維生素D缺乏與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

范樂(lè)平 宋軼萱 邱慧娜 朱杰 林靜娜

·論著·

維生素D缺乏與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

范樂(lè)平 宋軼萱 邱慧娜 朱杰 林靜娜

目的研究2型糖尿病患者維生素D缺乏與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的相關(guān)性。方法選取2型糖尿病患者200例和正常對(duì)照者100名，其中2型糖尿病患者分為DPN組(109例)和無(wú)糖尿病周圍神經(jīng)病變(NDPN)組(91例)。通過(guò)ELISA法測(cè)定25(OH)D3水平，常規(guī)測(cè)定肝、腎功能，HbA1c，血脂，血鈣、磷，β2微球蛋白，尿微量白蛋白等指標(biāo)。25(OH)D3與各指標(biāo)之間進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果與正常對(duì)照組相比，NDPN組和DPN組25(OH)D3水平降低，DPN組降低更加明顯(F=202.265，P<0.01)，且DPN組維生素D缺乏患者比例(76.1%)明顯高于NDPN組(47.3%)(χ2=17.763，P<0.01)。維生素D水平與DPN、病程、年齡、性別、空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、24 h尿微量白蛋白、β2微球蛋白均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.315～-0.144，P均<0.05)，而與血鈣呈正相關(guān)(r=0.193，P=0.006)。二元Logistic回歸分析顯示，維生素D缺乏是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.564，95%CI：1.950～6.511，P<0.001)。結(jié)論維生素D缺乏是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，并可能在2型糖尿病及DPN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。

2型糖尿病；維生素D缺乏；周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重降低糖尿病患者的生存質(zhì)量，也是糖尿病晚期致殘、致死的主要原因之一，在2型糖尿病(T2DM)患者中的患病率高達(dá)50%以上[1]。DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，近年來(lái)有研究顯示DPN與維生素D缺乏有關(guān)[2]。本研究旨在調(diào)查T2DM伴/不伴DPN患者中維生素D缺乏情況，研究維生素D缺乏與DPN的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 分組 所采集病例均來(lái)自于2014年12月至2015年2月在天津市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者，共200例，其中男性109例，女性91例，平均年齡(59.71±10.72)歲，平均病程(79.61±86.50)個(gè)月。根據(jù)其是否存在DPN分為兩組： T2DM伴DPN組(DPN組)，共109例，其中男性56例，女性53例，平均年齡(62.60±10.65)歲；T2DM不伴DPN組(NDPN組)，共91例，其中男性53名，女性38名，平均年齡(56.24±9.79)歲。選擇同期本院查體中心健康體檢者100名作為正常對(duì)照組，其中男性56名，女性44名，平均年齡(57.54±5.73)歲。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有T2DM患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會(huì)提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，DPN患者均符合2013年中國(guó)T2DM防治指南提出的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有明確的糖尿病病史，在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)與DPN表現(xiàn)相符的臨床癥狀和體征，有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺(jué)異常等)者，5項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué))中任1項(xiàng)異常；無(wú)臨床癥狀者任2項(xiàng)異常則臨床診斷為DPN。排除頸、腰椎疾病，腦梗死，格林-巴利綜合征，嚴(yán)重動(dòng)、靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)，藥物尤其是化學(xué)治療藥物引起的神經(jīng)毒性作用，嚴(yán)重的肝、腎功能不全，炎性反應(yīng)，自身免疫性疾病或骨質(zhì)疏松癥，甲狀旁腺功能異常，惡性腫瘤，近兩個(gè)月每日補(bǔ)充維生素D治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、體格檢查，收集性別、年齡、病程、身高、體重、體重指數(shù)、10 g尼龍絲壓力覺(jué)和128 Hz音叉震動(dòng)覺(jué)等資料(正常對(duì)照組省去)。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 采用ARCHITECT c16000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血尿酸、血肌酐、血鈣、血磷、24 h尿微量白蛋白(24 hUMA)及β2微球蛋白(β2MG)。采用高壓液相法測(cè)定HbA1c(HA-8180型全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀)。

1.2.3 維生素D測(cè)定 清晨空腹取肘正中靜脈血5 ml，EDTA抗凝至冰壺中，于4 h內(nèi)分離血漿，3 000 r/min(r=13 cm)離心8 min，取上層血清置于-80℃醫(yī)用冰箱內(nèi)保存，用于維生素D測(cè)定。采用ELISA法測(cè)定25(OH)D3(奧地利TECAN SUNRISE酶標(biāo)儀)。所用25(OH)D3試劑盒(英國(guó)艾狄斯，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：YZB/UK4271-2011)的生物參考利用區(qū)間為47.7～144.0 nmol/L(19.08～57.60 μg/L)。目前多推薦血清25(OH)D3的正常水平是30～60 μg/L (75～150 nmol/L)；<20 μg/L (50 nmol/L)定義為維生素D缺乏；20～30 μg/L (50～75 nmol/L)定義為維生素D相對(duì)不足[3]。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較 各組性別、尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。NDPN組與正常對(duì)照組相比，體重指數(shù)、空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、β2MG水平均明顯升高， 鈣、磷水平明顯降低(P均<0.05)。DPN組年齡、病程、β2MG、24 hUMA水平均高于NDPN組(P均<0.01)，而在體重指數(shù)、空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、鈣、磷水平等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。正常對(duì)照組25(OH)D3水平[(72.48±10.35)nmol/L]正常，NDPN組25(OH)D3水平[(50.08±12.46) nmol/L]顯著降低，而DPN組25(OH)D3水平[(42.53±10.39)nmol/L]進(jìn)一步降低(F=202.265，P<0.01)，見(jiàn)圖1。DPN組維生素D缺乏患者比例明顯高于NDPN組(χ2=17.763，P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.2 維生素D與各指標(biāo)的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明25(OH)D3與DPN、病程、年齡、總膽固醇、LDL-C、24 hUMA、β2MG及HbA1c 均顯著相關(guān)(P均<0.05)，而與體重指數(shù)、尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 維生素D缺乏與DPN的關(guān)系 二元Logistic回歸分析結(jié)果表明，維生素D缺乏與糖尿病病程、年齡、24 hUMA、β2MG均是DPN的危險(xiǎn)因素且可作為DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。而性別、HbA1c、總膽固醇、LDL-C、鈣、空腹血糖和維生素D相關(guān)，可以作為DPN的危險(xiǎn)因素，但和DPN之間沒(méi)有明顯的線性關(guān)系，見(jiàn)表4。

表1 3組患者臨床資料比較

注：NDPN組：2型糖尿病不伴周圍神經(jīng)病變組；DPN組：2型糖尿病伴周圍神經(jīng)病變組；BMI：體重指數(shù)；FPG：空腹血糖；BUN：尿素氮；SCr：血肌酐；UA：尿酸；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C:低密度脂蛋白-膽固醇；24 hUMA：24 h尿微量白蛋白；β2MG：β2微球蛋白；Ca：鈣；P：磷；與正常對(duì)照組相比，aP<0.05；與NDPN組相比，bP<0.05

注：NDPN組：2型糖尿病不伴周圍神經(jīng)病變組；DPN組：2型糖尿病伴周圍神經(jīng)病變組；與正常對(duì)照組相比，aP<0.01；與NDPN組相比，bP<0.01圖1 3組患者 25(OH)D3水平比較

注：NDPN組：2型糖尿病不伴周圍神經(jīng)病變組；DPN組：2型糖尿病伴周圍神經(jīng)病變組

表3 25(OH)D3與各指標(biāo)相關(guān)性分析

注：DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；BMI：體重指數(shù)；FPG：空腹血糖；BUN：尿素氮；SCr：血肌酐；UA：尿酸；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；24 hUMA：24 h尿微量白蛋白；β2MG：β2微球蛋白；Ca：鈣；P：磷；a表示25(OH)D3與比較因素在0.05水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)；b表示25(OH)D3與比較因素在0.01水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)

表4 二元Logistic回歸分析DPN相關(guān)危險(xiǎn)因素

注：FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；24 hUMA：24 h尿微量白蛋白；β2MG：β2微球蛋白；DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變

3 討論

維生素D除了作為經(jīng)典的鈣、磷代謝調(diào)節(jié)劑參與骨代謝相關(guān)疾病外，其缺乏還與許多其他疾病如腫瘤、感染性疾病、多發(fā)性硬化、高血壓、糖尿病及其并發(fā)癥有關(guān)[4-5]。Skalli等[2]研究納入111例T2DM患者，其中DPN組25(OH)D3水平明顯低于NDPN組(P<0.001)。DPN組維生素D缺乏者為95%，而NDPN組為79.5%(P<0.05)。Shehab等[6]研究210例T2DM患者，其中 DPN患者中維生素D缺乏比例為81.5%，而NDPN患者中維生素D缺乏比例為60.4%(P=0.005)，且DPN組維生素D水平明顯低于NDPN組(P=0.001)，二元Logistic回歸分析表明T2DM中維生素D缺乏與DPN顯著相關(guān)，且維生素D缺乏可作為DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Ahmadieh等[7]研究顯示，T2DM患者中DPN組平均25(OH)D3水平低于NDPN組，25(OH)D3水平<20 μg/L組DPN發(fā)病率明顯高于25(OH)D3水平≥20 μg/L組人群，且25(OH)D3與DPN具有顯著相關(guān)性，可作為DPN的預(yù)測(cè)因子。

Palomer 等[8]研究表明，維生素D是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素及維持糖耐量正常的必需物質(zhì)?；罨木S生素D可激活胰島β細(xì)胞上的L型鈣離子通道，促進(jìn)胰島素的釋放和胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，啟動(dòng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。維生素D缺乏使鈣離子通道關(guān)閉，或使其胰島素受體底物磷酸化受阻，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接減少胰島素的合成和分泌，損害胰島β細(xì)胞功能，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[9]。肌肉及胰島β細(xì)胞上可以表達(dá)維生素D受體，胰島細(xì)胞本身具有一定分泌1α-羥化酶的能力，可激活1，25(OH)2D3，與維生素D受體結(jié)合，直接促進(jìn)胰島素分泌[10]。本研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，T2DM組(包括DPN組及NDPN組)25(OH)D3水平明顯降低，且25(OH)D3與糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、體重指數(shù)、總膽固醇、LDL-C等指標(biāo)顯著相關(guān)，提示維生素D缺乏可能與T2DM及其易感因素肥胖、高脂血癥等均有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示維生素D缺乏與總膽固醇及LDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)。而總膽固醇及LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素。已有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與其受體結(jié)合，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用可抑制血管形成和血管平滑肌細(xì)胞增殖，減少動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[11-12]。維生素D缺乏可使體內(nèi)急性反應(yīng)蛋白增加，而這種急性反應(yīng)蛋白可促進(jìn)血管內(nèi)慢性炎性反應(yīng)的發(fā)展[13]。血管內(nèi)炎性反應(yīng)的增加和氧化應(yīng)激可促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物生成，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，而動(dòng)脈粥樣硬化可進(jìn)一步造成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管管壁僵硬、管腔狹窄，從而造成神經(jīng)缺血、缺氧，促進(jìn)DPN發(fā)展[14]。

本研究結(jié)果還顯示24 hUMA、β2MG與維生素D水平呈顯著負(fù)相關(guān)，且可作為DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。24 hUMA、β2MG可作為早期糖尿病腎病(DN)的診斷指標(biāo)之一，已有研究表明DN患者維生素D缺乏和不足的發(fā)生率明顯高于非DN者，維生素D缺乏和不足與DN的發(fā)生相關(guān)[15]。而DN與DPN同屬糖尿病微血管并發(fā)癥且常合并出現(xiàn)?；钚跃S生素D是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。維生素D缺乏時(shí)可激活RAAS，而血管緊張素Ⅱ的增加是引起DN的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時(shí)RAAS激活引起的血壓升高也促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

25(OH)D3能夠作用于神經(jīng)系統(tǒng)的各種細(xì)胞，調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成，并通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，避免神經(jīng)退行性變。維生素D可通過(guò)對(duì)鈣結(jié)合蛋白及鈣緩沖蛋白的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及損傷的調(diào)控。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，維生素D可調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和鈣離子的平衡，而二者均是維持神經(jīng)功能正常的重要因素。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，尤其是神經(jīng)生長(zhǎng)因子和鈣離子的降低可使神經(jīng)細(xì)胞在高血糖等毒素的刺激下加速神經(jīng)病變發(fā)展[16]。因此維生素D缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性病變。本研究結(jié)果顯示，DPN組與NDPN組及正常對(duì)照組組相比，25(OH)D3水平明顯降低(P<0.01)。維生素D缺乏與DPN顯著相關(guān)，是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

綜上所述，維生素D缺乏參與了T2DM及DPN的發(fā)生、發(fā)展，可作為DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前已有證據(jù)表明，維生素D制劑可減輕DPN患者肢端麻木及疼痛癥狀，改善患者生活質(zhì)量且耐受性良好，從而為DPN的治療提供新的方法及理論依據(jù)[17]。但DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，維生素D治療的利弊仍需深入探討。

[1] Deshpande AD, Harris-Hayes M, Schootman M. Epidemiology of diabetes and diabetes-related complications[J].Phys Ther,2008,88(11):1254-1264.DOI:10.2522/ptj.20080020.

[2] Skalli S, Muller M, Pradines S,et al. Vitamin D deficiency and peripheral diabetic neuropathy[J].Eur J Intern Med, 2012,23(2):e67-e68. DOI: 10.1016/j.ejim.2011.11.008.

[3] Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D[J]. J Clin Endocr Metab, 2010, 95(2): 471-478. DOI:10.1210/jc.2009-1773.

[4] Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 321(2): 103-111. DOI: 10.1016/j.mce.2010.02.013.

[5] Makariou S, Liberopoulos EN, Elisaf M, et al. Novel roles of vitamin D in disease: what is new in 2011[J]. Eur J Intern Med, 2011, 22(4): 355-362.DOI:10.1016/j.ejim.2011.04.012.

[6] Shehab D, Al-Jarallah K, Mojiminiyi O, et al. Does vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropathy in type 2 diabetes? [J].Diabetic Med,2012,29(1):43-49.DOI:10.1111/j.1464-5491.2011.03510.x.

[7] Ahmadieh H, Azar ST, Lakkis N, et al. Hypovitaminosis D in patients with type 2 diabetes mellitus: a relation to disease control and complications[J].ISRN Endocrinol,2013,2013. DOI: 10.1155/2013/641098.

[8] Palomer X, González-Clemente J, Blanco-Vaca F, et al. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Obes Metab, 2008, 10(3): 185-197.DOI:10.1111/j.1463-1326.2007.00710.x.

[9] Moreira TS, Hamadeh MJ. The role of vitamin D deficiency in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J]. e-SPEN, Euro e-J Clin Nutr Metab, 2010, 5(4): e155-e165. DOI:10.1016/j.eclnm.2010.05.001.

[10] Choi M, Ozeki J, Hashizume M, et al. Vitamin D receptor activation induces peptide YY transcription in pancreatic islets[J]. Endocrinology, 2012, 153(11): 5188-5199. DOI:10.1210/en.2012-1396.

[11] Mathieu C, Adorini L.The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3analogs as immunomodulalory agents[J].Trends Mol Med,2002,8(4):174-179.DOI:10.1016/S1471-4914(02)02294-3.

[12] Li AC,Glass CK. The macrophage foam cell as a large for therapeutic intervention[J].Nal Med, 2002, 8(11):1235-1242. DOI:10.1038/nm1102-1235.

[13] McCarty MF. Secondary hyperparathyroidism promotes the acute phase response-a rationale for supplemental vitamin D in prevention of vascular events in the elderly[J]. Med Hypotheses, 2005, 64(5): 1022-1026.DOI:10.1016/j.mehy.2004.03.041.

[14] Boulton AJ, Malik RA.Diabetic neuropathy[J]. Med Clin North Am, 1998,82(4):909-929.DOI:10.1016/S0025-7125(05)70029-8.

[15] Riaz S, Malcangio M, Miller M, et al. A vitamin D3derivative (CB1093) induces nerve growth factor and prevents neurotrophic deficits in streptozotocin-diabetic rats[J]. Diabetologia, 1999, 42: 1308-1313.DOI:10.1007/s001250051443.

[16] Gursoy G, Cimbek A, Kirnap NG, et al. Relation of serum 25 hydroxy vitamin D3levels with nephropathy in type 2 diabetic patients[J].Türkiye Klinikleri Endokrinoloji Dergisi, 2013, 8(2): 47-51. DOI:10.2337/dc14-0180.

[17] Trivedi JR, Silvestri NJ, Wolfe GI. Treatment of painful peripheral neuropathy[J].Neurol Clin,2013,31(2): 377-403.DOI:10.1016/j.ncl.2013.01.003.

TherelationshipbetweenvitaminDdeficiencyanddiabeticperipheralneuropathy

FanLeping,SongYixuan,QiuHuina,ZhuJie,LinJingna.

DepartmentofEndocrinology,TianjinPeople′sHospital,Tianjin300121,China

Correspondingauthor:LinJingna,Email:13207628978@163.com

ObjectiveTo study the association of vitamin D deficiency with diabetic peripheral neuropathy (DPN) in type 2 diabetic patients.MethodsA total of 200 type 2 diabetic patients and 100 healthy normal people were included in this study. Patients with type 2 diabetes were divided into DPN group(n=109)and non-DPN group(NDPN group,n=91). ELISA was used to measure the level of 25(OH) D3, and conventional methods were used to determine the functions of liver and renal, glycosylated hemoglobin, blood lipid, serum calcium, phosphorus, beta 2 microglobulin, urinary microalbumin and other indicators. Correlation analysis between 25(OH)3and other indicators were performed.ResultsCompared with normal control group, levels of 25(OH)D3in NDPN group and DPN group were lower, especially in DPN group (F=202.265,P<0.01). Moreover, the percentage of vitamin D deficiency in DPN group(76.1%) was much higher than that of NDPN group (47.3%,χ2=17.763,P<0.001). Level of vuitamin D was negatively related to DPN, diabetic duration, age, gender, fasting blood glucose, HbA1c, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, 24 h urinary microalbumin, beta 2 microglobulin(r=-0.315 to-0.144, allP<0.05), and positively related to blood calcium (r=0.193,P=0.006). BinaryLogisticregression analysis showed that vitamin D deficiency was an independent risk factor for DPN (OR=3.564, 95%CI: 1.950-6.511,P<0.001).ConclusionVitamin D deficiency is an independent risk factor for DPN, and may play a role in the occurrence and development of type 2 diabetes and DPN.

Type 2 diabetes mellitus；Vitamin D deficiency; Peripheral neuropathy

天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目(2015KZ058)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.006

300121 天津市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

林靜娜，Email：13207628978@163.com

FundprogramScience and Technology Fund Project of Tianjin Municipal Health Bureau(2015KZ058)

2016-07-06)