帕金森病睡眠障礙的研究概況

朱其鳳（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧　530011）

帕金森病睡眠障礙的研究概況

朱其鳳
（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530011）

帕金森病；睡眠障礙；失眠；覺醒障礙

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）在中老年人群中較為多見。PD患者除了有較為常見的靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)等運(yùn)動(dòng)癥狀，還有自主功能障礙、抑郁、焦慮、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。睡眠障礙（sleep disorder，SD）是指入睡困難和非正常的睡眠狀態(tài)，在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀中最為常見，發(fā)生率為65%～95%［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。正確認(rèn)識(shí)PD睡眠障礙的類型、病因及治療方案，將有助于PD睡眠障礙的有效治療。因此，本文就帕金森睡眠障礙類型、病因及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1　PD的睡眠障礙類型

目前PD睡眠障礙尚無國(guó)際公認(rèn)的分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其常見臨床癥狀主要分為失眠、快速動(dòng)眼睡眠期行為障礙、覺醒障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙等。

1.1失眠主要是指患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或）質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)［2］，主要包括入睡困難、睡眠中斷、夜間驚醒、早醒等。Ylikoski等［3］對(duì)1 447例PD患者進(jìn)行的調(diào)查研究顯示，失眠（符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)）發(fā)生率達(dá)47.9%，失眠主訴中入睡困難占18%，睡眠中斷占81.54%，夜間驚醒占31.3%，早醒占40.4%。

1.2快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（rapid eyemovement sleep behavior disorder，RBD），是指發(fā)生在快速眼動(dòng)睡眠期的正常腦電圖活動(dòng)的抑制和肌肉張力消失時(shí)，出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的以復(fù)雜運(yùn)動(dòng)為特征的發(fā)作性疾病，包括夢(mèng)魘、喊叫、肢體自發(fā)動(dòng)作，可傷及自身或他人。Muntean等［4］研究發(fā)現(xiàn)，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙在PD的發(fā)生率在15%～47%。張長(zhǎng)國(guó)等［5］研究結(jié)果顯示，PD患者快速眼動(dòng)睡眠行為障礙發(fā)生率為35.3%，與國(guó)外發(fā)生比例相近。

1.3覺醒障礙主要包括白天過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和睡眠發(fā)作。白日過度嗜睡是指一種夜間清醒而白天瞌睡的異態(tài)睡眠表現(xiàn)；睡眠發(fā)作與發(fā)作性睡病癥狀類似，主要表現(xiàn)為無先兆的、發(fā)作性的、無法克制的睡眠，一般持續(xù)幾秒鐘，可看作是EDS的另一種形式。患者夜間睡眠障礙可以導(dǎo)致EDS，另外PD治療藥物的副反應(yīng)亦可引起EDS［6］。余舒揚(yáng)等［7］研究顯示，伴發(fā)睡眠障礙的PD患者EDS發(fā)生率高達(dá)61.74%。婁凡等［8］研究亦發(fā)現(xiàn)，PD患者的EDS發(fā)生率達(dá)62.7%，其中步態(tài)困難為主型的占63.89%，震顫為主型的占60%，兩種不同PD亞型的EDS發(fā)生率有差異。

1.4睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙，包括不寧腿綜合征和周期性腿動(dòng)等。不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）又稱不安腿綜合征，是一種發(fā)作性感覺運(yùn)動(dòng)障礙疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與多巴胺功能障礙、鐵代謝障礙等有關(guān)［9］。RLS多發(fā)生在安靜不活動(dòng)時(shí)或臥床入睡前，表現(xiàn)在下肢出現(xiàn)難以描述的不適感、蟻?zhàn)吒?、刺痛、麻脹感等，這些癥狀會(huì)影響睡眠。周期性腿動(dòng)是在睡眠中重復(fù)出現(xiàn)刻板的下肢肌肉收縮，多見于老年人，又稱夜間肌陣攣。每晚可達(dá)數(shù)百次，持續(xù)0.5～5.0秒，中間間隔為20～40秒，周期性性發(fā)作，嚴(yán)重干擾患者的睡眠。夜間周期性腿動(dòng)常與RLS同時(shí)存在。國(guó)外Peralta等［10］對(duì)113例PD患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，RLS發(fā)生率為24%。陳楚霜等［11］納入107 例PD患者的研究顯示，PD患者的RLS發(fā)生率為13.08%。

2　PD睡眠障礙的原因

PD患者的睡眠障礙發(fā)生機(jī)制與多種因素有關(guān)，不僅與原發(fā)病本身因素（包括神經(jīng)生化改變、夜間運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠呼吸障礙等）有關(guān)，而且與藥物因素、精神心理、年齡等因素有關(guān)。

2.1疾病本身因素①神經(jīng)遞質(zhì)改變：神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的生化基礎(chǔ)，其中去甲腎上腺素、乙酞膽堿參與腦電覺醒，黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)參與行為覺醒。除了維持清醒狀態(tài)之外，多巴胺還參與調(diào)節(jié)睡眠穩(wěn)態(tài)［12］。有研究提示，多巴胺能通過激活多巴胺D2受體來調(diào)節(jié)小鼠的晝夜節(jié)律［13］。因此PD多巴胺缺乏會(huì)導(dǎo)致患者的睡眠-覺醒狀態(tài)的紊亂。PD的神經(jīng)變性病變除可累及黑質(zhì)以外，還會(huì)出現(xiàn)藍(lán)斑、中縫核、孤束核、迷走神經(jīng)背核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等神經(jīng)元變性缺失，使喚醒系統(tǒng)受損，影響了正常睡眠覺醒周期［14］。此外，褪黑素是松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，能通過特異受體介導(dǎo)發(fā)揮調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和睡眠的作用。PD患者褪黑素分泌的晝夜節(jié)律較正常人遲鈍［15］，可能成為PD患者晝夜節(jié)律功能障礙和日間睡眠過多的發(fā)生機(jī)制之一。②夜間運(yùn)動(dòng)障礙：PD患者的黑質(zhì)紋狀體多巴胺含量明顯減少，加之夜間藥物覆蓋不足，出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、肢體震顫、肌強(qiáng)直或肌張力增高等運(yùn)動(dòng)癥狀，夜間不適感明顯，患者易出現(xiàn)入睡困難和夜間覺醒。如合并睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙如不寧腿綜合征和周期性腿動(dòng)等，這些癥狀均會(huì)使PD的睡眠障礙加?。?6］。PD病情的進(jìn)展，患者夜間運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)一步加重，患者夜間不適感增加，更易導(dǎo)致PD睡眠障礙的進(jìn)展。③自主神經(jīng)功能障礙：PD患者中自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率較高，且涉及的臨床癥狀廣泛，約70%～80%的PD患者有自主神經(jīng)功能障礙［17］。夜間流涎、夜尿多、尿失禁、便秘等自主神經(jīng)功能障礙的頻繁發(fā)生也會(huì)擾亂PD患者的睡眠。④睡眠呼吸障礙：PD患者上氣道肌肉組織經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)錐體外系癥狀，嚴(yán)重會(huì)引起上氣道梗阻、氣流受限；同時(shí)PD的自主神經(jīng)功能紊亂可引起上氣道肌肉張力障礙、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、收縮無力等，致上氣道梗阻、氣流受限，這些因素均有可能參與PD睡眠呼吸障礙的發(fā)生［18］。PD患者睡眠呼吸障礙的發(fā)生率要高于正常人［19］。睡眠呼吸障礙導(dǎo)致PD患者吸入空氣受阻，血氧水平下降，引起睡眠障礙，包括睡眠中斷、夜間覺醒增加、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、白天嗜睡等。

2.2藥物因素多巴胺能改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，但也會(huì)影響患者的睡眠質(zhì)量。多巴胺能藥物對(duì)患者睡眠的影響表現(xiàn)為劑量相關(guān)效應(yīng)，小劑量多巴胺能藥物改善夜間運(yùn)動(dòng)障礙可促進(jìn)睡眠，而大劑量多巴胺能藥物會(huì)引起睡眠障礙［20］。多巴胺能制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用亦會(huì)出現(xiàn)白天瞌睡、睡眠發(fā)作等癥狀［21-22］。多巴胺受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物和金剛烷胺可能會(huì)引起PD的睡眠障礙。多巴胺受體激動(dòng)劑的使用早期會(huì)導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)白天過度嗜睡，而到達(dá)較高劑量后嗜睡癥狀反而減輕［23］。這一作用機(jī)制，可能是多巴胺受體激動(dòng)劑在較低劑量時(shí)主要激動(dòng)D2受體，增加慢波睡眠和快速眼動(dòng)睡眠，降低清醒度，促進(jìn)睡眠；在較高劑量時(shí)可激活D1受體，減少慢波睡眠和快速眼動(dòng)睡眠，提高清醒度，導(dǎo)致失眠。

2.3精神心理因素抑郁和焦慮作為PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PD患者抑郁障礙的發(fā)生率為40%～50%，焦慮障礙的發(fā)生率為3.6%～40.0%［24］。由于行動(dòng)困難、治療時(shí)間長(zhǎng)、病情緩慢進(jìn)展等PD疾病本身特點(diǎn)以及部分抗PD藥物副作用所致，PD患者容易產(chǎn)生抑郁、焦慮等心理狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)失眠等睡眠障礙。國(guó)內(nèi)祝雅靜等［25］對(duì)106例PD患者3年半的隨訪發(fā)現(xiàn)，PD的睡眠障礙與焦慮、抑郁狀態(tài)相關(guān)。

2.4年齡因素隨著年齡增長(zhǎng)，生理性睡眠時(shí)間減少，睡眠結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，也會(huì)導(dǎo)致PD患者睡眠狀態(tài)的改變，出現(xiàn)睡眠時(shí)間減少、難入睡等現(xiàn)象。國(guó)外有研究報(bào)道［26］，PD患者≤40歲的睡眠障礙發(fā)生率為29.4%，＞40歲眠障礙發(fā)生率為55.2%，說明PD患者的年齡越大，越容易出現(xiàn)睡眠障礙。

3　PD睡眠障礙的治療

藥物治療是PD睡眠障礙的主要治療方法，其他方法還包括心理干預(yù)、行為療法和康復(fù)治療等。藥物治療需要結(jié)合PD睡眠障礙類型和病因來選擇治療藥物。

3.1失眠的治療PD患者的失眠由于白天服用的多巴胺能藥物濃度在夜間已耗盡，夜間出現(xiàn)凍結(jié)或震顫等PD運(yùn)動(dòng)癥狀導(dǎo)致，2014年中國(guó)PD治療指南建議加用左旋多巴控釋劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或COMT抑制劑則會(huì)有效［27］。左旋多巴控釋片可在夜間也維持一定的血藥濃度，對(duì)夜間PD運(yùn)動(dòng)癥狀起到較好的控制效果，有效改善睡眠障礙。如果與服用抗PD藥物有關(guān)，如正在服用司來吉蘭或金剛烷胺，則需要調(diào)整服藥時(shí)間，盡量避免夜間服用，若無明顯改善，則需減量甚至停藥［27］。如果上述藥物調(diào)整無效，可考慮給予鎮(zhèn)靜催眠藥物如苯二氮卓類藥物或新型非苯二氮卓類藥物，鎮(zhèn)靜催眠藥物的治療原則是用藥劑量個(gè)體化，盡量使用最低有效劑量［2］。國(guó)外Menza等［28］的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，艾司佐匹克隆能有效改善失眠PD患者的睡眠質(zhì)量，減少夜間覺醒次數(shù)。褪黑素類藥物作為一類改善睡眠的新藥物，Medeiros等［29］研究發(fā)現(xiàn)3mg的褪黑素能改善失眠PD的自身睡眠感受。近期一項(xiàng)小型隨機(jī)研究還顯示，使用光照療法進(jìn)行認(rèn)知行為治療或多慮平10mg/d均能顯著改善PD的失眠癥狀［30］。

3.2RBD的治療PD合并RBD，可睡前給予氯硝西泮［27］。誠(chéng)然，無論P(yáng)D與否，氯硝西泮都是作為RBD的主流治療藥物，有研究報(bào)道高達(dá)90%的RBD患者最初對(duì)較低劑量（0.5～1.0mg）反應(yīng)良好［31］。雖然氯硝西泮大多數(shù)患者初始治療有效，但是部分患者會(huì)逐漸出現(xiàn)藥物耐受而需要增加劑量，在老年患者中使用需謹(jǐn)慎藥物副作用的影響。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的小樣本臨床研究顯示，小劑量褪黑素（3mg）對(duì)RBD有治療效果［32］。近期一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，6mg褪黑素對(duì)RBD的治療效果與0.5 mg氯硝西泮相當(dāng)，但是不良反應(yīng)要小于氯硝西泮［33］。然而褪黑素長(zhǎng)期應(yīng)用后也會(huì)變得療效下降，其在PD睡眠的臨床應(yīng)用仍需要足夠大樣本的臨床證據(jù)支持。

3.3EDS的治療EDS可能與PD夜間睡眠障礙或疾病本身有關(guān)，也與抗帕金森病藥物DR激動(dòng)劑或左旋多巴應(yīng)用有關(guān)。多巴胺受體激動(dòng)劑如吡貝地爾、普拉克索等能減少PD的癥狀波動(dòng)和開關(guān)現(xiàn)象，亦有助于改善PD患者的失眠，但這類藥存在白天嗜睡的副作用［21］。如果患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，則提示藥物過量，將用藥減量會(huì)有助于改善EDS；也可予左旋多巴控釋劑代替常釋劑，可能會(huì)有助于避免或減輕服藥后嗜睡［27］。如果日間嗜睡癥狀仍較明顯，莫非達(dá)尼是治療重度日間嗜睡的候選藥物之一。多數(shù)研究顯示200 mg劑量的莫非達(dá)尼對(duì)PD白天瞌睡癥狀有明顯改善作用［34-35］。Lou等［36］研究發(fā)現(xiàn)莫非達(dá)尼100mg（每天2次）亦能減少PD的日間睡眠發(fā)作和瞌睡癥狀。而Tyne等［37］研究報(bào)道，莫非達(dá)尼雖然能改善PD的白天瞌睡癥狀，但將莫非達(dá)尼加量至400mg時(shí)仍不能改善PD患者的自身主觀疲勞感覺。另一項(xiàng)納入36例的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，哌甲酯能有效降低PD患者的白天主觀疲勞感覺，但其不良反應(yīng)較安慰劑對(duì)照組明顯增加［38］。不過該研究樣本量較小，哌甲酯的有效性仍有待更多臨床研究證據(jù)支持。

3.4睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的治療不寧腿綜合征是PD的主要睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙，其反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致PD患者夜間無法入眠。PD的不寧腿綜合征多由PD的疾病病情所致，多需要多巴胺能藥物治療，主要治療藥物包括復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺能受體激動(dòng)劑等［9］。

3.5其他病因治療如患者的睡眠障礙涉及焦慮抑郁等PD精神心理因素，還需針對(duì)PD抑郁焦慮等采取有效的治療，亦能改善PD的睡眠障礙。合并睡眠呼吸障礙的PD患者如抗PD藥物治療無效，且主要表現(xiàn)為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，其初始治療包括控制體重、持續(xù)氣道正壓通氣治療、口腔矯治器等，若初始治療無效可考慮懸壅垂腭咽成形術(shù)等手術(shù)治療［39］。

4　結(jié)論

睡眠障礙是一個(gè)較普遍的醫(yī)療問題，特別是PD患者的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。PD的睡眠障礙類型多樣，發(fā)病病因涉及多種因素，治療方案日新月異，因此深入認(rèn)識(shí)PD睡眠障礙類型、病因及最新治療方法，將有助于臨床醫(yī)師制訂有效的臨床治療決策，改善PD患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。

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（編輯熊瑜）

R741

A

2095-4441（2016）02－0101－04

2016-05-03

廣西衛(wèi)計(jì)委自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（編號(hào)：Z2016224）