鉻與2型糖尿病

陳雙雙 王楚媛 孔令芳

·綜述·

鉻與2型糖尿病

陳雙雙 王楚媛 孔令芳

Cr3+是人類及動物必須的微量元素，是葡萄糖耐量因子的中心活性成分，與2型糖尿病有密切的聯(lián)系。研究表明，鉻缺乏可能是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一種危險(xiǎn)因素。2型糖尿病患者的血鉻濃度明顯低于健康人，對糖尿病患者進(jìn)行鉻劑補(bǔ)充能夠改善胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的功能活性，進(jìn)而改善糖、脂代謝狀況。Cr3+化合物作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑已廣泛用于2型糖尿病的臨床治療。

鉻；葡萄糖耐量因子；胰島素敏感性；2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)是以胰島β細(xì)胞功能障礙和(或)胰島素抵抗為特征的全身代謝性疾病。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢。三價(jià)鉻(Cr3+)是動物及人類必需的微量元素，是葡萄糖耐量因子(GTF)的中心活性成分，在碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝中具有重要功能。研究顯示，機(jī)體鉻缺乏可以引起胰島素抵抗和T2DM，對T2DM患者補(bǔ)鉻治療能夠改善胰島素敏感性和糖代謝狀況，降低T2DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來，鉻的臨床有效性備受爭議，本文就鉻與T2DM的相關(guān)性作簡要敘述，評估鉻元素在糖尿病治療中的作用。

1 GTF的發(fā)現(xiàn)及制備

鉻是一種重要的礦物質(zhì)元素，自然界中主要以三價(jià)形式存在。1957年Schwarz和Mertz[1]首次在豬腎粉中發(fā)現(xiàn)一種能夠恢復(fù)大鼠糖耐量損傷的物質(zhì)——GTF，這是首次提出GTF的概念，并逐步證實(shí)Cr3+是GTF的中心活性成分。之后Mertz及同事證明，GTF是由Cr3+與煙酸、甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸形成的以Cr3+為中心與兩個(gè)煙酸的N端配位、氨基酸用來滿足其余的配位數(shù)所形成的八面體配合物。由于GTF的活性成分是Cr3+，而啤酒酵母中含鉻豐富，有學(xué)者通過紫外線和化學(xué)誘變啤酒酵母菌株來獲得GTF。1977年，Mertz詳細(xì)報(bào)道了Brewers酵母GTF分離方法。Cr3+雖然與多種氨基酸配合后形成GTF，但由于Cr3+很活躍的特點(diǎn)和氨基酸中存在著氨基和羧基兩個(gè)配位基團(tuán)以及Cr3+易發(fā)生羥化作用等因素，迄今還未見到有關(guān)GTF完整結(jié)構(gòu)的報(bào)道。而由于實(shí)驗(yàn)室中GTF的提取與純化技術(shù)的限制，還無法根據(jù)已知結(jié)構(gòu)進(jìn)行含鉻化合物的完全人工合成，相應(yīng)的刺激了以模擬GTF生物功效為目的的煙酸鉻、吡啶甲酸鉻、氨基酸類鉻等含鉻化合物的合成。從20世紀(jì)80年代開始，我國學(xué)者使用麥芽汁作為培養(yǎng)基，使Cr3+與甘氨酸等氨基酸及煙酸形成GTF絡(luò)合物，并開展了一系列新的研究。

2 T2DM的血鉻狀態(tài)

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鉻缺乏導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖耐量降低、生長緩慢、壽命縮短、血清膽固醇水平升高及外周組織對胰島素的敏感性降低，進(jìn)而影響糖代謝。限制Wistar大鼠母體鉻的攝入，能引起母體空腹血糖、空腹胰島素以及穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)升高，而其后代則更易形成胰島素抵抗、糖耐量受損，其口服葡萄糖耐量試驗(yàn)血糖曲線下面積有所升高[2]。人群研究也證實(shí)，機(jī)體鉻缺乏能夠引起胰島素抵抗和T2DM甚至心血管疾病，T2DM患者及糖尿病前期者普遍存在鉻缺乏，在健康人群和1型糖尿病兒童患者的血清中，也證實(shí)了存在負(fù)鉻平衡[3-4]。Forte等[5]用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀分別測定了1型糖尿病、T2DM和健康人的血漿金屬濃度，結(jié)果表明，1型糖尿病和T2DM患者的血鉻濃度分別是0.68、0.71 μg/L，明顯低于健康對照組(0.78 μg/L，P<0.05)。

有學(xué)者提出，鉻缺乏可能是T2DM發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，而T2DM的進(jìn)展又加速了血鉻的丟失，對T2DM患者適當(dāng)劑量補(bǔ)鉻治療可以改善T2DM的低鉻狀態(tài)，改善糖代謝，延緩糖尿病的進(jìn)一步發(fā)展。盡管目前暫無臨床最佳鉻補(bǔ)充劑量的報(bào)道，但研究已經(jīng)證實(shí)，常規(guī)劑量的鉻劑補(bǔ)充不增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。

3 Cr3+與T2DM及相關(guān)并發(fā)癥

對Zucker糖尿病肥胖大鼠進(jìn)行Cr3+的補(bǔ)充治療顯示，鉻劑補(bǔ)充可以改善胰島素抵抗，對改善T2DM的癥狀有益[7]。另一項(xiàng)對糖尿病大鼠進(jìn)行天麥消渴丸補(bǔ)充治療的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，Cr3+有機(jī)復(fù)合物吡啶甲酸鉻的補(bǔ)充能提高胰島素敏感性，降低空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR[8]。研究顯示，機(jī)體嚴(yán)重的高血糖狀態(tài)能引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能上的異常，引起糖尿病腎病，對db/db大鼠進(jìn)行大劑量吡啶甲酸鉻補(bǔ)充后，在改善血糖的同時(shí)，還能大量減少白蛋白尿量，雖然標(biāo)記鉻存在腎臟積累，但是短期鉻劑使用不會引起腎臟進(jìn)一步病理學(xué)改變和DNA損傷[9]。組氨酸鉻的補(bǔ)充也降低了Wistar小鼠腎臟丙二醛、異前列腺素、血尿素氮和肌酐的水平，同時(shí)T2DM所致的腎臟危險(xiǎn)因素和腎臟損傷的作用大大降低，還能抑制雄性Long-Evans大鼠視網(wǎng)膜組織損傷[10-11]。

最初關(guān)于鉻與T2DM相關(guān)性的臨床病例報(bào)告顯示，長期依賴腸外營養(yǎng)的患者出現(xiàn)體重減輕、高血糖等糖尿病癥狀，檢測血鉻濃度低于正常范圍，給予額外鉻劑補(bǔ)充后，患者糖尿病癥狀發(fā)生逆轉(zhuǎn)，胰島功能明顯改善。近年來，學(xué)者們對吡啶甲酸鉻、氯化鉻、啤酒酵母鉻、富鉻酵母等Cr3+有機(jī)化合物分別進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，一致認(rèn)為口服或者靜脈注射鉻劑可以降低T2DM患者胰島素治療的需要量，對新發(fā)T2DM患者的血糖、血脂、糖化血紅蛋白和脂質(zhì)過氧化均有積極作用，尤其能改善使用胰島素治療的T2DM患者的糖代謝[12]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理局也已經(jīng)批準(zhǔn)了一項(xiàng)含鉻中藥用于T2DM的臨床治療。因?yàn)橐幌盗袟l件的限制，關(guān)于鉻劑對T2DM并發(fā)癥如糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

然而，有學(xué)者認(rèn)為，鉻劑補(bǔ)充似乎并不能改善高風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者的胰島素抵抗或者糖代謝異常狀況。與安慰劑相比，補(bǔ)充煙酸鉻后空腹血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR、總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇并沒有顯著差異[13]。而富鉻酵母對T2DM患者只有很弱的降低血糖作用，但不影響體重、血生化指標(biāo)和微量元素的水平[14]。Bailey[15]薈萃分析Cr3+補(bǔ)充劑對T2DM的作用，認(rèn)為Cr3+補(bǔ)充劑對于沒有明確鉻缺乏的糖尿病患者沒有明顯作用，而T2DM患者血鉻缺乏卻沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。一些薈萃分析也明確表明，鉻對降低空腹血糖只有很弱的邊緣作用，對糖化血紅蛋白沒有影響，不是糖尿病治療的武器[16-17]。然而，因?yàn)椴煌t化合物生物利用度不同，試驗(yàn)人群數(shù)量不足，試驗(yàn)人群地域限制及試驗(yàn)時(shí)間限制等原因，很可能出現(xiàn)臨床試驗(yàn)結(jié)論不一致的現(xiàn)象。

4 Cr3+降糖作用機(jī)制

GTF對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠降血糖作用顯示：若糖尿病大鼠的血清胰島素水平僅為正常大鼠的四分之一時(shí)，糖尿病大鼠體內(nèi)少量胰島素與GTF協(xié)同作用不足以使血糖降至正常，還需給予一定量外援胰島素才能使血糖控制在正常水平，由此可見，Cr3+改善T2DM患者血糖代謝是以一定程度胰島功能為前提的。給高糖狀態(tài)下的大鼠胰島細(xì)胞添加不同濃度(1～40 μmol/L)的氯化鉻后，并未顯示鉻對細(xì)胞存活率、細(xì)胞凋亡、胰島素mRNA和高葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放的積極影響，鉻不能直接作用于胰島β細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素釋放[18]。對血鉻降低的T2DM患者補(bǔ)鉻后發(fā)現(xiàn)，在血糖及糖化血紅蛋白降低的同時(shí)，血胰島素及C肽水平也有不同程度的降低，提示鉻調(diào)節(jié)糖代謝的機(jī)制可能在于增強(qiáng)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)或改善胰島素受體的敏感性，而不是使胰島素的分泌或釋放增加。研究Cr3+對糖尿病大鼠降糖機(jī)制的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cr3+通過激活胰島素信號通路、抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶2的表達(dá)來調(diào)控血糖平衡[8]。還有學(xué)者認(rèn)為Cr3+是通過提高葡萄糖載體(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4)基膜部分等離子體的調(diào)控功能，提高細(xì)胞能量傳感器的cAMP活化蛋白激酶的活性，從而積極影響骨骼肌細(xì)胞胰島素敏感性和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)，或者通過增加胰島素與受體結(jié)合力、受體數(shù)量、受體的磷酸化等胰島素信號通路的一系列中間環(huán)節(jié)來協(xié)助胰島素發(fā)揮作用[19]。然而鉻改善胰島素抵抗的確切分子機(jī)制仍是研究的熱點(diǎn)問題，仍然需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 分析與展望

目前臨床上Cr3+改善胰島素敏感性的試驗(yàn)研究尚存在爭議，考慮原因如下：首先，臨床試驗(yàn)隨訪期相對較短，鉻劑療效未能完全發(fā)揮。第二，糖尿病患者腸道通透性增加，可能存在Cr3+丟失過多，而臨床試驗(yàn)補(bǔ)鉻量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。盡管常規(guī)劑量補(bǔ)鉻治療不增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，仍需要探究日常補(bǔ)鉻的安全劑量范圍以及臨床長期補(bǔ)鉻治療的安全性。第三，T2DM患者血鉻缺乏程度不能準(zhǔn)確評估，原子分光光度計(jì)法檢測血鉻濃度的敏感性、精確性有待考察，電感耦合等離子體質(zhì)譜儀檢測方法尚未得到廣泛推廣[20]。第四，鉻劑補(bǔ)充不可能對所有T2DM患者有效，其對高空腹血糖和高糖化血紅蛋白的胰島素抵抗T2DM患者的降血糖及改善胰島素敏感性的作用更明顯，臨床試驗(yàn)中研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)尤其重要。

傳統(tǒng)胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物廣泛用于T2DM的治療，但隨著時(shí)間的延長和劑量的積累，可能會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)[21]。而Cr3+作為一種新的胰島素“增敏劑”，其臨床療效差異尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。Cr3+對T2DM相關(guān)并發(fā)癥的臨床療效以及改善胰島素敏感性的確切分子機(jī)制也需要進(jìn)一步研究探討。

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Chromiumandtype2diabetes

ChenShuangshuang,WangChuyuan,KongLingfang.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,TheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

Correspondingauthor:WangChuyuan,Email:chuyuan0215@163.com

Trivalent chromium, an essential trace element for human and animals, is an active component of glucose tolerance factor, which is closely related to type 2 diabetes. Studies indicated, trivalent chromium deficiency may be considered as a possible risk factor in the occurrence and development of type 2 diabetes. Serum chromium concentration in type 2 diabetic patients was lower than that in healthy population, and chromium supplements could improve insulin sensitivity, enhance the function of islet β cells, ultimately affect glucose and lipid metabolism in patients with diabetes. Trivalent chromium compound has been widely used in the clinical treatment of type 2 diabetes as a dietary supplement.

Chromium; Glucose tolerance factor; Insulin sensitivity; Type 2 diabetes mellitus

遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金資助項(xiàng)目(2014001013)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.13

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科

王楚媛，Email：chuyuan0215@163.com

FundprogramProject Supported by the Scientific Research Foundation of Liaoning Province(2014001013)

2015-07-22)