阿卡波糖減少心血管疾病風(fēng)險的潛能

Eberhard Standl, Michael J Theodorakis, Michael Erbach, Oliver Schnell,Jaakko Tuomilehto，潘長玉校譯

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阿卡波糖減少心血管疾病風(fēng)險的潛能

Eberhard Standl*, Michael J Theodorakis, Michael Erbach, Oliver Schnell,Jaakko Tuomilehto，潘長玉校譯

評估降糖藥物對2型糖尿病患者心血管結(jié)局影響的研究最近不斷涌現(xiàn)，從這些研究的結(jié)果中可以清楚地看出，自英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)之后，還沒有研究證明單藥治療能帶來明確的獲益。當(dāng)前亟需一種有效的藥物，在調(diào)節(jié)血糖的同時能夠控制心血管風(fēng)險因素，降低糖尿病患者死亡或非致死性心血管事件的風(fēng)險。正如其他α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)一樣，阿卡波糖數(shù)十年前就已被證實(shí)能夠有效治療糖尿病，但是該類藥物在調(diào)節(jié)心血管風(fēng)險方面的顯著作用直到最近才為人所知。不斷有新的證據(jù)表明，除了對餐后高血糖這一代謝障礙(心血管事件增加的一個主要因素)的多重效應(yīng)，阿卡波糖還可以對心血管疾病的一系列替代指標(biāo)產(chǎn)生有益影響。在人類細(xì)胞系進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)以及在糖尿病人群中進(jìn)行的初步試驗(yàn)[如非胰島素依賴型糖尿病預(yù)防研究(STOP-NIDDM)]提示，該藥對降低心血管疾病的發(fā)病率有潛在益處。大規(guī)模試驗(yàn)如進(jìn)行中的阿卡波糖心血管評估(ACE)試驗(yàn)?zāi)康氖窃诠谛牟『喜⑻悄土渴軗p的患者中驗(yàn)證這一有益作用。阿卡波糖不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常在可以接受的范圍內(nèi)，在大多數(shù)情況下為一過性的胃腸道癥狀，因此阿卡波糖很有可能成為心血管疾病二級預(yù)防中的重要藥物。當(dāng)前在糖尿病患者中進(jìn)行的許多降糖藥物試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)“顯著降低心血管事件發(fā)生率”的結(jié)果都不理想，使研究者開始關(guān)注其他降糖藥物，其中阿卡波糖的作用被看好。

阿卡波糖；心血管；預(yù)防；糖尿病；高血糖；餐后

長期降糖治療對2型糖尿病患者心血管結(jié)局的作用如何？最近幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照研究因產(chǎn)生了預(yù)期外(甚至是不良)的影響，引起了全世界的關(guān)注。尤其是控制糖尿病患者的心血管風(fēng)險行動研究(ACCORD)顯示，更為嚴(yán)格的降糖治療會增加全因死亡率和心血管死亡率，表明糖尿病治療中利弊權(quán)衡的復(fù)雜性。此外，在甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究(ORIGIN)中，長效胰島素類似物甘精胰島素治療組的患者在6年多治療中HbA1c水平位于正常范圍內(nèi)，但該治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，卻并未進(jìn)一步改善心血管結(jié)局。ORIGIN采用二甲雙胍和(或)磺脲的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照，對照組的平均HbA1c水平比甘精胰島素組高0.3%。最近一項(xiàng)納入35項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的薈萃分析顯示，二甲雙胍治療在超重(>120%理想體重)患者亞組中的心血管獲益(英國前瞻性糖尿病研究)具有很大的局限性，因其只與未接受降糖藥物治療或年輕患者亞組進(jìn)行比較。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑的代表藥物——沙格列汀與阿格列汀，在最近完成的糖尿病患者接受沙格列汀治療的心血管結(jié)局評估(SAVOR-TIMI 53)和阿格列汀vs.標(biāo)準(zhǔn)療法的心血管結(jié)局評估(EXAMINE)試驗(yàn)中，均未表現(xiàn)對心血管結(jié)局的改善作用。

與此類似，評估降糖藥物阿格列扎[一種過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)α/γ雙重激動劑]在伴有冠心病、并于近期發(fā)生急性冠狀動脈綜合征(ACS)事件的2型糖尿病患者中降低心血管風(fēng)險的研究——ALECARDIO已因安全問題而停止。這些安全性問題包括骨折、心力衰竭和消化道出血，而預(yù)期的心血管終點(diǎn)事件減少卻未得到證實(shí)。因此，目前研究僅證實(shí)降血糖藥物能夠有效降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生(盡管尚存在爭議)；而對于大血管并發(fā)癥(如心血管疾病)的控制，現(xiàn)有的試驗(yàn)結(jié)果令人失望。對于這種現(xiàn)象，尚無法排除一些潛在的藥物不良反應(yīng)。因此，所有降糖藥物都需要進(jìn)行隨機(jī)對照研究，評估其對心血管并發(fā)癥的影響。本文的目的是探討α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)阿卡波糖對減少心血管并發(fā)癥的前景。阿卡波糖目前正在進(jìn)行阿卡波糖心血管評估(ACE)試驗(yàn)，該試驗(yàn)在確診合并冠心病的糖耐量減低(IGT)患者中進(jìn)行，其結(jié)果尚需在4年之后才能公布。

1 作用方式

阿卡波糖是一種假糖類，能夠競爭性且可逆性地抑制α-葡萄糖苷酶(一種膜結(jié)合腸道酶，位于小腸黏膜的刷狀緣中，能夠?qū)⒐烟?、三糖和二糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖及其他單糖)。阿卡波糖能抑制葡萄糖苷酶的活性，延緩小腸上部多糖類的水解與消化，以此延緩葡萄糖的吸收，“減弱”餐后高血糖。此外，阿卡波糖對胰α-淀粉酶有相同程度不可逆的阻滯作用(該酶能夠在小腸腔內(nèi)將復(fù)合淀粉水解為寡糖)。阿卡波糖的原型藥很難被吸收入血，通過糞便排泄。大多數(shù)阿卡波糖都保持原型，有小部分(最多30%)會被結(jié)腸微生物群發(fā)酵代謝。

2 阿卡波糖的應(yīng)用

·能夠全面改善血糖代謝障礙。

·除了獲批用于治療糖尿病以外，它還是唯一在多個國家獲批用于治療IGT的口服降糖藥物。

·能夠穩(wěn)定地控制血糖。

·能夠降低餐后高血糖，并改善血糖控制。

·能夠與其他口服降糖藥物聯(lián)用，也可與胰島素聯(lián)用。

·胃腸道不良反應(yīng)輕微或中度，可通過劑量逐步滴定的方式減輕不良反應(yīng)。

·在亞洲人群中的療效優(yōu)于西方人群。

小腸下段的適應(yīng)性變化(可能在開始服用AGI幾周后)確保了碳水化合物的完全吸收，減輕了胃腸道不良反應(yīng)(如腹脹、腸胃氣脹、腹瀉)，而且似乎能影響多種胃腸激素的釋放，包括刺激關(guān)鍵腸促胰素——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌。鑒于該生理性適應(yīng)過程以及其并非罕見的胃腸道不良反應(yīng)(雖然為一過性)，建議采用“小劑量開始且緩慢加量”的劑量滴定方式服藥。通常建議的服藥方案為50 mg，3次/d，后加量至100 mg，3次/d，即達(dá)到有效維持劑量。

使用阿卡波糖降低餐后高血糖的一個間接結(jié)果是增加了胰島素的敏感性。這可能是由于阿卡波糖通過減少餐后血糖波動，減少葡萄糖毒性和(或)餐后高胰島素血癥，從而降低胰島素受體的下調(diào)，改善胰島素抵抗。阿卡波糖不像“傳統(tǒng)”降血糖藥物那樣發(fā)揮作用，而是直接將餐后高血糖作為治療靶點(diǎn)，它針對糖尿病患者升高的及長期持續(xù)的血糖異常，同時可與其他降糖藥物聯(lián)用，如二甲雙胍、磺脲類藥物、DPP-4抑制劑、GLP-1激動劑以及胰島素。

3 阿卡波糖的降糖療效

來自世界各地的大量研究已經(jīng)證明阿卡波糖治療2型糖尿病的療效，不論是單藥治療還是與其他降糖藥物聯(lián)用。在具體的降糖效果方面，Cochrane系統(tǒng)性回顧已經(jīng)證實(shí)，排除安慰劑效應(yīng)后，阿卡波糖可以使HbA1c下降0.8%(95%CI：0.64～0.90)，餐后血糖下降2.3 mmol/L(95%CI：1.92～2.73)，空腹血糖下降1.1 mmol/L(95%CI：0.83～1.35)。此外，阿卡波糖能顯著降低負(fù)荷后1 h的胰島素濃度達(dá)40.8 pmol/L(95%CI：-60.6～-21.0)。

4 阿卡波糖在亞洲人群中的有效性

最近一項(xiàng)基于46項(xiàng)研究的系統(tǒng)性薈萃分析表明，相比西方飲食患者，在東方飲食患者中阿卡波糖的降糖效果更好。該分析表明，相對于安慰劑組，東方飲食組的平均HbA1c水平下降顯著高于西方飲食組達(dá)1.02%(分別為平均值[SD]：1.54%[2.00%]；平均值[SD]：0.52%[1.20%])(P<0.001)。阿卡波糖降低東方飲食組(P=0.20)和西方飲食組(P=0.20)HbA1c水平的能力與磺脲類相近，東方飲食組中HbA1c水平的下降值(0.39%,P<0.001)顯著高于西方飲食組。因此，以阿卡波糖為代表的AGI類藥物在亞洲國家得到廣泛應(yīng)用。此外，最近一項(xiàng)中國研究顯示，阿卡波糖的療效與二甲雙胍相似，因此在中國新診斷的2型糖尿病患者中，阿卡波糖可作為起始治療的可選藥物之一。

事實(shí)上，在擁有眾多糖尿病患者的中國，阿卡波糖已經(jīng)成為最常用的口服降糖藥，同時，在中國，阿卡波糖也獲批用于IGT者，以延緩或預(yù)防糖尿病前期向2型糖尿病發(fā)展。雖然不可否認(rèn)，種族特異性是不同人群間阿卡波糖降糖效果存在差異的原因之一，但僅就其作用機(jī)制來看，淀粉(在多數(shù)亞洲飲食中含量較高)會顯著影響阿卡波糖降低餐后血糖的效果，增加該藥的生物效能。

5 阿卡波糖對胃腸激素的效應(yīng)

目前已有充分的證據(jù)證明，所有AGI(包括阿卡波糖)都能增加餐后的活性GLP-1水平，并與DPP-4抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用；同時降低葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平。在2型糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)餐試驗(yàn)中，也觀察到了AGI對GLP-1的增強(qiáng)效應(yīng)；期間，服用AGI類藥物患者的血糖、血清胰島素和總GIP水平都顯著下降，而活性GLP-1濃度顯著增加50%。該作用最近又得到了以下試驗(yàn)的支持：新診斷2型糖尿病的患者接受24周阿卡波糖單藥治療能夠增加空腹和餐后的GLP-1、一氧化氮水平和一氧化氮合酶(NOS)活性；因此阿卡波糖在心血管風(fēng)險方面的獲益可能與其刺激GLP-1的分泌有關(guān)。早期研究認(rèn)為，2型糖尿病的發(fā)生與腸促胰素效應(yīng)的減弱相關(guān)。近年來有不少證據(jù)證明，腸促胰素效應(yīng)逐漸下降是2型糖尿病病理進(jìn)展中的一種廣泛、特異、緩慢進(jìn)展的特征。此外，將AGI與DPP-4抑制劑聯(lián)用治療2型糖尿病的研究顯示，相比單用DPP-4抑制劑，聯(lián)用AGI能夠進(jìn)一步增加餐后GLP-1水平的曲線下面積。

因此，可以推測阿卡波糖及其他AGI能夠通過提高生理性GLP-1濃度，增加GLP-1對心血管系統(tǒng)的有益效應(yīng)。阿卡波糖與DPP-4抑制劑的心血管獲益有相似之處，其效果很大程度上依賴于調(diào)節(jié)殘余β細(xì)胞的胰島素分泌能力。

除了對腸促胰素的效應(yīng)之外，阿卡波糖還能影響其他胃腸激素的釋放；它能夠使餐后膽囊收縮素(CCK)和多肽YY進(jìn)一步增加，并可進(jìn)一步降低胃饑餓素，腸激素調(diào)節(jié)的復(fù)雜效應(yīng)與降低餐后胰島素濃度的主要效應(yīng)相協(xié)同，可能有益于饑餓感和飽足感的調(diào)節(jié)，同時阿卡波糖治療有助于減少體重增加，甚至減輕體重，從而進(jìn)一步降低總體心血管風(fēng)險。

同時，阿卡波糖還能減輕反應(yīng)性低血糖，在接受Roux-en-Y胃旁路術(shù)的患者中已觀察到了這一效應(yīng)。

6 阿卡波糖與腸道微生物的相互作用

阿卡波糖在降糖療效以及胃腸道不良反應(yīng)方面(發(fā)生率和嚴(yán)重程度)有較大差異，一個可能因素是大腸中龐大而多樣的微生物以及微生物調(diào)節(jié)營養(yǎng)吸收的能力。大量微生物定植在腸道內(nèi)，其數(shù)量約為人體細(xì)胞數(shù)量的10倍。微生物似乎隨地理和文化的變化而有所不同，而且已經(jīng)被證實(shí)與2型糖尿病、肥胖和心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。阿卡波糖可能對腸道菌群有一種特殊效應(yīng)，能夠增加2型糖尿病患者糞便中的雙歧桿菌含量，因而其對多糖類代謝的協(xié)同作用潛能就凸現(xiàn)出來。該效應(yīng)值得進(jìn)一步探索。

7 阿卡波糖的多重效應(yīng)

優(yōu)化體重管理是糖尿病治療成功、預(yù)防心血管疾病的基石。不過，多數(shù)2型糖尿病患者在確診時都超重或肥胖，并且在接受藥物治療(如磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類和胰島素)后可能還會進(jìn)一步增重。相反，在多數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，阿卡波糖治療能夠使體重平均降低約1 kg，同時還能改善血糖控制。最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了這一作用；一項(xiàng)阿卡波糖與DPP-4抑制劑的頭對頭研究也證明了該效應(yīng)。此外，當(dāng)該藥與導(dǎo)致體重增加的藥物(包括新型胰島素)聯(lián)用時，其仍有利于體重管理。與安慰劑對照組相比，阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療組體重增加并不顯著。

內(nèi)臟脂肪組織容易對AGI藥物如米格列醇產(chǎn)生反應(yīng)。然而，一些里程碑研究(如DECODE、INTERHEART、Framingham 和 Framingham 后代心臟研究、EGIR Group與NAVIGATOR)證明，內(nèi)臟脂肪的大量聚集與其他一些超重或肥胖相關(guān)的后續(xù)效應(yīng)一樣，也是與心血管并發(fā)癥關(guān)系最密切的因素之一。有趣的是，NAVIGATOR研究顯示，在10 000名IGT者中，腹圍不但是心力衰竭和卒中的最強(qiáng)預(yù)測因子之一，通常也是心血管并發(fā)癥最強(qiáng)的預(yù)測因子之一，并且其預(yù)測效力優(yōu)于體重和體重指數(shù)。另外，F(xiàn)ramingham后代心臟研究證實(shí)，通過CT掃描測量的內(nèi)臟脂肪體積可以預(yù)測心血管事件和癌癥，預(yù)測能力明顯優(yōu)于皮下脂肪量和體重指數(shù)。從這些結(jié)果可以得出結(jié)論，AGI(即米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)治療能夠更好地控制體重并能減少內(nèi)臟脂肪，因此能夠幫助減少心血管風(fēng)險因素，降低心血管風(fēng)險。

8 阿卡波糖對血壓的效應(yīng)

雖然尚存在爭議，但STOP-NIDDM試驗(yàn)中(目的是在IGT受試者中預(yù)防2型糖尿病)已經(jīng)觀察到阿卡波糖對血壓以及新發(fā)高血壓的顯著影響。阿卡波糖治療組中，新發(fā)高血壓病例顯著減少，研究結(jié)束時，該組患者的平均血壓也明顯更低。STOP-NIDDM的后續(xù)分析顯示，IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。同樣，在MeRia7分析中觀察到接受阿卡波糖治療的患者血壓也顯著下降。另一項(xiàng)更早進(jìn)行的為期6個多月的隨機(jī)對照試驗(yàn)(與格列本脲進(jìn)行比較)也觀察到這一現(xiàn)象。雖然其對血壓的影響在預(yù)防心血管并發(fā)癥方面相當(dāng)重要，但在大多數(shù)阿卡波糖的相關(guān)研究中，并沒有采用系統(tǒng)性預(yù)先設(shè)定的研究方法，因此對這種效應(yīng)的評價需要進(jìn)一步研究(如正在進(jìn)行中的ACE試驗(yàn))。

在病理生理學(xué)方面，在老年患者的十二指腸內(nèi)給予蔗糖后，患者的血壓和內(nèi)臟血流量會反應(yīng)性增加，而阿卡波糖治療則可以減輕這一反應(yīng)。這可能是因?yàn)樵撍帉ξ改c激素釋放和胰島素分泌具有多重的影響。

9 阿卡波糖對血脂異常的影響

阿卡波糖可減輕糖尿病患者和代謝綜合征患者血脂異常。這也和STOP-NIDDM結(jié)果一致：阿卡波糖治療組中空腹甘油三酯水平明顯降低，空腹高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平升高。此外，阿卡波糖還能減少低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的氧化。

最近一項(xiàng)薈萃分析評估了DPP-4抑制劑、吡格列酮、胰島素促泌劑和阿卡波糖(對比安慰劑)對血脂的影響。該試驗(yàn)觀察到阿卡波糖、吡格列酮和DPP-4抑制劑均能顯著降低甘油三酯，但磺脲類藥物無此效應(yīng)。阿卡波糖和吡格列酮還能升高HDL-C，而磺脲類降低HDL-C。阿卡波糖對總膽固醇沒有影響。因此，總的來說，阿卡波糖能改善血脂異常，雖然效果不是很顯著，但聯(lián)合其他干預(yù)措施，能減少血脂異常這一潛在的心血管風(fēng)險。

10 阿卡波糖對餐后血小板活化途徑的影響

高血糖是糖尿病患者體內(nèi)血小板活化的主要促進(jìn)因素。一項(xiàng)針對新診斷且未接受藥物治療的2型糖尿病患者的研究(基線HbA1c<7%)中，對阿卡波糖影響血小板活化途徑及相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，接受阿卡波糖治療8周后，尿液中11-脫氫-TXB2和8-異前列腺素(PGF)2α的排泄率顯著下降(第12，16，20周時間點(diǎn)的兩組間差異，P均<0.001)，而在此之前，餐后高血糖和平均血糖波動幅度都發(fā)生下降。

阿卡波糖的這一作用對于減少2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥可能非常重要，但這一效應(yīng)尚未得到充分的研究。在多重危險因素綜合治療(即控制 2型糖尿病患者的總體心血管風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)治療)中，阿卡波糖與阿司匹林或其他抗血小板藥物的相互作用也值得研究。

此外，除了降低餐后高血糖之外，阿卡波糖對已知的代謝相關(guān)的心血管危險因素也有改善作用，包括對體重、胰島素敏感性、高胰島素血癥、血壓、血脂異常、血栓形成、微生物群相關(guān)效應(yīng)以及腸促胰素效應(yīng)逐漸減弱的改善。

阿卡波糖的作用機(jī)制及其減少心血管疾病(CVD)的前景：

·減少餐后高血糖、血糖波動和(反應(yīng)性)低血糖。

·增加胰島素敏感性。

·促進(jìn)GLP-1釋放。

·升高餐后CCK和多肽YY，降低餐后ghrelin。

·對腸道菌群的影響以及與腸道菌群的協(xié)同作用。

·誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)捏w重減輕。

·減輕與胰島素治療有關(guān)的體重增加。

·減少內(nèi)臟脂肪。

·幫助降低血壓，并改善血脂異常如升高HDL-C，降低餐后甘油三酯和LDL-C的氧化。

·抑制血小板活化的關(guān)鍵通路。

11 餐后高血糖和血糖波動對CVD的重要意義

餐后高血糖是多數(shù)IGT和2型糖尿病患者的特征，也是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵病理生理學(xué)要素。在2型糖尿病患者和IGT者中，餐后血糖波動與微血管和大血管并發(fā)癥密切相關(guān)。與糖耐量正常的受試者相比，IGT者發(fā)生冠心病或其他主要心血管事件的風(fēng)險增加了3倍。

但是，關(guān)于空腹血糖升高和負(fù)荷后血糖波動對全因死亡率或心血管結(jié)局的影響是否不同，目前尚存在爭議。Coutinho等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，這兩個因素的影響相似，而其他研究(如DECODE、DECODA或Funagata studies)支持餐后高血糖對于心血管風(fēng)險升高的作用更為重要。從HbA1c推算平均血糖(ADAG)的研究[使用動態(tài)血糖監(jiān)測(CGMS)以評價HbA1c濃度和血糖參數(shù)之間的準(zhǔn)確關(guān)系]，提供了一種復(fù)雜的CVD風(fēng)險因素評分系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CVD風(fēng)險的增加和所有常規(guī)血糖參數(shù)(平均血糖、空腹血糖、餐后2 h血糖和2型糖尿病隊(duì)列中的HbA1c)之間均有顯著的相關(guān)性。

正在進(jìn)行的前瞻性研究AusDiab(一項(xiàng)隊(duì)列研究，包含約10 000例接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的澳大利亞患者)表明，在5年的隨訪期內(nèi)，基線血糖指標(biāo)和隨后的心血管事件和死亡率之間存在關(guān)聯(lián)，采用空腹血糖異常模型或采用IGT分類模型所得到的結(jié)果相似。在單純接受飲食控制或聯(lián)合口服降糖藥的糖尿病患者中進(jìn)行的觀察性研究CAPRI表明，餐后血糖峰值和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)之間的相關(guān)性強(qiáng)于和HbA1c的相關(guān)性。此外，糖尿病干預(yù)研究以及San Luigi Gonzaga研究報(bào)道了2型糖尿病患者午餐后血糖濃度和心血管事件(如心肌梗死)風(fēng)險之間的特定關(guān)系。

這些流行病學(xué)研究的主要局限是，通常沒有進(jìn)行直接測量餐后高血糖，而是按照國際標(biāo)準(zhǔn)建議的口服75 g葡萄糖負(fù)荷后血糖值來代替。因此，需要注意的是，雖然口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中負(fù)荷后2 h血糖值與標(biāo)準(zhǔn)飲食后2 h的血糖值關(guān)聯(lián)密切，但在門診環(huán)境下，其與餐后血糖濃度之間的關(guān)聯(lián)性可能有較大的可變性。CGMS是闡明餐后血糖對心血管結(jié)局特異性影響的先決條件(如ADAG研究)，尤其在涉及血糖波動時。該方法已經(jīng)在許多病理生理學(xué)研究中得到應(yīng)用。

血糖濃度的急性增加以及高峰值的血糖波動都會導(dǎo)致血液動力學(xué)改變，并且與內(nèi)皮功能障礙以及氧化應(yīng)激有關(guān)，甚至在非糖尿病患者中也是如此。Monnier等的開創(chuàng)性工作(在2型糖尿病患者中使用CGMS)表明，8-PGF2α的尿排泄是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化的一個征兆，它與餐后血糖水平密切相關(guān)，并且與最大血糖波動幅度關(guān)系更為密切，而與HbA1c水平或平均血糖濃度沒有這樣的關(guān)系。Santilli等的研究(考察血小板在餐后的活化)也發(fā)現(xiàn)了類似的聯(lián)系。Ceriello等在糖尿病和非糖尿病受試者中通過輸注葡萄糖制造血糖波動的模型，發(fā)現(xiàn)血糖峰值與前臂血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張的下降以及硝基酪氨酸的升高(在線粒體水平反映氧化應(yīng)激)之間存在密切關(guān)系。

Ceriello等對暴露于不同葡萄糖水平的人內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了體外研究，如正常血糖或持續(xù)高血糖暴露21 d，對比正常和高血糖水平交替暴露21 d，對比交替高、低血糖或者持續(xù)高血糖暴露14 d，然后給予正常血糖水平暴露7 d。結(jié)果顯示，細(xì)胞凋亡相關(guān)通路在基因轉(zhuǎn)錄水平上的上調(diào)、氧化應(yīng)激和DNA損傷以及高的活性氧簇蓄積水平都與細(xì)胞對振蕩葡萄糖濃度的暴露顯著相關(guān)。有趣的是，即使血糖水平恢復(fù)正常后，這些改變?nèi)匀粺o法恢復(fù)正常，提示人內(nèi)皮細(xì)胞對于短暫但快速的血糖環(huán)境變化具有“代謝記憶”。

使用藥物(如短效胰島素類似物、瑞格列奈、那格列奈和阿卡波糖)干預(yù)餐后高血糖，已經(jīng)基本證明了上述討論的CVD替代指標(biāo)在干預(yù)后具有可逆性。在需要胰島素治療的糖尿病患者中，采用PET在心肌水平測定其內(nèi)皮功能，并用不同的胰島素對其餐后高血糖進(jìn)行治療。當(dāng)使用速效胰島素類似物降低餐后高血糖(相對于常規(guī)胰島素或安慰劑)后，心肌血流量也恢復(fù)正常，并且顯示，餐后血糖顯著升高與反常的血管收縮有關(guān)(相對于安慰劑)。比較那格列奈和阿卡波糖治療對于新診斷的非胰島素依賴的糖尿病患者餐后高血糖的影響時，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖對餐后血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張的改善優(yōu)于那格列奈。而瑞格列奈已被證明能夠降低CVD替代指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6和CIMT。

總之，已有大量證據(jù)證明餐后高血糖+高峰值的血糖波動與大血管的反應(yīng)性異常有密切關(guān)系，它是長期心血管并發(fā)癥風(fēng)險的一個預(yù)測因子。不過，在流行病學(xué)研究中采用CGMS測定血糖波動以作為心血管風(fēng)險指標(biāo)進(jìn)行研究似乎有一些局限性，這可能會成為大規(guī)模應(yīng)用該技術(shù)的障礙。目前為止，只有Verona糖尿病研究(基于空腹血糖，而非餐后血糖的實(shí)驗(yàn)室檢測)發(fā)布相關(guān)證據(jù)證明，空腹血糖波動能夠預(yù)測2型糖尿病患者的10年死亡率。相反，ADAG研究對1型和2型糖尿病患者評估時，未能證明CGMS測得的血糖波動參數(shù)與心血管風(fēng)險增加有關(guān)。該研究的缺點(diǎn)是沒有觀察CVD，而且事實(shí)上完全沒有評估CVD或相關(guān)事件，而是采用了復(fù)合心血管風(fēng)險因素評分。

12 阿卡波糖降低餐后高血糖和血糖波動的效果

研究表明，阿卡波糖能夠顯著降低2型糖尿病患者的餐后高血糖、空腹血糖和HbA1c水平。阿卡波糖也會導(dǎo)致IGT者的餐后和空腹血糖水平顯著下降。另外，最近更多的大型臨床研究清楚地表明，阿卡波糖單藥及聯(lián)合治療均可有效降低餐后高血糖和減少血糖波動。來自中國大陸、中國臺灣、中東、摩洛哥、波蘭、印度尼西亞、巴基斯坦和菲律賓的超過15 000例患者參與了該項(xiàng)研究，并接受3年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在餐后高血糖、血糖波動、血糖過低和減少體重增加方面，阿卡波糖都有特定的優(yōu)勢。在另一項(xiàng)研究中，接受過二甲雙胍治療的2型糖尿病患者被隨機(jī)分配接受阿卡波糖或格列本脲治療，采用CGMS監(jiān)測血糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿卡波糖組的日內(nèi)和日間血糖波動更小，而兩組的HbA1c下降水平相近。這一效應(yīng)主要是由于餐后高血糖得到了抑制。此外，在12周的研究時間內(nèi)，格列本脲組發(fā)生了幾起低血糖事件，而阿卡波糖組中則沒有發(fā)生。

13 阿卡波糖對CVD替代指標(biāo)的影響

13.1 內(nèi)皮功能障礙 通過前臂或心肌血流水平測得的內(nèi)皮功能障礙已經(jīng)成為一項(xiàng)成熟的CVD替代指標(biāo)，能夠預(yù)測嚴(yán)重心血管并發(fā)癥，如心肌梗死。如上所述，急性高血糖可以在數(shù)分鐘內(nèi)損害內(nèi)皮功能，甚至可能誘導(dǎo)反常血管收縮。一系列在歐洲和亞洲2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究已證實(shí)，阿卡波糖能夠預(yù)防這種內(nèi)皮功能障礙，并且能夠恢復(fù)正常的血流量。此外，米格列醇(另一種AGI)也被證明能夠改善ACS患者和新發(fā)餐后高血糖患者的餐后內(nèi)皮功能障礙，提示其可能具有類似效應(yīng)。在一項(xiàng)頭對頭研究中，阿卡波糖在恢復(fù)內(nèi)皮功能障礙方面優(yōu)于那格列奈。

13.2 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是另一項(xiàng)重要的臨床CVD替代指標(biāo)，可有效預(yù)測CVD的發(fā)生和死亡。相比其他血糖參數(shù)，餐后高血糖與糖尿病腎病和微量白蛋白尿存在特殊關(guān)系，而阿卡波糖和其他AGI不僅能降低餐后高血糖，還能降低微量白蛋白尿和相關(guān)的促炎性因子(如白細(xì)胞介素-18)水平。此外，一項(xiàng)動物研究證明，阿卡波糖能夠延緩或預(yù)防腎、視網(wǎng)膜、晶狀體和神經(jīng)改變以及缺血性心肌病變的進(jìn)展。

13.3 CIMT CIMT(由Duplex超聲波掃描進(jìn)行評價)是另一項(xiàng)重要的CVD風(fēng)險替代指標(biāo)。在歐洲和美國的各項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，阿卡波糖及其他AGI都被證明能夠減慢CIMT增厚的進(jìn)展。這在最近的薈萃分析中得到了進(jìn)一步證實(shí)。然而，最近研究也發(fā)現(xiàn)，雖然阿卡波糖能夠延緩早期糖尿病患者的CIMT增厚進(jìn)展，但血糖下降并不是CIMT增厚進(jìn)展減緩的主要決定因素。因此，阿卡波糖的血管獲益可能與降糖效應(yīng)無關(guān)。

13.4 氧化應(yīng)激與輕度炎性反應(yīng) 氧化應(yīng)激與輕度炎性反應(yīng)通常通過生物標(biāo)志物進(jìn)行評價，如PGF2α的尿排泄或核因子-κB的活化或血清硝基酪氨酸、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6或高敏CRP。尤其是CRP濃度和心血管事件之間的關(guān)系，已進(jìn)行了大量研究。在許多流行病學(xué)縱向研究中證明，CRP水平輕度升高是心血管事件非常有效的預(yù)測因子，而且它已經(jīng)成為多項(xiàng)大型隨機(jī)干預(yù)研究(如 JUPITER試驗(yàn))的觀察指標(biāo)。在健康人群的一級預(yù)防中使用瑞舒伐他汀后，其輕度上升的CRP水平發(fā)生下降，這與心血管事件的發(fā)生率降低有關(guān)。因此，像高敏CRP這樣的生物標(biāo)志物如今已經(jīng)在干預(yù)性或觀察性研究中被廣泛用作CVD的替代指標(biāo)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能夠減少輕度炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，如降低IGT受試者中的血清CRP，減少2型糖尿病患者中的核因子-κB活化或尿液PGF2α。此外，在AI(I)DA研究中，阿卡波糖還能夠減少新診斷2型糖尿病患者餐后的LDL-C的凈電負(fù)電荷以及早期2型糖尿病患者的餐后白細(xì)胞反應(yīng)。

將餐后高血糖誘導(dǎo)病理改變的低氧化應(yīng)激研究擴(kuò)展至間歇性缺氧的動物模型，結(jié)果表明，阿卡波糖能夠預(yù)防心肌間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞肥大。因此，總的來說，阿卡波糖能夠改善心血管替代指標(biāo)，如內(nèi)皮功能障礙、CIMT或氧化應(yīng)激指標(biāo)和輕度炎性指標(biāo)。

阿卡波糖通過影響CVD替代指標(biāo)減少CVD的潛能：

·恢復(fù)內(nèi)皮功能。

·減少微量白蛋白尿和腎病(亦含動物研究)。

·減少CIMT。

·減少氧化應(yīng)激。

·減少輕度炎性反應(yīng)。

·減少心肌間質(zhì)纖維化(僅動物研究)。

14 阿卡波糖減少心血管事件的試驗(yàn)證據(jù)

STOP-NIDDM在1 429名IGT者中使用阿卡波糖或安慰劑治療3年，評估阿卡波糖對于預(yù)防IGT進(jìn)展為2型糖尿病的有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用阿卡波糖針對性的治療餐后高血糖不僅能夠使新發(fā)糖尿病發(fā)生率降低36%，同時還能顯著減少心肌梗死(1vs. 12，P=0.022 6)和任意心血管事件(15vs. 32，P=0.032 6，通過對預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn)的事后分析)。另一個對7項(xiàng)阿卡波糖隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析(2 180例2型糖尿病患者，隨訪時間1年或更長，MeRia研究)也發(fā)現(xiàn)心肌梗死(9vs.19，P=0.012)和任意心血管事件(76vs. 88，P=0.006)顯著減少。

盡管這些數(shù)據(jù)提示阿卡波糖可能幫助預(yù)防心血管事件，但分析中心血管事件的數(shù)量很少，而且都是回顧性的，因此只能從結(jié)果中獲得一些假設(shè)。無論如何，目前需要一項(xiàng)決定性的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)來檢驗(yàn)這一假設(shè)：在數(shù)量足夠大，且心血管高風(fēng)險的糖代謝紊亂人群中，阿卡波糖能夠減少心血管事件(作為試驗(yàn)的主要結(jié)局)。尤其值得一提的是，糖代謝障礙合并心血管高風(fēng)險常常難以辨識，而且診斷通常是在ACS的情況下獲得的。ACE試驗(yàn)開始于2009年，目的是評估阿卡波糖在IGT人群中作為二級預(yù)防時減少心血管并發(fā)癥的療效。

15 ACE試驗(yàn)：研究設(shè)計(jì)概述

ACE試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、對心血管疾病進(jìn)行二級預(yù)防的臨床試驗(yàn)，由Oxford試驗(yàn)小組招募研究者并進(jìn)行學(xué)術(shù)指導(dǎo)。計(jì)劃在中國大陸和中國香港招募7 500名IGT和冠心病(定義為既往心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛或當(dāng)前穩(wěn)定的心絞痛)患者?；颊咭?∶1的比例隨機(jī)分組，在心血管優(yōu)化治療的基礎(chǔ)上接受阿卡波糖(50 mg，3次/d)或相匹配的安慰劑，受試者入組時應(yīng)距上一次心肌梗死發(fā)作至少3個月。主要復(fù)合心血管終點(diǎn)是至首次心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中發(fā)生的時間。次要終點(diǎn)包括糖尿病發(fā)病率和全因死亡率的降低情況。

16 前景與期望

近期多項(xiàng)評估降糖藥物并考察長期心血管結(jié)局的隨機(jī)對照研究結(jié)果已經(jīng)表明了以心血管結(jié)局為研究終點(diǎn)的隨機(jī)對照研究的重要性。一些評價心血管生物標(biāo)志物或心血管替代指標(biāo)的短期試驗(yàn)和病理生理學(xué)研究中所看到的獲益，有可能會被長期的結(jié)局研究結(jié)果所否定。正如本文所述，阿卡波糖對多數(shù)心血管風(fēng)險因素和心血管替代指標(biāo)都具備有利影響，因此它是一種極具潛力的降糖藥物。層出不窮的心血管結(jié)局研究結(jié)果，讓我們有理由期待，正在進(jìn)行中的ACE隨機(jī)對照研究將最終證實(shí)在STOP-NIDDM和MeRia7分析中所獲得的積極的心血管事件結(jié)果。

(本文譯自：On the potential of acarbose to reduce cardiovascular disease.Cardiovasc Diabetol,2014,13:81. DOI: 10.1186/1475-2840-13-81.已取得期刊及原作者的授權(quán))

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.008

*Munich Diabetes Research Group e.V. at Helmholtz Centre, Ingolstaedter Landstrasse 1, 85764 Munich, Neuherberg, Germany.1000853 北京，中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(潘長玉)

2015-10-27)