生物制劑在特應(yīng)性皮炎治療中的進(jìn)展

曹國秀 譚琦 王華

生物制劑在特應(yīng)性皮炎治療中的進(jìn)展

曹國秀 譚琦 王華

特應(yīng)性皮炎是一種好發(fā)于兒童的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫學(xué)異常是其發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。以免疫調(diào)節(jié)、抗炎、恢復(fù)皮膚屏障為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)治療方案對部分難治性特應(yīng)性皮炎的療效欠佳。近年來，有越來越多關(guān)于靶向性生物治療難治性特應(yīng)性皮炎的療效報(bào)道，其治療機(jī)制包括抑制T/B淋巴細(xì)胞活化、抑制相關(guān)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的釋放來發(fā)揮作用。研究顯示，白細(xì)胞介素4及CD20拮抗劑治療難治性特應(yīng)性皮炎安全性高，且療效較好。腫瘤壞死因子α及IgE抗體拮抗劑的療效尚存爭議。

皮炎，特應(yīng)性；生物制劑；治療結(jié)果；免疫球蛋白E；細(xì)胞因子類

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳和環(huán)境因素、皮膚屏障功能缺陷以及免疫系統(tǒng)功能異常等有關(guān)。AD的傳統(tǒng)治療主要是避免可能的誘發(fā)或加重因素，應(yīng)用保濕潤膚劑，外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑［1］。而這些方法均為非特異性治療，短期療效好，但不能防止疾病復(fù)發(fā)，并對部分重度AD療效欠佳。因此，針對參與AD免疫發(fā)病機(jī)制不同環(huán)節(jié)的生物制劑靶向治療備受關(guān)注。生物制劑是利用基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程等生物學(xué)技術(shù)制成的免疫制劑或有生物活性的制劑，其作用機(jī)制為模擬或干擾體內(nèi)某種蛋白分子的功能，阻止疾病的發(fā)病環(huán)節(jié)，從而達(dá)到治療目的。生物制劑在治療銀屑病及自身免疫性疾病中已廣泛應(yīng)用，但尚無生物制劑被批準(zhǔn)治療AD，目前已有關(guān)于生物制劑嘗試治療AD的報(bào)道。

1 針對IgE的生物制劑

80%以上的AD患者其血清總IgE水平及變應(yīng)原特異性IgE抗體滴度增高，且與AD嚴(yán)重程度相關(guān)。IgE通過增強(qiáng)抗原提呈和上調(diào)高親和力IgE受體的表達(dá)參與AD的發(fā)病。奧馬珠單抗（omalizumab）是重組人源化抗lgE單克隆抗體，能減少IgE合成，降低血漿游離IgE水平；可選擇性與IgE高親和力受體（FcεRⅠ）和FcεRⅡ結(jié)合，通過下調(diào) IgE受體的表達(dá)抑制炎癥介質(zhì)的釋放，改善炎癥反應(yīng)。2003年6月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾?。?］。現(xiàn)已有關(guān)于奧馬珠單抗治療重度AD的報(bào)道，但其療效存在爭議。2005年首次報(bào)道奧馬珠單抗治療重度AD無效［3］。一些小樣本研究提示，單一奧馬珠單抗治療AD后臨床癥狀改善，且具有劑量依賴性［4］。Lacombe Barrios等［5］報(bào)道 7 例頑固AD患者治療1年后，平均特應(yīng)性皮炎積分（SCORAD）下降60%、IgE水平下降59%，5例獲得顯著臨床改善。然而小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)提示，奧馬珠單抗僅能改善皮膚點(diǎn)刺和斑貼試驗(yàn)的過敏原反應(yīng)，與對照組間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6-7］。常見不良反應(yīng)包括頭暈和上呼吸道感染。Hotze等［7］以奧馬珠單抗150 mg注射治療20例AD患者，28周后觀察到4例SCORAD下降≥50%，4例SCORAD下降25%～50%，5例病情無改善，7例病情惡化。值得注意的是，7例無效患者均有絲聚蛋白基因突變，8例有效患者均無絲聚蛋白基因突變且甘油磷脂升高。因此，對患者進(jìn)行分組，設(shè)計(jì)大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)有利于觀察奧馬珠單抗療效。

作者單位：400014 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2 針對T細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的生物制劑

2.1 針對T淋巴細(xì)胞的生物制劑：T淋巴細(xì)胞過度活化是AD的主要特征，不同階段浸潤的T細(xì)胞亞型不同，釋放其特殊的促炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致不同的臨床癥狀。依法利珠單抗（etanercept）能抑制T細(xì)胞遷移、活化，治療重度AD患者有效，然而在自身免疫性疾病患者長期注射后，腦白質(zhì)病患病率增加，自2009年起被撤出市場。阿法賽特（alefacept）能使記憶性T淋巴細(xì)胞選擇性凋亡，對難治性AD患者有效且無明顯不良反應(yīng)［8］。

2.2 IL-4受體拮抗劑：Th2相關(guān)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）4、IL-13在AD免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增強(qiáng)IgE和FcεRⅠ受體的表達(dá)；促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集加重皮損；下調(diào)初級角質(zhì)形成細(xì)胞的絲聚蛋白表達(dá)，使得AD患者皮膚屏障功能受損［9］。此外，IL-4和 IL-13通過共同受體IL-4Rα，誘導(dǎo)STAT6/JAK1信號，使STAT6轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生類似AD皮損［10］。進(jìn)一步證實(shí)干預(yù)IL-4和IL-13信號通路可能有利于AD的治療。dupilumab是一種全人源化抗IL-4Rα亞基的單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，能顯著降低血清IgE、胸腺活化調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子水平，嗜酸性粒細(xì)胞聚集。近期4項(xiàng)關(guān)于dupilumab治療中重度成人AD的雙盲安慰劑對照試驗(yàn)［11］，納入美國和歐洲共207例年齡≥18歲、癥狀持續(xù)2年以上的成人中重度AD患者。其中2項(xiàng)評價(jià)了dupilumab治療4周的療效、1項(xiàng)評價(jià)了治療12周的療效，第4項(xiàng)評價(jià)了局部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合dupilumab治療4周的療效。結(jié)果顯示，dupilumab治療后整體評分、濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）、瘙癢評分均出現(xiàn)快速、劑量依賴性改善。Bieber等［12］報(bào)道，dupilumab 治療12周后，試驗(yàn)組85%患者EASI評分降低50%，瘙癢評分下降55.7%，40%患者皮損接近清除。不良反應(yīng)均為輕度和一過性鼻咽炎和頭痛，且高于安慰劑組。目前Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中（NCT01949311）。

2.3 IL-23/IL-17/IL-12通路拮抗劑：IL-23是一種促炎癥細(xì)胞因子，能促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和增殖，分泌特征性炎癥因子IL-17。AD患者急性期皮損中IL-17高表達(dá)，誘導(dǎo)IL-11、IL-6等炎癥因子表達(dá)，參與AD炎癥反應(yīng)和組織重塑等病理生理過程。優(yōu)特克單抗（ustekinumab）是IL-12和IL-23共同亞單位p40的全人源性單克隆抗體，其特異性結(jié)合p40亞單位，干擾IL-12和IL-23介導(dǎo)的信號和細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，阻斷幼稚T淋巴細(xì)胞向Th1及Th17分化，已被納入銀屑病治療指南。2012年，Puya等［13］首次報(bào)道優(yōu)特克單抗治療重度AD，發(fā)現(xiàn)瘙癢視覺模擬評分顯著改善，1年后無復(fù)發(fā)。一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，優(yōu)特克單抗治療4例頑固性AD患者均取得良好的療效［14］。不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、頭痛、眩暈、咽喉痛、注射部位紅斑等。因此，優(yōu)特克單抗是治療頑固性重度AD的一種有潛力的方法，目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT01806662）。

3 針對促炎癥因子的生物制劑

AD從急性期向慢性期轉(zhuǎn)變的過程中伴隨大量炎癥細(xì)胞和前炎癥細(xì)胞因子增加，加重皮損處炎癥反應(yīng)。

3.1 腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑：依那西普（etanercept）是全人源性TNF受體，由人TNF-α受體p75的細(xì)胞外部分與Ig G1的Fc段連接產(chǎn)生，能與可溶性TNF-α、TNF-β結(jié)合，使之喪失生物活性。2004年，依那西普獲得美國FDA批準(zhǔn)用于銀屑病治療，常用劑量為25 mg每周2次，或50 mg每周1 次。Rullan 和 Murase［15］以依那西普 50 mg 起始劑量治療頑固性AD，1個月后臨床癥狀和瘙癢顯著減輕，6個月后完全緩解，之后用基礎(chǔ)治療維持2～3年無復(fù)發(fā)。

英夫利西單抗（infliximab）是鼠-人的嵌合單克隆抗體，由鼠源性IgG Fab段與人源性IgG的Fc段嵌合而成，可與TNF-α以1∶2的比例結(jié)合，使其喪失生物活性。2006年，美國FDA批準(zhǔn)英夫利西單抗治療銀屑病，推薦用法5 mg/kg，分別在第 0、2、6周及以后每8周1次接受治療。Jacobi等［16］在前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)英夫利西治療9例中重度AD患者，2周后EASI評分改善≥53%，且嗜酸性粒細(xì)胞水平下降，2例臨床緩解達(dá)46周以上。常見不良反應(yīng)為注射部位出現(xiàn)紅斑或斑塊、瘙癢，頭痛、惡心，無惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、狼瘡樣綜合征等不良反應(yīng)報(bào)道。因此，TNF受體拮抗劑是治療AD潛在的治療方法。

3.2 IL-6抑制劑：在AD發(fā)病機(jī)制中，IL-6通過促進(jìn)T/B淋巴細(xì)胞的增殖、Th17細(xì)胞分泌，從而誘導(dǎo)AD炎癥反應(yīng)。托珠單抗（tocilizumab）是人源化抗IL-6受體IgG1抗體。托珠單抗治療重度AD患者，3個月內(nèi)患者EASI評分改善≥50%，然而30%伴發(fā)皮膚感染，但感染是否與托珠單抗相關(guān)尚不清楚［17］。因此，IL-6受體抑制劑雖能改善AD癥狀，但可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測。

4 針對B淋巴細(xì)胞的生物制劑

B淋巴細(xì)胞通過抗原提呈作用和漿細(xì)胞分泌IgE參與AD發(fā)病的免疫反應(yīng)。利妥昔單抗（rituximab）是抗CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，與B細(xì)胞表面的CD20抗原特異性結(jié)合，通過介導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺死細(xì)胞或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到清除B細(xì)胞的作用。Simon等［18］予以利妥昔單抗（每次1 000 mg，2周1次）治療6例重癥AD患者，8周后癥狀和瘙癢程度改善≥70%，且皮損中IL-5、IL-13表達(dá)均有下調(diào)，其中1例皮損有加重，余未見明顯不良反應(yīng)。Ponte等［19］報(bào)道，以利妥昔單抗（1 000 mg僅注射1次）治療頑固性AD孕婦患者，36周后孕婦剖宮產(chǎn)安全生下雙胞胎，且IgE水平下降80%，受累及表面由80%降到5%，在17個月的隨訪過程中皮疹無復(fù)發(fā)，且孩子生長發(fā)育正常。

5 結(jié)語

生物制劑治療重度或頑固性AD的優(yōu)點(diǎn)在于作用靶點(diǎn)明確，特異性高。但既往的文獻(xiàn)報(bào)道療效存在明顯差異，缺乏大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，制定完善的臨床試驗(yàn)方案，進(jìn)一步評價(jià)各種生物制劑療效，將為頑固性AD治療提供廣闊的前景。

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Biological agents in the treatment of atopic dermatitis

Cao Guoxiu,Tan Qi,Wang Hua.Department of Dermatology,Children's Hospital of Chongqing Medical University；Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders;Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing,Chongqing 400014,China

Atopic dermatitis （AD） is a chronic inflammatory skin disease with high morbidity in children.Its pathogenesis is complex,and immunological abnormality plays a central role in it.Some patients with refractory AD poorly respond to conventional therapies based on immunoregulation,counteraction of inflammation and restoration of skin barrier.In recent years,there have been more and more reports on the therapeutic effect of targeted biological agents on refractory AD.The therapeutic mechanisms of targeted biological agents include inhibition of T/B lymphocyte activation,as well as release of relevant cytokines and inflammatory mediators.Studies have shown that interleukin-4 and CD20 antagonists are considerably safe and effective for the treatment of refractory AD.However,the efficacy of antagonists of tumor necrosis factor-α and IgE is controversial.

Dermatitis,atopic;Biological agents;Treatment outcome;Immunoglobulin E;Cytokines

Wang Hua,Email:Huawang63@hotmail.com

2015-09-21）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.009

王華，Email:Huawang63@hotmail.com