高尿酸血癥/痛風(fēng)流行病學(xué)特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素

王靖宇 常寶成

·高尿酸血癥/痛風(fēng)相關(guān)代謝性疾病專欄·

高尿酸血癥/痛風(fēng)流行病學(xué)特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素

王靖宇 常寶成

高尿酸血癥/痛風(fēng)的患病率逐年攀升，呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的流行趨勢(shì)。肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等與高尿酸血癥/痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。小劑量阿司匹林、袢利尿劑和噻嗪類利尿劑等藥物亦可促進(jìn)血清尿酸水平的升高。高尿酸血癥是2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件、腦卒中和慢性腎臟病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是痛風(fēng)發(fā)作的最主要生化基礎(chǔ)和最直接病因。對(duì)于高尿酸血癥/痛風(fēng)患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。

高尿酸血癥；痛風(fēng)；流行病學(xué)；危險(xiǎn)因素

早在公元前5世紀(jì)，希波克拉底就有關(guān)于痛風(fēng)(gout)臨床表現(xiàn)的記載。痛風(fēng)一詞源自拉丁文Guta(一滴)，意指一滴有害液體造成關(guān)節(jié)傷害，痛像一陣風(fēng)，來得快，去得也快，故名痛風(fēng)。古代痛風(fēng)多好發(fā)于帝王將相，但隨著生活水平的提高，痛風(fēng)/高尿酸血癥(HUA)的患病率逐年增加。尿酸生成增加和(或)排泄減少均可導(dǎo)致HUA的發(fā)生。國際上HUA定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平：男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>360 μmol/L。當(dāng)血尿酸水平超過關(guān)節(jié)單鈉尿酸鹽飽和度而析出沉積于外周關(guān)節(jié)及周圍組織時(shí)，稱為痛風(fēng)。沒有痛風(fēng)發(fā)作的HUA稱為無癥狀HUA，因其沒有明顯的臨床癥狀，尚未引起人們的足夠重視。

1 HUA/痛風(fēng)的流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1 HUA/痛風(fēng)患病率逐年升高 美國2007—2008年國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)發(fā)現(xiàn)，HUA的患病率為21.4%，比1988—1994年調(diào)查結(jié)果升高了3.2%[1]。意大利2009年HUA的患病率達(dá)11.9%，明顯高于2005年的8.54%[2]。同樣，我國HUA患病率也呈顯著升高趨勢(shì)。20世紀(jì)80年代初，我國對(duì)北京、上海、廣州20歲以上的成年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性HUA患病率約1.4%，女性為1.3%；90年代中后期男性HUA患病率為8.2%19.8%，女性為5.1%～7.0%，10年間我國HUA患病率增加約10倍[3]。HUA是痛風(fēng)發(fā)作的最主要生化基礎(chǔ)和最直接病因，流行病學(xué)顯示，近年來痛風(fēng)發(fā)作也呈顯著上升趨勢(shì)。NHANES數(shù)據(jù)顯示，美國1988—1994年痛風(fēng)患病率為2.64%，2007—2010年患病率升高至3.76%[4]。意大利初級(jí)醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫分析顯示，2005年18歲以上門診患者痛風(fēng)患病率為0.67%，到2009年，患病率升高至0.91%[2]。英國2012年調(diào)查顯示：成人痛風(fēng)患病率已高達(dá)3.22%，與1997年相比升高了63.9%[5]。2002年調(diào)查的2 438名青島常住居民中痛風(fēng)患病率為0.36%；2004年，山東沿海地區(qū)(包括青島、煙臺(tái)、威海、日照和東營)成年常住居民調(diào)查顯示，痛風(fēng)患病率約為1.14%，2009年增加至1.36%[6]。

1.2 HUA/痛風(fēng)患病率有明顯地區(qū)、種族差異 全球范圍內(nèi)，發(fā)達(dá)國家HUA/痛風(fēng)患病率高于發(fā)展中國家。北美和西歐國家痛風(fēng)較為常見，患病率為1%～4%，而前蘇聯(lián)、伊朗、馬來西亞等地區(qū)痛風(fēng)患病率較低[7]。我國南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA/痛風(fēng)患病率明顯高于同期其他地區(qū)。2009—2010年中南大學(xué)腎臟病研究所采用多階段分層、隨機(jī)抽樣方法分析了中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查的資料，結(jié)果顯示，中國成人HUA的患病率為8.4%，且城市患病率(14.9%)顯著高于農(nóng)村地區(qū)(6.6%)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA患病率已接近國際經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)[8]。HUA/痛風(fēng)的這種地區(qū)分布特點(diǎn)可能與該地區(qū)居民攝入過多高嘌呤的海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類及大量飲酒等因素有關(guān)。

種族之間比較，毛利人和中國臺(tái)灣人HUA/痛風(fēng)患病率最高，甚至可達(dá)10%以上[9]。美國包括11 963人的流行病學(xué)調(diào)查顯示，黑人無論男女痛風(fēng)發(fā)病率均高于白人[10]。而在我國不同民族中，回族血尿酸水平明顯高于漢族，漢族明顯高于維吾爾族，維吾爾族又明顯高于哈薩克族，可能與不同民族遺傳背景、地域特點(diǎn)及飲食習(xí)慣有關(guān)。

1.3 HUA/痛風(fēng)患病隨年齡增加而升高，且呈年輕化趨勢(shì) 美國2007—2008年的NHANES數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，20～29歲組痛風(fēng)患病率為0.4%，30～39歲組為1.3%，40～49歲組為3.3%，50～59歲組為3.7%，60～69歲組為8.0%，70～79歲組為9.3%，而80歲以上組高達(dá)12.6%，可能與年齡增長、腎功能下降以及尿酸排泄降低有關(guān)[1]。另外，按年齡段分組，HUA患病人群呈年輕化趨勢(shì)，2006年，寧波男性、女性HUA患病年齡分別為(43.6±12.9)歲和(55.7±12.4)歲，比1998年上海調(diào)查結(jié)果中男性、女性患病年齡分別提前15歲和10歲[11]。

1.4 HUA/痛風(fēng)患病率性別差異明顯 大量研究顯示，HUA/痛風(fēng)的發(fā)生有明顯的性別差異，男性患病率顯著高于女性。不同國家調(diào)查顯示，痛風(fēng)患病率男性∶女性約3～4∶1[7]。男性痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與年齡呈線性相關(guān)，隨著年齡的增長，痛風(fēng)的發(fā)生率穩(wěn)定增長；而女性在絕經(jīng)期前痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)很低，絕經(jīng)后迅速升高?？紤]與雌二醇的促尿酸排泄作用有關(guān)；另外，雄激素可促進(jìn)腎小管尿酸重吸收、抑制尿酸排泄，且男性飲酒量、飲酒頻率及高嘌呤飲食明顯高于女性。

2 HUA/痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素

2.1 肥胖 肥胖與HUA/痛風(fēng)的關(guān)系由來已久。1951年Gertler等即發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高與體重及身高/體重比有明確的相關(guān)關(guān)系。從美國1988—1994年和2007—2010年兩個(gè)NHANES數(shù)據(jù)來看，體重指數(shù)與HUA和痛風(fēng)均呈線性正相關(guān)[4]。薈萃分析顯示：相對(duì)于體重指數(shù)為20 kg/m2的患者，體重指數(shù)為25，30，35，40 kg/m2的患者發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.78，2.67，3.62和4.64，即體重指數(shù)增加，痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。有效減重可使HUA患者血尿酸水平下降。肥胖是HUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其導(dǎo)致HUA的可能機(jī)制如下：(1)內(nèi)臟脂肪堆積，游離脂肪酸增加，導(dǎo)致5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸進(jìn)行的從頭合成亢進(jìn)，尿酸合成增加。(2)肥胖患者常合并胰島素抵抗，高水平的胰島素可刺激腎小管Na+-H+交換，在H+排泌增加的同時(shí)，腎小管尿酸重吸收增加。(3)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，乳酸產(chǎn)生增加，乳酸可競爭性抑制腎小管尿酸排泌，使血尿酸水平增加。

2.2 飲酒 過量的酒精攝入是痛風(fēng)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。美國保健隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與不攝入酒精者相比，每日攝入酒精量0.1～4.9 g，5.0～9.9 g，10.0～14.9 g，15.0～29.9 g，30.0～49.9 g及>50 g者發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)性分別為1.09，1.25，1.32，1.49，1.96及2.53[13]。啤酒中含有大量嘌呤成分，因此誘發(fā)痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)最大。飲酒促進(jìn)血尿酸水平升高的可能原因：(1)乙醇刺激人體合成乳酸，乳酸競爭性抑制腎小管尿酸排泌。(2)乙醇可通過增加ATP降解為單磷酸腺苷，從而促進(jìn)尿酸生成。(3)某些酒類，特別是發(fā)酵型飲品如啤酒，在其發(fā)酵過程中產(chǎn)生大量嘌呤，長期大量飲用可促進(jìn)HUA甚至痛風(fēng)的發(fā)生。(4)飲酒的同時(shí)常伴隨高嘌呤食物的攝入，更增加HUA和痛風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(5)長期大量飲酒導(dǎo)致的慢性酒精相關(guān)性肝臟疾病與胰島素水平升高有關(guān)，可抑制胰島素信號(hào)通路，增加胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)，使尿酸重吸收增加，血尿酸水平升高[14]。

2.3 高血壓 高血壓患者血尿酸水平與HUA的患病率均顯著高于非高血壓者。初診高血壓患者和血壓正常的健康體檢者對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血尿酸水平顯著高于血壓正常者，且高血壓組HUA患病率達(dá)56%以上，顯著高于血壓正常組(22.5%)[15]。高血壓是痛風(fēng)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)美國居民進(jìn)行長達(dá)9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)患有高血壓的參與者發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非高血壓者(4.6%vs.1.5%)[16]。其可能機(jī)制為，高血壓導(dǎo)致微血管病變，組織缺氧，血乳酸水平升高，抑制尿酸鹽在腎小管分泌，引起尿酸潴留導(dǎo)致HUA；另外，不少高血壓患者長期應(yīng)用利尿劑，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑等均可促進(jìn)血尿酸水平增加。

2.4 高血糖 高血糖是HUA的危險(xiǎn)因素。糖尿病患者嘌呤分解代謝增強(qiáng)、尿酸生成增加，血尿酸水平升高，而HUA可加重腎臟損傷，使腎臟尿酸排泄減少，進(jìn)一步加重HUA的發(fā)生、發(fā)展。但血糖與血尿酸水平的變化并非線性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖在7～9 mmol/L時(shí)，隨著空腹血糖升高，血尿酸水平逐漸升高；當(dāng)空腹血糖>10 mmol/L時(shí)，隨著空腹血糖的升高，血尿酸水平反而下降[17]。另一研究提示，HbA1c 6%～6.9%時(shí)，隨著HbA1c的升高，血尿酸水平升高；當(dāng)HbA1c≥7.0%時(shí)，隨著HbA1c的升高，血尿酸水平卻降低[18]。糖尿病對(duì)痛風(fēng)發(fā)作的影響也有類似的結(jié)果。健康改善網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)降低了33%，且隨著糖尿病病程的延長，痛風(fēng)發(fā)作的相對(duì)危險(xiǎn)度降低，這種現(xiàn)象在1型糖尿病患者中更為明顯[19]。分析原因，這種相反的變化可能與中至重度高血糖導(dǎo)致糖尿，而由此導(dǎo)致的滲透性利尿、血尿酸重吸收減少有關(guān)[18]。另外，與非糖尿病患者相比，糖尿病前期者血尿酸水平升高。除了高血糖的作用外，糖尿病前期者胰島素抵抗明顯。研究顯示，胰島素抵抗時(shí)，血尿酸水平升高，與空腹C肽、空腹胰島素水平呈正相關(guān)[18]。高水平的胰島素可刺激腎小管Na+-H+交換，在H+排泌增加的同時(shí)，腎小管尿酸重吸收增加[20]。另外，也可能與高胰島素激活腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1，促進(jìn)尿酸重吸收有關(guān)[21]。

2.5 脂代謝紊亂 與胰島素抵抗相關(guān)的脂代謝紊亂以極低密度脂蛋白、甘油三酯的升高和高密度脂蛋白-膽固醇的下降為特征。早在1975年Bansal就證實(shí)了血尿酸水平與脂代謝紊亂相關(guān)。血清低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯升高是HUA的危險(xiǎn)因素之一。血尿酸水平每升高60 μmol/L，甘油三酯升高0.6 mmol/L，總膽固醇升高0.05 mmol/L[22]。高甘油三酯血癥在男性(尿酸<420 μmol/L)，甚至可以確認(rèn)為痛風(fēng)誘因[23]。在甘油三酯的合成過程中，肝臟內(nèi)游離脂肪酸合成增加，這與嘌呤的重新合成相關(guān)，從而加速尿酸的產(chǎn)生。

2.6 其他 富含嘌呤的食物(如肉類、海鮮)可增加HUA/痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；果糖是唯一可升高血尿酸水平的碳水化合物，可促進(jìn)尿酸合成，抑制尿酸排泄，故含果糖飲料等的大量攝入可使血尿酸水平升高。慢性腎臟病患者HUA/痛風(fēng)患病率增高，且HUA加速腎功能不全的進(jìn)展[24]。2型糖尿病、代謝綜合征及冠心病患者血尿酸水平與血清肌酐呈正相關(guān)，與估算的腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)[17]。美國居民動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)顯示，腎小球?yàn)V過率下降(<60 ml/min)的患者痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是腎小球?yàn)V過率(>90 ml/min)正?；颊叩膬杀禰16]。多種藥物與HUA密切相關(guān)。袢利尿劑、噻嗪類利尿劑發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.64和1.70[25]。小劑量阿司匹林(75～150 mg/d)、環(huán)孢素、他克莫司和吡嗪酰胺等可促進(jìn)血尿酸升高，增加痛風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 HUA/痛風(fēng)的危害

HUA是2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件、腦卒中、慢性腎臟疾病等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是痛風(fēng)發(fā)作的最主要生化基礎(chǔ)和最直接病因。美國2007—2008年的NHANES數(shù)據(jù)顯示：70%以上的痛風(fēng)患者合并高血壓或2期以上的慢性腎臟病，50%的痛風(fēng)患者合并肥胖，25%的痛風(fēng)患者合并糖尿病[26]。而一項(xiàng)針對(duì)痛風(fēng)患者長達(dá)6～7年的隨訪發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平長期高于360 μmol/L的患者，高血壓、糖尿病、心血管疾病和尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[27]。

HUA是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析納入共包含42 834名參與者的14個(gè)隊(duì)列研究，隨訪2～13.5年，結(jié)果顯示，血尿酸水平每增加60 μmol/L，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加17%[28]。血尿酸水平升高可加重胰島素抵抗，考慮與尿酸降低一氧化氮水平，進(jìn)而減少一氧化氮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張使葡萄糖吸收受損有關(guān)；另外，尿酸可直接促進(jìn)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激，導(dǎo)致胰島素抵抗。2型糖尿病患者血尿酸水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變、外周動(dòng)脈疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；且與糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，基礎(chǔ)血尿酸水平升高，使糖尿病患者微量/大量蛋白尿及早期腎功能減退風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。

HUA是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。包括18個(gè)前瞻性隊(duì)列研究共55 607例參與者的薈萃分析顯示，血尿酸水平每增加60 μmol/L，高血壓發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加13%[29]。同時(shí)，HUA亦可增加高血壓患者的靶器官損害。研究顯示，血尿酸水平與高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)生率顯著呈正相關(guān)(r=0.529，P<0.001)。高血壓合并HUA的患者左心室肥厚的發(fā)生率顯著高于血尿酸水平正常的高血壓患者，血尿酸水平是高血壓患者心血管損害的可靠標(biāo)志物[30]。而應(yīng)用別嘌呤醇等藥物降低尿酸的過程中，患者的高血壓也得到一定程度的改善。

HUA可增加冠心病的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥等因素后，HUA患者冠心病總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.09，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.16；血尿酸水平每升高60 μmol/L，冠心病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%，且女性相關(guān)性更顯著[31]。此外，HUA亦是急性心肌梗死、腦卒中等心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA對(duì)心血管的損害可能與血尿酸水平升高激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎性反應(yīng)、促進(jìn)脂質(zhì)過氧化、破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、加速血管壁脂質(zhì)沉積等有關(guān)。

因此，對(duì)于HUA/痛風(fēng)患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。對(duì)于高危人群(高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等)，應(yīng)定期檢測(cè)血尿酸水平，及早發(fā)現(xiàn)HUA。對(duì)于痛風(fēng)患者，要積極做好三級(jí)預(yù)防。一級(jí)預(yù)防：痛風(fēng)患者應(yīng)采用低熱能膳食，以保持理想體重，避免高嘌呤食物，嚴(yán)格戒飲各種酒類，多飲水保持尿量；二級(jí)預(yù)防：避免促使尿酸鹽結(jié)晶的誘因：避免受涼受潮、過度疲勞、精神緊張，穿鞋要舒適，防止關(guān)節(jié)損傷，慎用影響尿酸排泄的藥物；三級(jí)預(yù)防：對(duì)巨大痛風(fēng)結(jié)石如有穿破的危險(xiǎn)，或在關(guān)節(jié)鄰近影響關(guān)節(jié)功能者，應(yīng)考慮手術(shù)切除。對(duì)已穿破形成竇道者可將尿酸鹽結(jié)晶刮除，待肉芽組織形成后再植皮；如關(guān)節(jié)已有嚴(yán)重破壞者，必要時(shí)可作關(guān)節(jié)融合。

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Epidemiologicalcharacteristicsandriskfactorsofhyperuricemia/gout

WangJingyu,ChangBaocheng.

DepartmentofDiabeticNephropathy,KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),TianjinKeyLaboratoryofMetabolicDiseases,TianjinMetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity, 300070Tianjin,China

Correspondingauthor:ChangBaocheng,Email:changbc1970@126.com

The morbidity of hyperuricemia/gout increases gradually, which is characterized as hyperendemic, younger in age, higher male morbidity and higher morbidity in coastal areas. Obesity, hypertention, hyperlipidemia and hyperglycemia are closely related to the development and progression of hyperuricemia/gout. Low dose of aspirin, loop diuretics and thiazide diuretics all contribute to the increase of serum uric acid. Hyperuricemia is an independent risk factor for type 2 diabetes, hypertention, atherosclerosis, cardiovascular events, cerebral stroke and chronic kidney disease. Hyperuricemia is also the major biochemical basis and direct cause of gout attack. So the importance of early detection and early treatment should be emphasized for hyperuricemia/gout patients.

Hyperuricemia; Gout; Epidemiology; Risk factor

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.002

300070 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病科，天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

常寶成，Email：changbc1970@126.com

2016-01-18)