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    鹽酸羥考酮的藥理作用及其在臨床上的應(yīng)用

    2016-03-09 08:50:02侯軼楠米衛(wèi)東
    感染、炎癥、修復(fù) 2016年4期
    關(guān)鍵詞:阿片羥考酮嗎啡

    侯軼楠 米衛(wèi)東

    (1.解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100853;2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,北京 100048)

    鹽酸羥考酮的藥理作用及其在臨床上的應(yīng)用

    侯軼楠1.2米衛(wèi)東1

    (1.解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100853;2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,北京 100048)

    疼痛是常見的術(shù)后反應(yīng),手術(shù)后疼痛的患者中有4/5需要術(shù)后鎮(zhèn)痛劑。越來越多的證據(jù)顯示,充分緩解術(shù)后疼痛不僅對(duì)于減輕患者痛苦十分必要,同時(shí)也可減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng),縮短手術(shù)后的恢復(fù)期和觀察期[1]。阿片類藥物是最常用于治療急性疼痛的藥物,沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng),其中,鹽酸羥考酮是一種半合成阿片類藥物,1960年以來,芬蘭一直使用鹽酸羥考酮緩解成年人急性疼痛,許多國家甚至將鹽酸羥考酮作為嗎啡的替代藥物,臨床可通過靜脈滴注、肌肉注射、經(jīng)鼻給藥、皮下注射、直腸栓劑、硬膜外注射和口服等途徑給藥[2]。隨著鹽酸羥考酮的臨床應(yīng)用越來越廣泛,在使用的過程中會(huì)有新的問題出現(xiàn),研究鹽酸羥考酮的藥理作用和總結(jié)其臨床使用經(jīng)驗(yàn)具有十分重要的意義。

    1 鹽酸羥考酮的藥理作用

    1.1 鹽酸羥考酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)及鎮(zhèn)痛機(jī)制 鹽酸羥考酮的化學(xué)名稱為4,5-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽,是由阿片生物堿蒂巴因植物衍生物制成的半合成阿片類藥物,主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌。鹽酸羥考酮易溶于水,微溶于酒精。鹽酸羥考酮是阿片受體的純激動(dòng)劑,鎮(zhèn)痛活性通過激動(dòng)μ-阿片受體與κ-阿片受體產(chǎn)生,其μ-阿片受體激動(dòng)效應(yīng)弱于嗎啡,大約為嗎啡的1/10~1/5,鹽酸羥考酮與κ-阿片受體的結(jié)合能力低于μ-阿片受體,其鎮(zhèn)痛作用不僅由μ-受體調(diào)節(jié),可能還與κ-阿片受體有關(guān)。有研究認(rèn)為激動(dòng)κ阿片受體可有效減輕內(nèi)臟痛,同時(shí)呼吸抑制作用輕微,沒有軀體依賴作用,不抑制胃腸道蠕動(dòng)[3]。但鎮(zhèn)痛作用中兩種受體所占比例不甚明確,這個(gè)問題目前仍然存在爭議 。

    1.2 鹽酸羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué) 鹽酸羥考酮口服吸收良好,生物利用度為60%~80%,高于嗎啡??诜蒯寗┬椭饕獞?yīng)用于慢性疼痛、癌癥疼痛的治療。其口服控釋制劑給藥后達(dá)峰時(shí)間為2.1~3.2 h,消除半衰期為4.5~8.0 h;其口服速釋制劑給藥后達(dá)峰時(shí)間為1.6 h,消除半衰期約為3 h。其靜脈劑型主要用于治療手術(shù)后急性疼痛,靜脈給藥后達(dá)峰時(shí)間為5 min,半衰期為3.5 h小時(shí),鎮(zhèn)痛效能與同劑量嗎啡相當(dāng)。

    鹽酸羥考酮的主要代謝途徑是N-去甲基化成去甲羥考酮和O-去甲基化成羥嗎啡酮,該過程主要由細(xì)胞色素P450酶和CYP2D6酶催化,所以肝P450酶誘導(dǎo)劑(卡馬西平等)可以使藥物濃度降低,從而減弱其鎮(zhèn)痛作用。N-去甲基化是鹽酸羥考酮代謝最重要的路徑(約50%),其兩種代謝產(chǎn)物只有微弱的鎮(zhèn)痛作用[4]。口服給藥后大多數(shù)去甲羥考酮和羥嗎啡酮經(jīng)尿液以非結(jié)合的形式排出,口服給藥24 h后只有8%~14%的鹽酸羥考酮以游離的形式經(jīng)腎排出[5]。

    腎功能衰竭的患者應(yīng)用鹽酸羥考酮時(shí),由于患者對(duì)藥物代謝與清除能力受損,鹽酸羥考酮清除率顯著低于腎功能正常的健康人群,使鹽酸羥考酮在身體中的存留量增加。在腎衰竭晚期,使用鹽酸羥考酮個(gè)體間的代謝率差異非常大,因此,在這類患者中應(yīng)該低劑量使用,并要密切關(guān)注重復(fù)使用時(shí)的反應(yīng)[6]。由于鹽酸羥考酮在肝臟代謝,肝功能受損會(huì)影響鹽酸羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),肝功能低下患者的鹽酸羥考酮清除率顯著低于肝功能正常的健康人群,其在身體中的存留量亦會(huì)增加。在肝病晚期,鹽酸羥考酮的藥物半衰期大于12 h。因此,對(duì)于中重度肝功能障礙者,需謹(jǐn)慎用藥[7]。

    1.3 鹽酸羥考酮的藥效學(xué) 鹽酸羥考酮的脂溶性類似于嗎啡,二者的脂溶性均比芬太尼差。鹽酸羥考酮的蛋白結(jié)合率約為 40%~50%,與嗎啡 (38%)接近。鹽酸羥考酮主要與白蛋白結(jié)合,不受α-酸性糖蛋白的影響。有研究比較了鹽酸羥考酮和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,他們對(duì)3組受試者分別給予嗎啡(30 mg)、鹽酸羥考酮(15 mg)以及安慰劑,口服給藥30 min以后,觀察鹽酸羥考酮和嗎啡對(duì)機(jī)械、熱和電刺激產(chǎn)生疼痛的鎮(zhèn)痛效果;結(jié)果表明,二者對(duì)3種刺激產(chǎn)生的疼痛均有鎮(zhèn)痛作用,但鹽酸羥考酮對(duì)由機(jī)械、熱刺激導(dǎo)致的疼痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡[8]。用于產(chǎn)生相同的鎮(zhèn)痛效果時(shí),鹽酸羥考酮與阿片類藥物的劑量比為,鹽酸羥考酮∶嗎啡∶芬太尼∶舒芬太尼∶曲馬多∶哌替啶=10:10:0.1:0.01:100:100[9]。

    2 鹽酸羥考酮的臨床應(yīng)用

    2.1 手術(shù)后急性疼痛 手術(shù)后急性疼痛是人體對(duì)組織損傷和修復(fù)過程的一種復(fù)雜的生理反應(yīng),如果未得到及時(shí)有效的控制則會(huì)嚴(yán)重影響恢復(fù)。已有的研究結(jié)果表明,阿片類藥物是治療急性疼痛的首選藥物,特別是鹽酸羥考酮,相對(duì)于其他的阿片類藥物,它具有更好的抑制內(nèi)臟性疼痛的作用。靜脈注射鹽酸羥考酮是急性術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效治療方法[10]。有研究比較了嗎啡與鹽酸羥考酮用于腰椎手術(shù)后患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的效果,結(jié)果表明,一定量的嗎啡和鹽酸羥考酮均有很好的鎮(zhèn)痛效果,且二者劑量相似,但鹽酸羥考酮組患者阿片藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。對(duì)于腹部手術(shù)患者,在小劑量用藥的情況下,靜脈注射鹽酸羥考酮比嗎啡能更快更有效地緩解疼痛[11]。有研究探討了不同劑量鹽酸羥考酮對(duì)腹部手術(shù)后急性疼痛的抑制作用,結(jié)果表明,在關(guān)腹前給予鹽酸羥考酮,可以抑制腹部手術(shù)后疼痛,以0.1 mg/kg的鹽酸羥考酮最為合適,既能達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果,又不影響患者蘇醒[12]。另一項(xiàng)研究對(duì)比了口服鹽酸羥考酮與鞘內(nèi)注射嗎啡在剖宮產(chǎn)手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩者的鎮(zhèn)痛效果相似,且鹽酸羥考酮組的瘙癢發(fā)生率更低。

    2.2 癌癥疼痛 臨床上一般選擇嗎啡治療癌癥疼痛,但至少有20%的患者對(duì)嗎啡無效,需要其他的阿片類藥物協(xié)同才能緩解癌癥疼痛。在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn),鹽酸羥考酮在控制癌癥疼痛上效果較好,臨床應(yīng)用鹽酸羥考酮產(chǎn)生惡心以及致幻的發(fā)生率較低[13]。尚未見有患者使用鹽酸羥考酮后鎮(zhèn)痛作用差或產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)的報(bào)道,96%的患者在癌癥疼痛的治療過程中改為使用鹽酸羥考酮[14]。也有報(bào)道顯示,在癌癥疼痛患者中,口服嗎啡、鹽酸羥考酮以及氫嗎啡酮產(chǎn)生了類似的療效以及毒性反應(yīng)[15]??诜}酸羥考酮與嗎啡控制癌痛的功效相似,雖然產(chǎn)生相同的鎮(zhèn)痛效果,但鹽酸羥考酮的平均劑量要少于嗎啡,藥效的差異可能與藥代動(dòng)力學(xué)因素有關(guān)??诜⑵愃幬锟刂瓢┌Y疼痛,便秘是最常見也最難以控制的不良反應(yīng),但與納洛酮聯(lián)用可改善這一狀況[16]。

    2.3 在婦科手術(shù)中的應(yīng)用 鹽酸羥考酮在婦科手術(shù)中應(yīng)用較多。鄒志清等[17]探討了鹽酸羥考酮在婦科手術(shù)后抑制疼痛的作用,他們測試了16例患者,于手術(shù)關(guān)腹前給予鹽酸羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛的半數(shù)有效量(ED50)為0.11 mg/kg,95%可信區(qū)間(CI)為(0.07~0.14 mg/kg),不影響蘇醒。周宏偉等[18]觀察了鹽酸羥考酮注射液在婦科全子宮切除術(shù)后患者PCIA的療效,他們選擇了60例在蛛網(wǎng)膜下隙與硬脊膜外聯(lián)合阻滯麻醉下行全子宮切除術(shù)的患者,隨機(jī)分為芬太尼組和鹽酸羥考酮組,給予相應(yīng)藥物鎮(zhèn)痛,結(jié)果表明,兩組患者在各觀察時(shí)間點(diǎn)的平均動(dòng)脈壓、心率、脈搏氧飽和度、疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)無明顯差異;PCIA按壓次數(shù)、使用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的病例數(shù),惡心、嘔吐和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生率,兩組間有明顯差異:鹽酸羥考酮組總的PCIA按壓次數(shù)為(4.7 ± 1.3)次,芬太尼組總的PCIA按壓次數(shù)為(13.6 ± 2.4)次;鹽酸羥考酮組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)為2次,芬太尼組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)為10次;鹽酸羥考酮組有2例患者出現(xiàn)惡心,芬太尼組12例患者出現(xiàn)惡心、7例患者發(fā)生嘔吐、6例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢。鹽酸羥考酮組鎮(zhèn)痛效果更佳,且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

    2.4 神經(jīng)病理性疼痛 大多數(shù)癌癥患者都患有神經(jīng)性疼痛,多數(shù)是由腫瘤壓迫或神經(jīng)損傷所引起(損傷性疼痛+神經(jīng)性疼痛)。鹽酸羥考酮對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用療效確切,能有效地緩解疼痛和改善患者的生活質(zhì)量[19-20]。

    在一定時(shí)間內(nèi)為防止某不良事件或?yàn)榇龠M(jìn)某有利事件在一位患者身上的發(fā)生,臨床醫(yī)師所需要治療的病例數(shù)稱為需治療例數(shù),它是用來衡量藥物之間相對(duì)療效的一種特殊參數(shù)。其值越小,所產(chǎn)生的臨床效應(yīng)就越大[21]。鹽酸羥考酮用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛和糖尿病神經(jīng)病變引起的疼痛效果顯著[22]。研究顯示,鹽酸羥考酮在緩解由干擾素-α導(dǎo)致的多神經(jīng)疾病性疼痛中也顯示出了確切的療效,在3個(gè)星期的鹽酸羥考酮治療后,患者的VAS疼痛評(píng)分從8分下降到2 分,顯著地改善了患者的生活質(zhì)量[23]。

    2.5 聯(lián)合用藥 吳樹彪等[24]研究了鹽酸羥考酮注射液復(fù)合丙泊酚在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中的麻醉效果,結(jié)果表明,低劑量組體動(dòng)發(fā)生率高,高劑量組呼吸抑制、惡心、嘔吐發(fā)生率高,鹽酸羥考酮注射液0.1 mg/kg 復(fù)合丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù),麻醉效果確切,不良反應(yīng)少,患者滿意度高。魏曉永等[25]探討了鹽酸羥考酮與曲馬多聯(lián)合應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)后患者PCIA的效果,發(fā)現(xiàn)鹽酸羥考酮與曲馬多均可降低剖宮產(chǎn)術(shù)后靜息痛和運(yùn)動(dòng)痛,鹽酸羥考酮降低剖宮產(chǎn)術(shù)后宮縮痛效果更好,患者更滿意。張柏銀等[26]研究了鹽酸羥考酮復(fù)合舒芬太尼經(jīng)PCIA在脊柱外科術(shù)后的應(yīng)用,結(jié)果表明,鹽酸羥考酮聯(lián)合舒芬太尼PCIA用于脊柱外科術(shù)后鎮(zhèn)痛,能改善患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛評(píng)分,減少鎮(zhèn)痛藥物消耗量,且不增加術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。

    3 鹽酸羥考酮的使用禁忌證

    雖然研究表明鹽酸羥考酮在鎮(zhèn)痛方面有很多優(yōu)勢,但其仍具有阿片受體完全激動(dòng)劑典型的不良反應(yīng),會(huì)產(chǎn)生耐受性和依賴性,以及惡心、嘔吐、便秘等情況的發(fā)生??墒褂眠m當(dāng)?shù)木彏a劑和止吐藥預(yù)防。臨床應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格掌握其禁忌證,包括:對(duì)鹽酸羥考酮或藥物中任何其他成分過敏者,呼吸抑制,頭部受損,麻痹性腸梗阻,急腹癥,慢性阻塞性氣道疾患,肺源性心臟病,慢性支氣管哮喘,高碳酸血癥,中度至重度肝功能受損,嚴(yán)重的腎功能受損,便秘,同時(shí)服用單胺氧化酶抑制劑或停用后2周內(nèi),妊娠,其他任何禁止使用阿片類藥物的情況。

    4 小 結(jié)

    鹽酸羥考酮是目前臨床上唯一可使用的雙阿片受體激動(dòng)劑。相對(duì)于傳統(tǒng)的阿片類藥物有其顯著優(yōu)勢:①緩解內(nèi)臟痛作用明顯;②免疫抑制作用輕;③胃腸道蠕動(dòng)抑制和呼吸抑制作用輕,不良反應(yīng)少等。能安全有效地改善疼痛和提高患者滿意度。但其靜脈制劑于2014年12月才于我國上市,在我國的臨床使用經(jīng)驗(yàn)尚少。隨著對(duì)鹽酸羥考酮的藥理學(xué)和復(fù)方新劑的進(jìn)一步研究,未來在不同的領(lǐng)域中將有更加廣泛的臨床應(yīng)用。但鹽酸羥考酮也具有一定的成癮風(fēng)險(xiǎn),臨床上應(yīng)當(dāng)正確認(rèn)識(shí)其在疼痛治療中所起到的作用。

    [1]Wu CL, Raja SN. Treatment of acute postoperative pain[J]. Lancet, 2011, 377:2215-2225.

    [2]Kokki H. Current management of pediatric postoperative pain[J]. Expert Rev Neurother, 2004, 4:295-306.

    [3]Kalso E. How different is oxycodone from morphine? [J] Pain, 2007, 132:227-228.

    [4]Poyhia R, Seppala T, Olkkola KT, Kalso E. The pharmacokinetics and metabolism of oxycodone after intramuscular and oral administration to healthy subjects[J]. Br J Clin Pharmacol, 1992,33:617-621

    [5]Mandema JW, Kaiko RF, Oshlack B, Reder RF, Stanski DR. Characterization and validation of pharmacokinetic model for controlled-release oxycodone[J]. Br J Clin Pharmacol, 1996,42:166-174

    [6]Kirvela M, Lindgren L, Seppala T, Olkkola KT. The pharmacokinetics of oxycodone in uremic patients undergoing renal transplantation[J]. J Clin Anesth, 1996,8:13-18

    [7]Tallgren M, Olkkola KT, Seppala T. Pharmacokinetics and ventilator effects of oxyodone before and after liver transplantation[J]. Clin Pharmacol Ther, 1997,61:655-661

    [8]Staahl C,Christrup LL,Andersen SD,Arendt-Nielsen L,Drewes AM .A comparative study of oxycodone and morphine in a multimodal , tissue-differentiated experimental pain model[J]. Pain, 2006,123:28-36 .

    [9]徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志,2014,30(5):511-513.

    [10]Silvasti M, Rosenberg P, Seppala T. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia[J]. Acta Anesthesiol Scand, 1998,42:576-580.

    [11]吳周全,鄒志清,陳勇. 不同劑量羥考酮對(duì)腹部手術(shù)后急性疼痛的抑制作用[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志,2015,31 (2):161-163.

    [12]McDonnell NJ, Paech MJ, Browning RM, Nathan EA. A randomized comparison of regular oral oxycodone and intrathecal morphine for post-caesarean analgesia [J]. Int J Obstet Anesth, 2010, 19(1): 16-23.

    [13]King SJ,Reid C,Forbes K,Hanks G. A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain[J].Palliat Med,2011,25(5):454-470.

    [14]Riley J,Ross JR,Rutter D,Wells AU,Goller K,du Bois R,Welsh K. No pain relief from morphine? Individual variation in sensitivity to morphine and the need to switch to an alternative opioid in cancer patients[J]. Support Care Cancer, 2006, 14:56–64.

    [15]Caraceni A,Pigni A,Brunelli C. Is oral morphine still the first choice opioid for moderate to severe cancer pain? A systematic review within the European Palliative Care Research Collaborative guidelines project[J]. Palliat Med, 2011, 25: 402-409.

    [16]Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain[J]. Palliat Med, 2012, 26(1): 50-60.

    [17]鄒志清,吳周全,陳勇.羥考酮抑制婦科手術(shù)后疼痛的半數(shù)有效劑量[J]. 江蘇醫(yī)藥,2014,40(20):2428-2430.

    [18]周宏偉,張世棟. 鹽酸羥考酮在婦科全子宮切除術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的臨床應(yīng)用[J]. 海峽藥學(xué),2015,27(1):156-157.

    [19]Gimbel J, Richards P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy[J]. Neurology, 2003, 60:894–895.

    [20]Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J,Gordon A, Eisenhoffer J. Controlledrelease oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy[J]. Pain, 2003, 105:71–78.

    [21]Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ,Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal[J]. Pain, 2005, 118:289–305.

    [22]Watson PN, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain a randomized trial in postherpetic neuralgia[J]. Neurology, 1998, 58:1837–1841.

    [23]Wallsch TM. Oxycodone retard in a patient suffering form a polyneuropathy with burning dysaesthesia[J]. Neurol Rehabil, 2002, 8:208–210.

    [24]吳樹彪,董鐵立. 鹽酸羥考酮注射液復(fù)合丙泊酚在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中的療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2015,10 (2):152-153.

    [25]魏曉永,王濤,董正華,吳艷玲,王麗娟,姜麗華. 羥考酮與曲馬多用于剖宮產(chǎn)術(shù)后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果比較[J]. 臨床醫(yī)學(xué),2015,35 (4):31-33.

    [26]張柏銀,唐吉偉,李峰,鄧志英. 羥考酮復(fù)合舒芬太尼經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛在脊柱外科術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25 (11):59-62.

    2016-09-21)

    10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 04. 017

    米衛(wèi)東,主任醫(yī)師(E-mail:mwd1962@sina.cn)

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