PET/CT顯像在肺間質纖維化中的應用進展

張瑩瑩 王振光 孔艷

266000，青島大學附屬醫(yī)院東區(qū)PET/CT中心

PET/CT顯像在肺間質纖維化中的應用進展

張瑩瑩 王振光 孔艷

266000，青島大學附屬醫(yī)院東區(qū)PET/CT中心

肺間質纖維化（PIF）是一組病因各異，病理過程相似，主要累及肺間質、肺泡和細支氣管的彌漫性疾病。由于該病病因多、機制復雜、治療難，其已成為研究熱點。近年來，PET/CT不僅廣泛應用于腫瘤、心血管疾病及神經性疾病等方面，在PIF的早期診斷、活動判斷、療效監(jiān)測和預后評價等方面也表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。筆者對國內外PET/CT在PIF的研究現(xiàn)狀作一綜述。

肺疾病，間質性；正電子發(fā)射斷層顯像術；體層攝影術，X線計算機

肺間質纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）是指大量成纖維細胞活化、增殖及大量細胞外基質聚集引起的肺間質性疾病。多種病因可引起肺泡上皮細胞和血管內皮細胞損傷，如放射性損傷、藥物（博來霉素等）、病毒及職業(yè)性粉塵等，其中一些不明原因引起的肺纖維化稱為特發(fā)性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）。目前，高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）被認為是診斷PIF的最佳影像學檢查手段（陽性預測值為96%），然而，HRCT只能單純顯示肺的結構異常變化，提供的信息有限。雖然肺組織活檢可以直接提示纖維化的階段，但對于肺纖維化患者，反復活檢有一定的風險，且現(xiàn)用的臨床指南指出，除了少數(shù)不典型病例，大多數(shù)PIF根據(jù)典型HRCT表現(xiàn)并結合臨床和實驗室檢查可以確診[1]。因此，現(xiàn)在急需一種無創(chuàng)、準確、可重復的檢查方法對肺纖維化患者進行早期診斷、活動判斷、療效監(jiān)測和預后評價。

近年來，PET/CT作為一種放射性示蹤劑顯像檢查已廣泛應用于腫瘤、心血管疾病及神經性疾病等方面，在炎性疾病中的應用也逐年增加。在不同的生理和病理狀態(tài)下，細胞對葡萄糖的利用會有所改變，18F-FDG PET可以反映細胞對葡萄糖的攝取和代謝情況，從而反映人體的某些功能改變。PET/ CT這種功能顯像能力使其有可能成為無創(chuàng)評價PIF的手段。

1 18F-FDG PET/CT在PIF方面的研究進展

1.118F-FDG PET/CT顯像表現(xiàn)與攝取機制

2005年，Takimoto等[2]報道了1例IPF合并肺腺癌行18F-FDG PET后發(fā)現(xiàn)，患者左肺底有一小片區(qū)域呈18F-FDG高攝取，而CT上未見實體腫瘤，6個月后在其左支氣管沖洗液中檢出肺腺癌細胞，行左肺下葉切除，病理診斷為肺腺癌合并IPF。IPF是否表現(xiàn)為18F-FDG高攝取首次引起人們的關注。2006年，Meissner等[3]對7例IPF患者進行18F-FDG PET檢查，其中6例結果為陽性，首次顯示出18FFDG PET檢查對IPF患者的診斷價值。2009年，Groves等[4]首次使用18F-FDG PET/CT顯像評估36例間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）患者，其中包括18例IPF和18例彌漫性肺實質性疾病，研究發(fā)現(xiàn)約3/4的患者18F-FDG高攝取區(qū)域與HRCT上呈“蜂窩狀”改變的區(qū)域相對應。在接下來的幾年中，數(shù)個研究證實18F-FDG的高攝取區(qū)域與HRCT上肺纖維化典型區(qū)域（如磨玻璃影、網格影及蜂窩影）一致[5-7]。2015年，Bondue等[8]首次采用動物模型定量分析18F-FDG攝取與肺纖維化之間的關系，結果表明博來霉素的劑量與肺纖維化的程度、肺間質膠原蛋白合成和沉積、體重減輕均呈正相關，博來霉素劑量與肺平均SUV高度相關。

對于肺纖維化18F-FDG攝取的原理，有各種不同的假說。Win等[7]發(fā)現(xiàn)IPF患者未出現(xiàn)纖維化的區(qū)域同樣有彌漫性18F-FDG攝取，可能是由于炎性細胞浸潤肺間質引起。同樣持有這種觀點的還有El-Chemaly等[9]，他們認為在肺纖維化中，紅細胞和炎性細胞表面表達葡萄糖轉運蛋白1（Glut-1），18F-FDG攝取可以解釋為紅細胞和炎性細胞攝取。Groves等[4]則持有相反意見，HRCT上網狀結構對應區(qū)域18F-FDG攝取程度高于磨玻璃密度影對應區(qū)域，其中磨玻璃密度影與炎性活動有關，網狀結構反映纖維化活動，所有纖維化模型中都有成纖維細胞，因此，成纖維細胞是肺纖維化18F-FDG攝取的主要原因，而非炎性細胞。Nusair等[10]研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者較間質性肺炎的患者有更高的SUV，提示IPF患者18F-FDG高攝取可能與成纖維細胞代謝活躍有關，這與Fireman等[11]研究結果一致。最近，Bondue等[8]用博來霉素滴注大鼠氣管引起肺纖維化，在實驗進行的多個階段采用18FFDG和18F-4-fluorobenzamido-N-ethylamino-maleimide（18F-FBEM）標記白細胞行PET/CT檢查，結果證實18F-FDG在早期炎性反應階段攝取增加，并持續(xù)到接下來的纖維化階段，對比18F-FBEM標記白細胞顯像結果分析，肺纖維化階段18F-FDG高攝取不能用活躍的白細胞聚集解釋，而與增生的成纖維細胞大量消耗葡萄糖有關。

1.218F-FDG PET/CT顯像對PIF診斷與治療的價值

雖然引起PIF的病因不同，但病變發(fā)展及結局基本相似，均經過損傷、炎癥及修復3個階段。HRCT上網狀影、蜂窩影與顯微鏡下顯示的纖維化有關，一旦疾病發(fā)展到這個階段就很難逆轉[12-13]。若能夠在纖維化形成之前發(fā)現(xiàn)并干預，可能有機會逆轉疾病的發(fā)展。2014年Win等[7]對25例IPF患者進行18F-FDG PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)HRCT上表現(xiàn)正常的區(qū)域，SUVmax也有統(tǒng)計學意義，這表明對于IPF，PET較HRCT有更高的靈敏度。由于個體自身情況及個體之間的差異，導致結果有一定誤差，經組織因子修正后，SUVmax具有更高的靈敏度，可以早期發(fā)現(xiàn)疾病活動改變，Lambrou等[5]也進行了相關研究，得出同樣結論。

現(xiàn)階段PIF的治療并沒有統(tǒng)一的方案，目前普遍采用的治療方法通常是綜合性而非特異性治療，包括糖皮質激素、免疫抑制劑及細胞毒性藥物治療等，不同病因引起的PIF對治療的反應不同。IPF是一類特殊的ILD，病因與機制均不明確，可能與環(huán)境因素、遺傳因素有關，預后較差[14]。有關統(tǒng)計表明，IPF患者自疾病確診后其中位生存時間僅2～5年，5年生存率只有20%[15]，傳統(tǒng)的治療方法僅對20%的IPF患者有效，而其他類型的ILD，如非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、脫屑性間質性肺炎，對激素和細胞毒素的治療有效，因此正確鑒別ILD的類型有助于制定治療計劃。Nusair等[10]研究結果顯示，IPF患者較間質性肺炎患者有更高的SUV，但SUV的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.26），因此18F-FDG PET/CT不能將IPF與其他類型的ILD鑒別開。同樣的研究還有Umeda等[16]，他們對50例特發(fā)性間質性肺炎患者，包括21例IPF、18例NSIP、11例隱源性機化性肺炎行PET/CT檢查，結果發(fā)現(xiàn)隱源性機化性肺炎的SUV明顯高于IPF和NSIP。當SUV≥1.5用于鑒別隱源性機化性肺炎時，其靈敏度、特異度和準確率分別為90.9%、94.3%和93.5%。

2006年，Meissner等[3]對1例IPF患者隨訪，第一次PET掃描為陽性，激素強的松治療一段時間后，呼吸困難癥狀明顯改善，行PET檢查發(fā)現(xiàn)其18F-FDG攝取降低。3個月后，隨著強的松逐漸減量，呼吸困難癥狀逐漸加重，再次行PET檢查，18F-FDG攝取明顯增加，他們首次提出PET可以發(fā)現(xiàn)疾病活動性的改變。2007年，Nusair等[10]提出PET延時顯像（大約延時1 h）可以比單次顯像提供更多的信息，因為前者可以提示葡萄糖的代謝率，而單次顯像僅能反映放射性濃聚，病情穩(wěn)定患者的18F-FDG攝取值接近基線，而病情惡化患者的18FFDG攝取值相對較高。2009年，Umeda等[16]進行了同樣的研究，分別統(tǒng)計初次顯像及延時顯像的SUV，并計算滯留指數(shù)（retention index standard uptake value，RI-SUV），結果顯示RI-SUV在疾病進展期明顯高于穩(wěn)定期，其中一例后期惡化的NSIP患者，其RI-SUV≥0，而另一例后期沒有惡化的患者，其RI-SUV＜0，當RI-SUV≥0用于鑒別疾病穩(wěn)定期時，其靈敏度、特異度和準確率分別為95．5%、100%和97．8%。2015年，Uehara等[17]對69例患者，包括45例結締組織病合并ILD患者行深吸氣相18F-FDG PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)疾病活動期組較靜止期組SUVmax和視覺評分均較高，其中15例活動期患者在開始治療后SUVmax和視覺評分均有所下降，2例最終死亡患者視覺評分升高，表明深吸氣相18F-FDG PET/CT顯像對ILD合并結締組織病患者有更高的靈敏度，并且放射性分布區(qū)域擴大與臨床預后不良有關。以上研究結果說明，PET/CT作為一種功能顯像，可以反映疾病的活動程度，從而監(jiān)測疾病的動態(tài)變化。若要想用連續(xù)的PET對疾病進行監(jiān)測，那么該檢查的可重復性則需要進一步證實。Win等[6]對13例IPF患者在2周內進行了2次18F-FDG PET/CT檢查，采用兩種方法對肺部18F-FDG的攝取進行評估，證實IPF患者肺部18F-FDG PET/CT圖像是穩(wěn)定的，有較好的短期可重復性。

2 其他顯像劑在PIF的應用

2．118F-脯氨酸顯像

動物研究發(fā)現(xiàn)，在肺纖維化的早期還未出現(xiàn)臨床體征時，在肺泡壁上發(fā)現(xiàn)過量的膠原蛋白[18]，脯氨酸是膠原蛋白一種特征性氨基酸，可以在纖維化的肺中濃聚。Wallace等[19]將合成的18F-脯氨酸注入硅肺家兔動物模型中，實驗組家兔PET評分明顯高于對照組，同時PET評分具有極好的預測能力，所有組織學診斷為肺纖維化的家兔（18/18）PET評分均較高，95%高PET評分（＞1）家兔（17/18）組織學診斷為肺纖維化，因此，18F-脯氨酸PET診斷硅肺PIF具有較高的靈敏度和特異度。將18F-脯氨酸PET應用于臨床時，Lavalaye等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺組織對18F-脯氨酸呈低攝取，18F-脯氨酸的攝取與其他臨床指標沒有顯著的相關性，因此認為18F-脯氨酸可能不適合評估IPF患者纖維化形成。

2．268Ga-DOTANOC顯像

前期的一些實驗已經證實成纖維細胞灶在體外或博來霉素引起肺纖維化的小鼠模型中能夠表達生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）[21]，68Ga-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽（68Ga-DOTANOC）是68Ga標記的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸螯合生長抑素類似物的一種形式，對SSTR的多種亞型有很高的親合力，68Ga-DOTANOC較18F-FDG對靶細胞有更高的特異度。Ambrosini等[22]使用68Ga-DOTANOC PET/CT對14例ILD患者（7例IPF、7例NSIP）進行顯像發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺組織中胸膜下區(qū)及肺的外圍區(qū)域有68Ga-DOTANOC的攝取，與HRCT上的網狀影和蜂窩影相對應，NSIP患者只有極少量示蹤劑攝取，而正常肺組織中則沒有示蹤劑攝取。IPF患者SUVmax與HRCT顯示的疾病程度（由自動和目測評分方式進行量化）呈正相關，相反NSIP患者SUVmax與HRCT顯示的疾病程度則沒有相關性。以上數(shù)據(jù)證明SSTR在IPF患者肺中過度表達，與既往一些實驗結論一致[21]。Win等[23]對26例彌漫性肺實質性疾病患者進行68Ga-DOTANOC和18F-FDG PET/CT顯像，結果顯示68Ga-DOTANOC攝取與氣體交換能力呈負相關?；?8Ga-DOTANOC對SSTR的高親合力，68Ga-DOTANOC可用于鑒別那些對生長激素抑制素類似物治療敏感的IPF患者，并作為特定的抗纖維藥物或細胞毒素的載體。近來有實驗證明生長激素抑制素類似物激活SSTR可提高肺纖維化小鼠的存活率（實驗組和對照組的存活率分別為69%、44%），并能增加病理學評分、減少膠原蛋白沉著和肺部炎癥的發(fā)生[21]。然而國內68Ga尚未推廣應用，使用68Ga-DOTANOC對PIF進行評估有可能是今后國內研究的重點。

3 小結及展望

HRCT是目前診斷和監(jiān)測PIF最常用的檢查手段，然而，HRCT對降低PIF患者病死率的作用有限。PET/CT靈敏度較高，可以作為HRCT檢查的補充，早期發(fā)現(xiàn)病變，在疾病初期對其進行干預，從而降低病死率。PET/CT通過其功能顯像特點，可為不同類型ILD的鑒別提供依據(jù)，有助于制定治療計劃，也可反映疾病的活動程度，從而監(jiān)測療效，提示疾病的預后，這使得PET/CT有可能成為無創(chuàng)評價PIF的檢查手段。近些年，各種新的顯像劑不斷應用于臨床研究，尤其在ILD的應用將會越來越多。今后，仍需要大量的動物實驗及臨床研究來證明PET/CT對PIF的應用價值。

利益沖突 本研究的署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 張瑩瑩負責研究命題的提出、設計、資料檢索，數(shù)據(jù)獲取分析，論文起草；王振光負責研究命題的提出、設計，論文審閱及最終版本修訂；孔艷負責研究命題的提出、設計，資料檢索，數(shù)據(jù)獲取分析。

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Application advancement on PET/CT in pulmonary interstitial fibrosis

Zhang Yingying,Wang Zhenguang,Kong Yan
PET/CT Center,the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,China

Wang Zhenguang,Email:wangzhenguang@aliyun.com

Pulmonary interstitial fibrosis（PIF）is a diffuse lung disease caused by different etiologies and affect interstitial tissue,alveoli and bronchiioles.PIF has the similar pathological process. Because of its diverse etiology,the complexity of the pathogenesis,treatment of difficult,PIF has became the research hotspot.Recently,PET/CT is widely used in tumor,cardiovascular disease and nervous disease,and has special advantages in earlydiagnosis,active estimate,efficacy monitoring and prognostic evaluation.This paper reviewed existing circumstances research of PET/CT in PIF at home and abroad.

Lung diseases,interstitial;Positron-emission tomography;Tomography,X-ray computed

王振光，Email：wangzhenguang@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.011

2015-09-07）