水平,且估算的GFR(eGFR) ≥ 60 ml/(min·1.73 m2)。進(jìn)一步對(duì)所有患者的尿酸水平進(jìn)行四分位劃分(Q4>Q3>Q2>Q1)。在3年的隨訪中,64例(12%)患者出現(xiàn)了觀察終點(diǎn),即CKD≥3 期[eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]。最高四分位尿酸水平患者比其他3個(gè)較低四分位有更高進(jìn)展到CKD≥3期的風(fēng)險(xiǎn)(vs. Q3,P=0.037;vs. Q2,P<0.001;vs. Q1,P<0.001)。這表明在有一定腎功能[eGFR ≥ 60 ml/(min·1.73 m2)]的2型糖尿病患者中,正常范圍內(nèi)尿酸高值水平對(duì)CKD≥3期的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。相似地,Tanaka等[10]在對(duì)290例2型糖尿病患者進(jìn)行平均4.8年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在腎臟病變開始時(shí)正常范圍內(nèi)較高的尿酸水平(男>6.3 mg/dl, 女>5.1 mg/dl)將導(dǎo)致腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)增加。

    3 血尿酸致糖尿病腎病潛在的相關(guān)作用機(jī)制

    過(guò)去認(rèn)為持續(xù)的高尿酸血癥可以使尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎間質(zhì),從而產(chǎn)生尿酸性腎病。然而尿酸對(duì)腎臟損害的方式并不僅僅局限于此,相關(guān)研究表明,尿酸還可能通過(guò)多途徑導(dǎo)致腎病的發(fā)生、發(fā)展,包括內(nèi)皮功能紊亂、RAAS的過(guò)度激活、炎性瀑布反應(yīng)等。

    3.1 內(nèi)皮功能紊亂 內(nèi)皮功能正常的動(dòng)脈在血流增加時(shí)因一氧化氮的釋放而擴(kuò)張,而內(nèi)皮功能紊亂的動(dòng)脈在血流增加時(shí)這種反應(yīng)下降或消失。有體外實(shí)驗(yàn)表明,尿酸不僅可以減少內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮,而且還可以與其直接反應(yīng),增加其消耗。與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相似,在高尿酸的小鼠模型中也證明了高尿酸血癥可以通過(guò)減少一氧化氮產(chǎn)生,導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。Samant和Chavan[11]發(fā)現(xiàn),伴有高尿酸血癥的2型糖尿病患者內(nèi)皮血流介導(dǎo)的血管舒張功能明顯減弱,且與血漿一氧化氮濃度密切相關(guān)。Oberbach等[12]利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn),不同濃度尿酸能激活多種內(nèi)皮功能相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白,例如泛素蛋白酶體通路、eIF4信號(hào)通路等,從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。Hong等[13]發(fā)現(xiàn),高尿酸血癥可以通過(guò)Na+/Ca2+交換體介導(dǎo)的線粒體鈣超載,誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂。Choi等[14]證實(shí),生理濃度下的尿酸可以通過(guò)抑制胰島素誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,產(chǎn)生內(nèi)皮功能紊亂,這更是第一次把血管胰島素抵抗與尿酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂聯(lián)系在一起。

    3.2 RAAS的過(guò)度激活 高尿酸血癥可以增加腎素的表達(dá),繼而通過(guò)血管緊張素Ⅱ改變腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué),誘導(dǎo)系統(tǒng)高血壓和腎小球內(nèi)高壓以及腎小管間質(zhì)損傷,最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[15-16]。最近Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)在3T3-L1脂肪細(xì)胞中,尿酸可以上調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)mRNA表達(dá),促進(jìn)血管緊張素Ⅱ蛋白質(zhì)的分泌,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧簇明顯增加,在細(xì)胞水平上證實(shí)了高尿酸血癥與RAAS的活化密切相關(guān)。

    3.3 炎性瀑布反應(yīng) 尿酸還可以激活細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和單核細(xì)胞趨化因子-1等,產(chǎn)生炎性瀑布反應(yīng),進(jìn)而致腎臟損傷[18-19]。在嚙齒類動(dòng)物高尿酸腎損傷模型中,尿酸誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)是主要的致病機(jī)制,而核因子-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在其中起著至關(guān)重要作用[20-21]。Lanaspa等[22]研究發(fā)現(xiàn),果糖激酶可以作為糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展一種新的介導(dǎo)因子,而尿酸可以激活果糖激酶信號(hào)通路。

    此外尿酸水平還與所知的腎病進(jìn)展的其他危險(xiǎn)因素密切相關(guān),包括高血壓、心血管疾病及動(dòng)脈粥樣硬化等[23-24]。

    4 糖尿病腎病患者高尿酸血癥的藥物干預(yù)治療

    有指南指出,痛風(fēng)最佳治療方案應(yīng)包括非藥物治療和藥物治療2方面[25]。無(wú)癥狀高尿酸血癥應(yīng)以非藥物治療為主,一般不推薦使用降尿酸藥物。但在經(jīng)過(guò)飲食控制后血尿酸仍高于9 mg/dl及有家族史或伴發(fā)相關(guān)疾病的血尿酸高于8 mg/dl的患者,可進(jìn)行降尿酸治療。

    別嘌呤醇作為經(jīng)典的抗痛風(fēng)藥,已經(jīng)被證明了能有效降低尿酸水平,且它具有安全,上市早,相對(duì)便宜等優(yōu)點(diǎn)。有臨床試驗(yàn)表明,使用別嘌呤醇治療能降低腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)招募了51名志愿者(糖尿病患者占25%),他們具有蛋白尿或者血肌酐1.35~4.50 mg/dl,血尿酸>7.6 mg/dl,接受別嘌呤醇治療1年(100~300 mg/d),最后別嘌呤醇組16%(4/25)的患者出現(xiàn)了腎功能惡化(血肌酐增加>40%),而對(duì)照組則是46%(12/26)[26]。Momeni等[27]對(duì)40例2型糖尿病患者(尿蛋白>500 mg/24 h且血肌酐<3 mg/dl)進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),兩組都使用了相同劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥,與對(duì)照組相比,治療組在接受別嘌呤醇(100 mg/d)治療4個(gè)月后,血尿酸水平及24 h尿白蛋白都有明顯下降,說(shuō)明糖尿病腎病治療中使用別嘌呤醇是安全、有效的,是對(duì)傳統(tǒng)糖尿病腎病治療的一種補(bǔ)充。

    非布司他與別嘌呤醇同屬黃嘌呤氧化酶抑制劑,有相同的神經(jīng)激素及抗炎作用,但其降尿酸能力優(yōu)于別嘌呤醇,且嚴(yán)重皮疹等不良反應(yīng)少。雖然非布司他在普通人群中有著更安全強(qiáng)大的降尿酸能力,但對(duì)于心血管疾病、糖尿病等特殊人群的療效,需要更多的臨床數(shù)據(jù)評(píng)估[28-29]。

    高尿酸與代謝綜合征密切相關(guān),在一些臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),某些調(diào)脂藥及降血壓藥雖不能直接對(duì)尿酸代謝起作用,但在糖尿病人群中卻能達(dá)到降尿酸的目的,并且還能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。例如,阿托伐他汀可以在伴有或不伴有心血管疾病的糖尿病人群中明顯降低尿酸水平;非諾貝特可以通過(guò)提高腎臟排泄率從而達(dá)到降尿酸目的;氯沙坦也被證明了對(duì)降尿酸有積極的作用。這些藥物降尿酸作用可能與改善腎微血管病變,提高GFR等有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為糖尿病治療中降尿酸提供了新的觀點(diǎn),提示上述藥物聯(lián)合別嘌呤醇可能為糖尿病等特殊人群中提供有效的降尿酸的新治療方案。

    綜上所述,糖尿病腎病是一種復(fù)雜的疾病,血尿酸與其發(fā)生、進(jìn)展有直接關(guān)系,降尿酸治療在糖尿病腎病的防治中有重要意義。在未來(lái),需要更大樣本量,設(shè)計(jì)更合理的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其安全性及有效性。

    [1] Marshall SM. Diabetic nephropathy in type 1 diabetes: has the outlook improved since the 1980s[J]Diabetologia,2012,55(9):2301-2306. DOI: 10.1007/s00125-012-2606-1.

    [2] Krolewski AS, Bonventre JV. High risk of ESRD in type 1 diabetes: new strategies are needed to retard progressive renal function decline[J].Semin Nephrol,2012,32(5):407-414. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2012.07.002.

    [3] Hovind P, Rossing P, Tarnow L,et al. Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes: an inception cohort study[J].Diabetes,2009,58(7):1668-1671. DOI: 10.2337/db09-0014.

    [4] Jalal DI, Rivard CJ, Johnson RJ,et al. Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes: findings from the Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes study[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(6):1865-1869.DOI: 10.1093/ndt/gfp740.

    [5] Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA,et al. High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes: results of a 6-year follow-up[J].Diabetes Care,2010,33(6):1337-1343. DOI: 10.2337/dc10-0227.

    [6] Krolewski AS, Niewczas MA, Skupien J,et al. Early progressive renal decline precedes the onset of microalbuminuria and its progression to macroalbuminuria[J].Diabetes Care,2014,37(1):226-234.DOI: 10.2337/dc13-0985.

    [7] Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD,et al. Effect of a reduction in uric acid on renal outcomes during losartan treatment: a post hoc analysis of the reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan Trial[J].Hypertension,2011,58(1):2-7.DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.171488.

    [8] Zoppini G, Targher G, Chonchol M,et al. Serum uric acid levels and incident chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function[J].Diabetes Care,2012,35(1):99-104. DOI: 10.2337/dc11-1346.

    [9] Kim WJ, Kim SS, Bae MJ,et al. High-normal serum uric acid predicts the development of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus and preserved kidney function[J].J Diabetes Complications,2014,28(2):130-134. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2013.11.006.

    [10] Tanaka K, Hara S, Hattori M,et al. Role of elevated serum uric acid levels at the onset of overt nephropathy in the risk for renal function decline in patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Investig,2015,6(1):98-104. DOI: 10.1111/jdi.12243.

    [11] Samant P, Chavan P. Brachial artery flow mediated vasodilatation changes in endothelium due to hyperuricemia in type 2 diabetes mellitus [J]. Br Med Med Res, 2014, 4(1): 441-450.

    [12] Oberbach A, Neuhaus J, Jehmlich N,et al. A global proteome approach in uric acid stimulated human aortic endothelial cells revealed regulation of multiple major cellular pathways[J].Int J Cardiol,2014,176(3):746-752. DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.07.102.

    [13] Hong Q, Qi K, Feng Z,et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction via mitochondrial Na+/Ca2+exchanger-mediated mitochondrial calcium overload[J].Cell Calcium,2012,51(5):402-410. DOI: 10.1016/j.ceca.2012.01.003.

    [14] Choi YJ, Yoon Y, Lee KY,et al. Uric acid induces endothelial dysfunction by vascular insulin resistance associated with theimpairment of nitric oxide synthesis[J].FASEB J,2014,28(7):3197-3204. DOI: 10.1096/fj.13-247148.

    [15] Feig DI, Madero M, Jalal DI,et al. Uric acid and the origins of hypertension[J].J Pediatr,2013,162(5):896-902. DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.12.078.

    [16] Johnson RJ, Lanaspa MA, Gabriela Sánchez-Lozada L,et al. The discovery of hypertension: evolving views on the role of the kidneys, and current hot topics[J].Am J Physiol Renal Physiol,2015,308(3):F167-F178. DOI: 10.1152/ajprenal.00503.2014.

    [17] Zhang JX, Zhang YP, Wu QN,et al. Uric acid induces oxidative stress via an activation of the renin-angiotensin system in 3T3-L1 adipocytes[J].Endocrine,2015,48(1):135-142. DOI: 10.1007/s12020-014-0239-5.

    [18] Kushiyama A, Okubo H, Sakoda H,et al. Xanthine oxidoreductase is involved in macrophage foam cell formation and atherosclerosis development[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(2):291-298. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.234559.

    [19] Nomura J, Busso N, Ives A,et al. Febuxostat, an inhibitor of xanthine oxidase, suppresses lipopolysaccharide-induced MCP-1 production via MAPK phosphatase-1-mediated inactivation of JNK[J].PLoS One,2013,8(9):e75527. DOI: 10.1371/journal.pone.0075527. eCollection 2013.

    [20] Fan CY, Wang MX, Ge CX,et al. Betaine supplementation protects against high-fructose-induced renal injury in rats[J].J Nutr Biochem,2014,25(3):353-362. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2013.11.010.

    [21] Wang MX, Liu YL, Yang Y,et al. Nuciferine restores potassium oxonate-induced hyperuricemia and kidney inflammation in mice[J].Eur J Pharmacol,2015,747:59-70. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.11.035.

    [22] Lanaspa MA, Ishimoto T, Cicerchi C,et al. Endogenous fructose production and fructokinase activation mediate renal injury in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2014,25(11):2526-2538. DOI: 10.1681/ASN.2013080901.

    [23] Zhang J, Xiang G, Xiang L,et al. Serum uric acid is associated with arterial stiffness in men with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].J Endocrinol Invest, 2014,37(5):441-447.DOI: 10.1007/s40618-013-0034-9.

    [24] Sheikhbahaei S, Fotouhi A, Hafezi-Nejad N,et al. Serum uric acid, the metabolic syndrome, and the risk of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes[J].Metab Syndr Relat Disord,2014,12(2):102-109. DOI: 10.1089/met.2013.0119.

    [25] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南 [J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011, 15(6): 410-413.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2011.06.013.

    [26] Siu YP, Leung KT, Tong MK,et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):51-59.

    [27] Momeni A, Shahidi S, Seirafian S,et al. Effect of allopurinol in decreasing proteinuria in type 2 diabetic patients[J].Iran J Kidney Dis,2010,4(2):128-132.

    [28] Shibagaki Y, Ohno I, Hosoya T, et al. Safety, efficacy and renal effect of febuxostat in patients with moderate-to-severe kidney dysfunction[J].Hypertens Res,2014,37(10):919-925. DOI: 10.1038/hr.2014.107.

    [29] Tsuruta Y, Mochizuki T, Moriyama T,et al. Switching from allopurinol to febuxostat for the treatment of hyperuricemia and renal function in patients with chronic kidney disease[J].Clin Rheumatol,2014,33(11):1643-1648. DOI: 10.1007/s10067-014-2745-5.

    Serumuricacidanddiabeticnephropathy

    ZhouYu,KeSujie,LiuLibin.

    DepartmentofEndocrinology,UnionHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

    LiuLibin,Email:Libin.Liu@hotmail.com

    Serum uric acid is an end product from purine derivatives. Large observational cohort studies in recent years have demonstrated serum uric acid was correlated with the occurrence and development of diabetic nephropathy. The main mechanism mainly includes endothelial dysfunction, increased activity of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and induction of inflammatory cascades. Interventions of diabetic nephropathy along with high uric acid, such as allopurinol, febuxostat and some lipid-lowering and antihypentensive drugs, can complement traditional treatment of diabetic nephropathy.

    Uric acid; Diabetic nephropathy; Hyperuricemia

    10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.15

    350001 福州,福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

    劉禮斌,Email:Libin.Liu@hotmail.com

    2015-06-20)

    猜你喜歡
    別嘌呤醇高尿酸血尿酸
    血尿酸高了怎么辦?
    中老年保健(2022年4期)2022-08-22 03:00:52
    高尿酸血癥的治療
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:07:36
    SGLT2抑制劑對(duì)血尿酸影響的研究進(jìn)展
    警惕這些藥物導(dǎo)致高尿酸血癥
    非布司他治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的腎臟保護(hù)作用:一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究
    別嘌呤醇在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展
    尿酸正常后可以停藥嗎?
    益壽寶典(2018年5期)2018-01-28 09:59:49
    老年2型糖尿病病人血尿酸與骨密度的相關(guān)性分析
    雙醋瑞因聯(lián)合別嘌呤醇治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察
    西藏科技(2015年12期)2015-09-26 12:13:45
    中西醫(yī)結(jié)合治療高尿酸癥血癥與痛風(fēng)40例
    麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲精品亚洲一区二区| 精品久久久久久久久亚洲 | 亚洲国产精品成人综合色| 欧美成人a在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 18禁在线播放成人免费| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 性欧美人与动物交配| 亚洲精品国产成人久久av| 国产 一区精品| 在线天堂最新版资源| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久久久久亚洲中文字幕| 熟女人妻精品中文字幕| 最后的刺客免费高清国语| 免费观看人在逋| 日日夜夜操网爽| 久久久久久久精品吃奶| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久精品91蜜桃| 欧美日韩国产亚洲二区| 校园春色视频在线观看| x7x7x7水蜜桃| 99热精品在线国产| 成年女人看的毛片在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产精品免费一区二区三区在线| 丝袜美腿在线中文| 亚洲不卡免费看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 内射极品少妇av片p| 欧美日韩综合久久久久久 | 久久99热6这里只有精品| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久人人精品亚洲av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产探花极品一区二区| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲精品一区av在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 日本色播在线视频| 日韩欧美精品免费久久| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产一级毛片七仙女欲春2| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 婷婷丁香在线五月| 在线免费十八禁| 欧美黑人欧美精品刺激| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日本三级黄在线观看| 午夜激情欧美在线| 午夜激情欧美在线| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲av第一区精品v没综合| av在线天堂中文字幕| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 免费av毛片视频| 精品国产三级普通话版| 一区二区三区高清视频在线| 免费在线观看影片大全网站| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 欧美日本视频| 黄色一级大片看看| 色哟哟哟哟哟哟| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 我要看日韩黄色一级片| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美激情久久久久久爽电影| 伊人久久精品亚洲午夜| 老司机深夜福利视频在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产极品精品免费视频能看的| 麻豆久久精品国产亚洲av| 一个人看的www免费观看视频| 国产免费男女视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产中年淑女户外野战色| 99在线视频只有这里精品首页| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲自偷自拍三级| 五月伊人婷婷丁香| 在线观看av片永久免费下载| 欧美人与善性xxx| 免费黄网站久久成人精品| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品一及| 男女视频在线观看网站免费| 99热6这里只有精品| 国产单亲对白刺激| 欧美日韩国产亚洲二区| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久久久久久久大av| 毛片女人毛片| 欧美高清性xxxxhd video| 赤兔流量卡办理| 日韩欧美国产一区二区入口| 色哟哟·www| 男插女下体视频免费在线播放| 91麻豆av在线| 伦理电影大哥的女人| 国内精品一区二区在线观看| 观看免费一级毛片| 无人区码免费观看不卡| 一区二区三区免费毛片| 麻豆国产97在线/欧美| 不卡视频在线观看欧美| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 免费黄网站久久成人精品| 国产成人a区在线观看| 中出人妻视频一区二区| 亚洲成人久久爱视频| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产日本99.免费观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 久久久久久久久久成人| 18+在线观看网站| 少妇的逼水好多| 内射极品少妇av片p| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 91在线观看av| 级片在线观看| 亚洲国产欧美人成| 成人三级黄色视频| 欧美高清成人免费视频www| 国产激情偷乱视频一区二区| 色av中文字幕| 亚洲精品456在线播放app | 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美成人一区二区免费高清观看| 精品乱码久久久久久99久播| 99热网站在线观看| 精品人妻视频免费看| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品无大码| 97碰自拍视频| 国产视频一区二区在线看| 成人欧美大片| 日本在线视频免费播放| 内地一区二区视频在线| 亚洲人成网站在线播| 国产69精品久久久久777片| 午夜爱爱视频在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 美女cb高潮喷水在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美成人性av电影在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美性感艳星| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国国产精品蜜臀av免费| 国产精品爽爽va在线观看网站| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 极品教师在线免费播放| 综合色av麻豆| 91久久精品国产一区二区三区| 色播亚洲综合网| 99久国产av精品| 内射极品少妇av片p| 国产三级在线视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久久国产成人精品二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 久久人人精品亚洲av| 十八禁网站免费在线| 十八禁网站免费在线| 国产主播在线观看一区二区| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧美激情综合另类| 午夜精品在线福利| 最新在线观看一区二区三区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 美女免费视频网站| 最后的刺客免费高清国语| 成人性生交大片免费视频hd| 91狼人影院| 精品人妻1区二区| 久久久精品欧美日韩精品| aaaaa片日本免费| 国产色婷婷99| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 91狼人影院| 精品人妻1区二区| 免费av毛片视频| 免费搜索国产男女视频| 色视频www国产| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日本黄大片高清| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲性夜色夜夜综合| 午夜精品在线福利| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产精品久久电影中文字幕| 久久国产精品人妻蜜桃| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产av不卡久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人一区二区视频在线观看| av在线观看视频网站免费| 我要看日韩黄色一级片| 如何舔出高潮| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品三级大全| 欧美中文日本在线观看视频| 成年版毛片免费区| 免费高清视频大片| 99热这里只有是精品在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 欧美一区二区国产精品久久精品| 色视频www国产| 亚洲最大成人中文| 美女黄网站色视频| 久久草成人影院| av福利片在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 99热这里只有是精品在线观看| 日本成人三级电影网站| 波多野结衣高清作品| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久久久久久久中文| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲精华国产精华精| 国产在视频线在精品| 小说图片视频综合网站| 国产av不卡久久| 成人亚洲精品av一区二区| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲精品亚洲一区二区| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品永久免费网站| 美女高潮的动态| 免费黄网站久久成人精品| 日韩欧美在线乱码| www日本黄色视频网| 午夜免费激情av| 国产成人a区在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 色视频www国产| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产精品三级大全| 内地一区二区视频在线| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品久久久久久av不卡| 国产综合懂色| 日本五十路高清| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美潮喷喷水| 在线观看一区二区三区| 在线免费十八禁| 国产成人一区二区在线| 国产亚洲91精品色在线| 免费在线观看成人毛片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 午夜福利欧美成人| 亚洲人成伊人成综合网2020| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 午夜激情福利司机影院| 成人特级黄色片久久久久久久| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲人成网站在线播| 麻豆成人av在线观看| 乱人视频在线观看| 日韩欧美在线二视频| 三级国产精品欧美在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 色在线成人网| 日本一二三区视频观看| 午夜视频国产福利| 国产精品,欧美在线| 亚洲黑人精品在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久久久国内视频| 嫩草影院新地址| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产三级中文精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久久大精品| 最近最新免费中文字幕在线| 国产亚洲欧美98| 有码 亚洲区| 亚洲av免费高清在线观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产精品美女特级片免费视频播放器| 在线免费十八禁| 可以在线观看的亚洲视频| 成人二区视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产伦一二天堂av在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 美女免费视频网站| 精品国产三级普通话版| 人妻夜夜爽99麻豆av| 1000部很黄的大片| av国产免费在线观看| 日日撸夜夜添| 亚洲av一区综合| 久久久久久久精品吃奶| 一区二区三区免费毛片| 免费观看的影片在线观看| 久久草成人影院| 日日夜夜操网爽| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产视频一区二区在线看| 日韩精品青青久久久久久| 日本与韩国留学比较| 最近视频中文字幕2019在线8| 韩国av在线不卡| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久亚洲真实| 男人狂女人下面高潮的视频| 波野结衣二区三区在线| 成人国产麻豆网| 天美传媒精品一区二区| 成年女人毛片免费观看观看9| 熟女人妻精品中文字幕| 精品久久久久久成人av| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲成人久久爱视频| 天堂影院成人在线观看| 在线国产一区二区在线| 成人综合一区亚洲| av在线蜜桃| 精品一区二区免费观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 最好的美女福利视频网| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲内射少妇av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲欧美日韩东京热| 日本黄色视频三级网站网址| 成人av一区二区三区在线看| 在线观看av片永久免费下载| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 我要看日韩黄色一级片| aaaaa片日本免费| 亚洲在线自拍视频| 免费看光身美女| 国产精品福利在线免费观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲精品色激情综合| 在线观看美女被高潮喷水网站| 好男人在线观看高清免费视频| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 国产精品永久免费网站| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 一级a爱片免费观看的视频| 丰满乱子伦码专区| 国产成人aa在线观看| 中文字幕高清在线视频| 国产乱人视频| 久久精品综合一区二区三区| 一本久久中文字幕| 99在线视频只有这里精品首页| 精品国内亚洲2022精品成人| 日韩欧美国产一区二区入口| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产亚洲欧美98| 国产av麻豆久久久久久久| 国产精品一区二区性色av| 亚州av有码| 嫩草影院入口| 精品久久久久久久久久久久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 99热网站在线观看| 亚洲精华国产精华精| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲经典国产精华液单| 深夜a级毛片| 亚洲av一区综合| 性欧美人与动物交配| 少妇熟女aⅴ在线视频| 午夜a级毛片| 免费人成视频x8x8入口观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 韩国av一区二区三区四区| av.在线天堂| 一a级毛片在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日韩国内少妇激情av| 欧美日本亚洲视频在线播放| 99久久中文字幕三级久久日本| 国内精品宾馆在线| 免费人成在线观看视频色| av天堂在线播放| a级毛片a级免费在线| 国产亚洲欧美98| 尾随美女入室| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美性感艳星| 日韩高清综合在线| 级片在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲内射少妇av| 在线看三级毛片| av在线亚洲专区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 深爱激情五月婷婷| 麻豆av噜噜一区二区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 狠狠狠狠99中文字幕| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 亚洲av免费高清在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 婷婷精品国产亚洲av| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久九九热精品免费| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲18禁久久av| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 在线观看午夜福利视频| 九色国产91popny在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 一进一出抽搐动态| 久久久久久久久久成人| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲第一电影网av| 久久久午夜欧美精品| 麻豆成人午夜福利视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美性感艳星| 99久久精品一区二区三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲avbb在线观看| 久久热精品热| 亚洲va在线va天堂va国产| 丰满乱子伦码专区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 99在线视频只有这里精品首页| 最新在线观看一区二区三区| 成人一区二区视频在线观看| 在线天堂最新版资源| av国产免费在线观看| 22中文网久久字幕| 日韩精品中文字幕看吧| 老司机深夜福利视频在线观看| 九九在线视频观看精品| 美女大奶头视频| 精品久久国产蜜桃| 欧美成人一区二区免费高清观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 久久人妻av系列| 又紧又爽又黄一区二区| 嫩草影院精品99| 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 91久久精品国产一区二区成人| 如何舔出高潮| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美精品国产亚洲| 搡老熟女国产l中国老女人| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久久久久亚洲中文字幕| 91久久精品国产一区二区三区| 国产探花极品一区二区| 一本久久中文字幕| 久久精品人妻少妇| 精品日产1卡2卡| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费大片18禁| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 麻豆国产av国片精品| 国产av在哪里看| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲精品色激情综合| 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美激情在线99| 一区二区三区激情视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | av福利片在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久精品综合一区二区三区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久久成人免费电影| 国产精品永久免费网站| 热99在线观看视频| 校园春色视频在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 女人被狂操c到高潮| 国产三级在线视频| 亚洲欧美激情综合另类| 人人妻人人澡欧美一区二区| 在线看三级毛片| 国产av在哪里看| 成人二区视频| 国产一区二区三区av在线 | 日韩欧美 国产精品| 亚洲欧美清纯卡通| 身体一侧抽搐| 国产淫片久久久久久久久| 午夜福利高清视频| 一进一出抽搐动态| 亚洲精品亚洲一区二区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 亚洲精品在线观看二区| 热99re8久久精品国产| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 夜夜夜夜夜久久久久| 无遮挡黄片免费观看| 老司机福利观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 99热这里只有精品一区| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲欧美精品综合久久99| 久久国产乱子免费精品| 亚洲人成网站在线播| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美国产日韩亚洲一区| 99久久中文字幕三级久久日本| 最近最新中文字幕大全电影3| 丰满人妻一区二区三区视频av| 午夜精品一区二区三区免费看| АⅤ资源中文在线天堂| 国产伦精品一区二区三区四那| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产成人一区二区在线| 嫩草影院新地址| 波野结衣二区三区在线| 一本久久中文字幕| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲人与动物交配视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 在线免费十八禁| 97碰自拍视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 99国产极品粉嫩在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一a级毛片在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 真人一进一出gif抽搐免费| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产成人影院久久av| 日本黄大片高清| 国内精品宾馆在线| 免费无遮挡裸体视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久久久久久久丰满 | 色综合亚洲欧美另类图片| 99久国产av精品| av天堂在线播放| 国产真实乱freesex| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲,欧美,日韩| 国产乱人伦免费视频| 天美传媒精品一区二区| www.色视频.com| 国产精品伦人一区二区| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产精品久久久久久精品电影| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲欧美日韩东京热| 色哟哟·www| 日本一本二区三区精品| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 成人综合一区亚洲| 亚洲专区中文字幕在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美极品一区二区三区四区| 日日啪夜夜撸| 国产淫片久久久久久久久| 国产高清不卡午夜福利| 国产亚洲精品久久久com| 免费在线观看影片大全网站| 给我免费播放毛片高清在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久99久视频精品免费| 一级黄色大片毛片| 春色校园在线视频观看| 三级国产精品欧美在线观看| 免费观看的影片在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产三级在线视频|