雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展

沈潔，易東

(1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內(nèi)科一病區(qū)，上海 201800；2.上海交通大學(xué)附屬第六醫(yī)院老年科，上海 200233)

雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展

沈潔1，易東2

(1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內(nèi)科一病區(qū)，上海 201800；2.上海交通大學(xué)附屬第六醫(yī)院老年科，上海 200233)

糖尿病和胰島素抵抗是代謝綜合征重要的組成部分，由于雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的證據(jù)越來越多，故本文從觀察性研究、雄激素去除療法（ADT）、睪酮替代治療、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究以及內(nèi)在機(jī)制研究等方面對(duì)雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

雄激素；糖尿?。灰葝u素抵抗

糖尿病和胰島素抵抗是代謝綜合征重要的組成部分，糖尿病的發(fā)病率近年來急劇升高，更令人擔(dān)憂的是青少年中胰島素抵抗的患者病高達(dá)4.5%[1]。研究顯示雄激素缺乏癥與代謝紊亂有密切的聯(lián)系，睪酮濃度降低與糖尿病和胰島素抵抗有關(guān)[2-3]。在沉寂了數(shù)十年后，雄激素缺乏癥再次成為研究的熱點(diǎn)，其發(fā)病率比預(yù)想的要高得多，1項(xiàng)美國的研究顯示40～70歲男性人群雄激素低下患者的患病率約為6%，每9年這些人群的患病率會(huì)增加1倍[4]。由于雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的證據(jù)越來越多，對(duì)近年來這方面的研究進(jìn)展做一綜述非常有必要。

1 雄激素與糖尿病和胰島素抵抗

近年來，大量研究證實(shí)雄激素與糖尿病的發(fā)病有密切的關(guān)系[5]，胰島素抵抗是其重要的發(fā)病環(huán)節(jié)，這些研究來自觀察性研究、ADT(Androgen deprivation therapy，ADT)相關(guān)觀察性研究、睪酮替代治療相關(guān)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.1 觀察性研究 流行病學(xué)研究顯示雄激素水平低下與患者代謝綜合征和糖尿病有密切的關(guān)系，在一項(xiàng)評(píng)估新發(fā)糖尿病、心血管疾病、雄激素缺乏患者的研究中，共納入4 700萬人，睪酮低下會(huì)促進(jìn)110萬新發(fā)糖尿病[6]。同年，在一組30～70歲成年男性糖尿病的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，36.5%的患者睪酮水平＜3 ng/mL，且睪酮水平與糖化血紅蛋白和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)[7]。同時(shí)，一項(xiàng)老年男性非糖尿病患者隨訪9年的前瞻性隊(duì)列研究顯示總睪酮和游離睪酮水平較高者糖尿病發(fā)病率較低，這一關(guān)系即使在排除性激素結(jié)合蛋白(sex hormonebinding globulin，SHBG)影響后依然存在[8]。來自我國防城港地區(qū)2361名男性的調(diào)查研究中代謝綜合征患者總睪酮、游離睪酮和SHBG較非糖尿病患者明顯降低，總睪酮水平和SHBG與胰島素抵抗負(fù)相關(guān)[9]。可見，這些觀察性研究證實(shí)糖尿病患者睪酮水平明顯低下，睪酮水平低下患者糖尿病發(fā)病率升高，睪酮水平與胰島素抵抗負(fù)相關(guān)，然而也有研究表明雄激素水平與胰島素抵抗正相關(guān)，但這些研究大部分是在病理情況下進(jìn)行的，如多囊卵巢綜合征患者[10]。

1.2 ADT 前列腺癌是男性最常見的腫瘤之一，晚期前列腺癌患者以內(nèi)分泌治療為主，內(nèi)分泌治療的方法包括去勢手術(shù)治療和抗雄激素治療，后者主要包括應(yīng)用雄激素受體阻斷劑(如氟他胺)或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療，其機(jī)制均為抑制雄激素作用，統(tǒng)稱為ADT。ADT治療是研究雄激素作用重要的模型，一項(xiàng)納入12 191例35～100歲的前列腺癌患者的回顧性隊(duì)列研究隨訪4.8年顯示，9.9%的患者發(fā)展為糖尿病，其中ADT患者糖尿病的發(fā)病率是非ADT的1.61倍，且年齡小于70歲患者的發(fā)病率較年齡較長者更高[11]。另外一項(xiàng)納入3 526例無轉(zhuǎn)移的前列腺癌的前瞻性隊(duì)列研究，2 985例既往無糖尿病，3 112例既往無心血管疾病，隨訪15年的結(jié)果顯示70歲之前診斷為前列腺癌的患者ADT不會(huì)增加糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而延后的ADT或年齡超過75歲均顯著增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且有并存疾病的患者糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]?？梢?，雄激素降低可以促進(jìn)胰島素抵抗，促發(fā)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

1.3 睪酮替代治療 男性血清睪酮和去氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)濃度隨著年齡的增長發(fā)生改變，嬰幼兒時(shí)期處于較低水平，青春期快速升高，大概25歲濃度左右達(dá)到峰值水平，隨后每年以1%左右的速度逐年下降，DHEA濃度下降更快，每年約下降2.3%[13]，除了這種生理性下降，先天性性腺發(fā)育不良等疾病也可以引起的病理性雄激素缺乏。雄激素替代治療為研究雄激素的生理和藥理作用提供了新的途徑。一項(xiàng)納入261例患者的5年的前瞻性觀察性研究顯示，對(duì)老年雄激素低下患者補(bǔ)充睪酮可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、糖化血紅蛋白和血壓，升高高密度脂蛋白，改善生活質(zhì)量，同時(shí)并沒看到補(bǔ)充睪酮增加前列腺癌發(fā)病率[14]。在一項(xiàng)小的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，對(duì)133名65～75歲的人群補(bǔ)充50 mg的DHEA，結(jié)果研究DHEA可以改善糖耐量患者的胰島素抵抗，降低血清甘油三酯、白介素-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子[15]。而后，一項(xiàng)納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共計(jì)351名雄激素低下的糖尿病患者隨訪6.5個(gè)月的Meta分析中睪酮替代治療降低空腹血糖1.1 mmol/L，空腹胰島素2.73 mmol/L，糖化血紅蛋白0.87%，甘油三酯0.35 mmol/L，可見睪酮替代治療可以改善胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝[16]。雄激素替代治療可以改善胰島素抵抗和糖代謝狀態(tài)，各個(gè)研究間結(jié)果存在差異，可能與樣本量大小、開始治療的時(shí)間和納入人群的疾病狀態(tài)有關(guān)。

1.4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究由于干擾因素少，實(shí)驗(yàn)周期短，倫理限制少等優(yōu)勢在雄激素作用及機(jī)制的研究中有不可替代的作用。大鼠去勢能升高空腹血糖，引起葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減弱，胰島素耐受實(shí)驗(yàn)顯示全身胰島素敏感性升高，30周后葡萄糖生成、甘油和糖異生顯著增加，而肌肉的外源性葡萄糖灌注和糖吸收均顯著降低。補(bǔ)充雄激素可以抑制這些改變，可見睪酮可以顯著改善肝內(nèi)和肝外的胰島素抵抗[17]。

2 相關(guān)機(jī)制研究

大量的研究證實(shí)，雄激素可以改善胰島素抵抗，減緩或改善糖尿病的發(fā)生發(fā)展，研究人員對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，可能主要是通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改善葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制炎癥反應(yīng)，改善線粒體功能，抑制脂肪細(xì)胞和脂肪前體細(xì)胞增殖等機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

2.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外的葡萄糖以易化擴(kuò)散的方式相互轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)DHEA可以促進(jìn)活化的蛋白激酶磷酸化，誘導(dǎo)增殖體活化受體γ共激活劑-1α (peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋-4(glucose transporter 4，GLUT4)表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)C2C12肌細(xì)胞的葡萄糖吸收[18]。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠注射薯蕷皂素，一種DHEA類似物，可以升高DHEA水平，而降低空腹血糖，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)薯蕷皂素可以顯著升高GLUT4表達(dá)，上調(diào)蛋白激酶B和蛋白激酶C磷酸化水平。而5α還原酶抑制劑抑制了睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化，抑制了薯蕷皂素對(duì)血糖和GLUT4的作用，證明DHEA可能通過激活GLUT4信號(hào)通路改善高血糖[19]。雄激素可能通過改善葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，改善血糖代謝。

2.2 炎癥反應(yīng) 在一項(xiàng)小的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，對(duì)133名65～75歲的人群補(bǔ)充50 mg的DHEA，結(jié)果研究DHEA可以改善糖耐量患者的胰島素抵抗，降低血清甘油三酯和IL-6、TNF-α等炎癥因子[16]。對(duì)有癥狀的雄激素缺陷男性患者給予睪酮替代治療能減少血清TNF-α和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)，增加白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)[20]。這些研究證明雄激素可能通過抑制炎癥反應(yīng)改善糖代謝。

2.3 線粒體功能 糖代謝的主要場所是線粒體，一項(xiàng)評(píng)估睪酮水平和胰島素敏感性和線粒體功能的研究顯示，睪酮水平與胰島素敏感性和線粒體功能均正相關(guān)，提示睪酮水平下降可能影響線粒體功能進(jìn)而促進(jìn)男性糖尿病的發(fā)生發(fā)展[21]。在大鼠心肌梗死的模型，去勢可以上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑α和線粒體融合蛋白表達(dá)，下調(diào)發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1表達(dá)，而補(bǔ)充睪酮可以逆轉(zhuǎn)這一作用，提示睪酮可以保護(hù)心梗后線粒體功能[22]。睪酮處理小鼠可以增加骨骼肌氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑α、三磷酸腺苷5B(adenosine triphosphate 5B，ATP 5B)、和細(xì)胞色素C氧化酶亞基4(cytochrome C oxidase subunit 4，Cox4)等線粒體合成相關(guān)酶的表達(dá)，而雄激素受體阻斷劑阻斷了睪酮的作用[23]，這些研究提示睪酮可以通過保護(hù)線粒體功能發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝作用[24]。

2.4 細(xì)胞增殖與凋亡 脂肪組織目前已被認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)分泌器官，可以分泌一系列的激素和細(xì)胞因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素和睪丸基質(zhì)細(xì)胞的功能。在脂肪前體細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，DHEA可以通過在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制顯著地減少細(xì)胞增殖。同時(shí)DHEA還可以顯著增強(qiáng)胰島素依賴的糖吸收?？梢姡珼HEA可以抑制脂肪前體細(xì)胞增殖和分化促進(jìn)糖吸收[25]。在先天性肥胖型2型糖尿病模型大鼠的脂肪組織血管基質(zhì)部分，出現(xiàn)衰老相關(guān)β半乳糖酐酶，補(bǔ)充DHEA可以抑制衰老的發(fā)生。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明睪酮和DHEA注射4周可以同等地降低大鼠體重和附睪脂肪組織重量，同時(shí)減少血管基質(zhì)部分5-溴-2脫氧尿核苷(5-bromo-2'-deoxyuridine，BrdU)的攝取，即抑制脂肪細(xì)胞增殖。表明DHEA和睪酮誘導(dǎo)的脂肪組織減少與血管基質(zhì)部分生長減少有關(guān)。同時(shí)雄激素受體阻斷劑氟他胺或雄激素受體siRNA能阻斷DHEA和睪酮對(duì)脂肪組織增殖的抑制作用，而雌激素受體阻斷劑無影響，即睪酮和DHEA均可以通過雄激素受體發(fā)揮抑制脂肪前體細(xì)胞增殖的作用[26]。這些研究表明睪酮可以抑制脂肪細(xì)胞和組織的增殖，進(jìn)而改善胰島素抵抗，發(fā)揮血糖調(diào)控作用。

總之，到目前為止雄激素缺乏和2型糖尿病間有明確的關(guān)系，然而，確切的因果關(guān)系卻不得而知，兩者雙向調(diào)節(jié)，睪酮水平降低既是促進(jìn)尿病發(fā)生發(fā)展的一種機(jī)制，也是糖尿病發(fā)展到一定階段的臨床表現(xiàn)。

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1003—6350（2016）18—3029—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.036

2015-10-11)

易東。E-mail：439235000@qq.com